Populationsgenetische Screening-Programme: Grundsätze, Techniken, Praktiken und Richtlinien

Allgemeine Grundsätze für das genetische Screening

Sowohl auf nationaler als auch auf supranationaler Ebene wurden Leitlinien im Hinblick auf die Entwicklungen im Bereich des genetischen Screenings und die damit verbundenen ethischen Fragen ausgearbeitet. Alle diese Dokumente befassen sich mit der Frage, welche Anforderungen an Screening-Programme gestellt werden. In jedem genetischen Screening-Programm sollten Leitlinien festgelegt werden, die das Ziel, die Einschränkungen, den Umfang und die ethischen Aspekte sowie die Speicherung und Registrierung von Daten oder Material, die Notwendigkeit von Folgemaßnahmen (einschließlich sozialer Folgen) und das Risiko von Nebenwirkungen regeln. Die beiden am häufigsten genannten Ziele des genetischen Screenings sind die Verringerung der Prävalenz der Störung und die Information gefährdeter Personen und Paare über ihre reproduktiven Entscheidungen. Besonderes Augenmerk wird auf die Rechte der Teilnehmer in Bezug auf Einverständniserklärung, Vertraulichkeit und Datenschutz gelegt.

WHO-Richtlinien für das Screening auf Krankheiten

1968 zählte die Weltgesundheitsorganisation die folgenden 10 Richtlinien auf, die vor der Durchführung eines Screening-Programms berücksichtigt werden sollten:

• Ist die Krankheit ein wichtiges Gesundheitsproblem?

• Gibt es ein erkennbares latentes oder frühes symptomatisches Stadium?

• Kennen wir die Naturgeschichte der Krankheit?

• Gibt es eine wirksame Behandlung für Patienten mit erkannter Krankheit?

• Gibt es einen geeigneten Test, der die Krankheit in einem frühen Stadium identifiziert?

• Ist der Test für die Bevölkerung akzeptabel?

• Sind wir uns einig, wer die Krankheit behandelt?

• Stehen Einrichtungen für Diagnose und Behandlung zur Verfügung?

• Die Fallfindung sollte fortgesetzt werden.

• Die Kosten für die Fallfindung (einschließlich Diagnose und Behandlung) sollten im Verhältnis zu möglichen Ausgaben für die medizinische Versorgung insgesamt wirtschaftlich ausgewogen sein.

Die Autoren stellten eine grundlegende Vermutung auf, nämlich die Anforderung, dass der Krankheitsverlauf durch Früherkennung und Behandlung oder Intervention veränderbar oder vermeidbar sein muss.3 Ein großes Anliegen war der am besten geeignete Zeitpunkt für das Screening, um das beste Ergebnis für den Einzelnen zu erzielen, zusammen mit einer damit einhergehenden Sensibilität für Fragen der Kommunikation, Zustimmung und Kennzeichnung. Das Ausmaß, in dem eine Krankheit ein wichtiges Gesundheitsproblem darstellte, variierte je nach Anzahl der Fälle der Störung und ihrer Schwere. Die Autoren waren der Ansicht, dass die Auswirkungen der Krankheitslast sowohl aus Sicht der Gesundheit der Bevölkerung als auch aus Sicht des Einzelnen betrachtet werden sollten. Was eine ausreichend große Belastung darstelle, um ein Screening zu rechtfertigen, hänge von den Kosten für Screening und Follow-up ab.

Die WHO-Richtlinien von 1968 wurden gegeben, bevor eine pränatale Diagnose und Trägertests möglich waren. Daher gelten sie heute nur für eine Teilmenge des Screenings.4 1998 hat die WHO bekräftigt, dass das Hauptziel des genetischen Screenings darin besteht, Krankheiten vorzubeugen oder eine frühzeitige Diagnose und Behandlung sicherzustellen. Sie haben die freiwillige Anwendung des genetischen Screenings bekräftigt und folgende Richtlinien vorgeschlagen:

• Das genetische Screening sollte freiwillig und nicht obligatorisch sein;

• Dem genetischen Screening sollten angemessene Informationen über den Zweck und die möglichen Ergebnisse des Screenings oder Tests sowie mögliche zu treffende Entscheidungen vorausgehen;

• Ein anonymes Screening für epidemiologische Zwecke kann nach Benachrichtigung der zu untersuchenden Bevölkerung durchgeführt werden;

• Die Ergebnisse sollten nicht an Arbeitgeber weitergegeben werden, Versicherer, Schulen, oder andere ohne Zustimmung des Einzelnen, um mögliche Diskriminierung zu vermeiden;

• In seltenen Fällen, in denen die Offenlegung im besten Interesse des Einzelnen oder der öffentlichen Sicherheit sein kann, kann der Gesundheitsdienstleister mit dem Einzelnen auf eine Entscheidung von ihm / ihr hinarbeiten;

• Auf die Testergebnisse sollte eine genetische Beratung folgen, insbesondere wenn sie ungünstig sind;

• Wenn eine Behandlung oder Vorbeugung vorliegt oder verfügbar ist, sollte dies mit einem Minimum an Verzögerung angeboten werden;

• Das Neugeborenen-Screening sollte obligatorisch und kostenlos sein, wenn eine frühzeitige Diagnose und Behandlung dem Neugeborenen zugute kommt.

Empfehlungen des Europarates

Der Europarat hat zwischen 1990 und 1994 auch Empfehlungen zum genetischen Screening verabschiedet. In diesen Empfehlungen wird genetisches Screening definiert als ‚ein Test, der auf eine definierte Gruppe von Personen angewendet wird, um ein Frühstadium, ein Vorstadium, einen Risikofaktor oder eine Kombination von Risikofaktoren einer Krankheit zu identifizieren‘. Ziel des Screenings ist es, die Krankheit zu heilen oder ihr Fortschreiten oder ihren Ausbruch durch frühzeitiges Eingreifen zu verhindern oder zu verzögern. Der Rat weist darauf hin, dass die Entscheidung über die Durchführung eines Screening-Programms in Zusammenarbeit mit der Ärzteschaft von jedem Land getroffen werden sollte, da es Unterschiede in den Gesundheitsbedürfnissen und Gesundheitsdiensten sowie in den ethischen Werten und in den Rechtsnormen und -regeln zwischen den Ländern gibt. 1997 hat die Konvention zum Schutz der Menschenrechte und der Menschenwürde bei der Anwendung von Biologie und Medizin diese Empfehlungen gebilligt.

Das Ministerkomitee des Europarates ist der Ansicht, dass die Öffentlichkeit im Allgemeinen die Vorteile und den potenziellen Nutzen des genetischen Screenings für Einzelpersonen, für Familien und für die Bevölkerung als Ganzes anerkennt, aber es sagt, dass es eine begleitende Angst gibt, die das genetische Screening weckt. Zu seinen Empfehlungen, um künftige Beschwerden zu lindern, gehören: Information der Öffentlichkeit im Voraus; Ausbildung von Fachleuten zur Bereitstellung qualitativ hochwertiger Dienstleistungen; angemessene, nicht richtungsweisende Beratung anbieten; gleichberechtigten Zugang gewährleisten; Achtung der Selbstbestimmung der Getesteten; screening nicht obligatorisch machen; und den Versicherern das Recht verweigern, Tests zu verlangen oder die Ergebnisse früherer Tests einzuholen. Im Bereich des Datenschutzes und des Berufsgeheimnisses sollten genetische Informationen zur Diagnose oder Prävention von Krankheiten und für Forschungszwecke getrennt von anderen persönlichen Aufzeichnungen gespeichert werden. Darüber hinaus sollten diejenigen, die mit den Informationen umgehen, an berufsrechtliche Vertraulichkeitsregeln und gesetzliche Vorschriften gebunden sein, und unerwartete Erkenntnisse sollten nur der getesteten Person mitgeteilt werden.

Der Nuffield-Rat für Bioethik, genetisches Screening: ethische Fragen

Die Verbesserung der Gesundheit von Personen, die an genetischen Störungen leiden, sollte das erste Ziel des genetischen Screenings sein: ‚Der Nutzen des Screenings sollte so gesehen werden, dass Einzelpersonen die Informationen für ihr eigenes Leben berücksichtigen können und potenzielle Eltern in die Lage versetzt werden, fundierte Entscheidungen über die Geburt von Kindern zu treffen‘. Der Bericht stützte sich auf Erfahrungen mit dem Screening auf schwere Krankheiten wie Mukoviszidose und Sichelzellenanämie und erkannte gleichzeitig an, dass es schwierig ist zu definieren, welche Krankheit als schwerwiegend angesehen werden kann. Der Bericht untersucht andere Themen wie Freiwilligkeit, Einwilligung nach Aufklärung, Beratung, Vertraulichkeit und die mögliche Verwendung genetischer Informationen durch Versicherer oder Arbeitgeber. Der Nuffield Council on Bioethics ist der Ansicht, dass sich die genetische Forschung von vielen medizinischen Fortschritten durch die Geschwindigkeit ihrer Entwicklung, ihre Auswirkungen auf Einzelpersonen, Familien und die allgemeine Gesellschaft und auch durch die Angst unterscheidet, dass sie die Lebensgrundlage selbst beeinträchtigen könnte. Im Übrigen sollten die derzeitigen genetischen Screening-Programme nicht zu Stigmatisierungen oder Zwängen führen. Der Rat ist der Ansicht, dass Familienmitglieder ein legitimes und starkes Interesse daran haben, die Ergebnisse der getesteten Person zu kennen; Wenn die Offenlegung von Screening-Ergebnissen gegenüber anderen Familienmitgliedern von entscheidender Bedeutung ist, Der Nuffield Council schlägt Überzeugungskraft als Strategie vor, um mögliche schädliche Folgen für Familienmitglieder zu minimieren.5

Der Bericht fordert die Einrichtung einer zentralen Koordinierungsstelle zur Überwachung genetischer Screening-Programme, sobald sie eingerichtet sind, um sicherzustellen, dass sie: (1) angemessene Standards und Kriterien bei der Bereitstellung von Informationen für Menschen einhalten; (2) kein Zwangselement einführen; (3) Schutz der Daten; (4) Einhaltung von Richtlinien und Regeln, die sich in Bezug auf die Freigabe von Daten für Versicherungen entwickelt haben. Die Koordinierungsstelle sollte auch den Wert der Einrichtung eines Screening-Programms vor seiner Einführung bewerten und der Regierung empfehlen. Die Schlußfolgerungen des Berichts finden breite Zustimmung.

Der Dänische Ethikrat und die Kartierung des menschlichen Genoms

Der dänische Ethikrat definiert genetisches Screening als ‚die Untersuchung des Auftretens eines bestimmten Gens oder Chromosomenkomplements in einer Population oder Bevölkerungsgruppe‘. Die Motive für die Einführung von Screening-Programmen sind, dass eine Person ein Recht darauf hat, gemeindenahe Hilfe zu erwarten, z. B. Informationen anzubieten, die die Auswahl und den Handlungsspielraum verbessern. Die Pflicht zur Hilfe wird im Sinne von Autonomie und Selbstbestimmung interpretiert, anstatt die Gesundheit des Einzelnen oder die genetische Gesundheit der Bevölkerung zu fördern. Beratung muss verfügbar und nicht richtungsweisend sein.

Der Dänische Ethikrat betrachtet genetische Informationen als etwas anderes als andere private Informationen, da sie nicht nur Wissen über eine Person, sondern auch über deren Angehörige preisgeben und weil Analysen umfassende Informationen sowohl über Einzelpersonen als auch über Bevölkerungsgruppen liefern. Der Rat sagt, dass das Screening Informationen liefert, die entweder für den Einzelnen oder für Beamte des öffentlichen Gesundheitswesens nützlich sind, aber diese Informationen betreffen nicht die Behandlung. Aus Sicht der öffentlichen Gesundheit können Tests eine kostspielige Behandlung einer Krankheit verhindern, Dritte schützen und der Person die Möglichkeit einer Behandlung geben. Aus der Sicht des Einzelnen kann es jedoch zu Ambivalenzen hinsichtlich der Möglichkeit einer potenziellen Erkrankung eines Verwandten kommen.

Der Bericht weist auf die Gefahr der Stigmatisierung in Fällen hin, in denen einige ethnische Minderheiten eine höhere Häufigkeit eines bestimmten Gens aufweisen. Der Bericht erkennt die Möglichkeit an, dass die Beendigung aufgrund einer genetischen Störung zu einer geringeren Akzeptanz solcher Störungen in der Bevölkerung führen kann. Der dänische Rat präzisiert jedoch nicht die Rolle der Behörden beim genetischen Screening innerhalb des Gesundheitssystems.

Der Gesundheitsrat der Niederlande: Ausschuss Genetisches Screening, Genetisches Screening

Der niederländische Gesundheitsrat definiert genetisches Screening als ‚jede Art von Test zur systematischen Früherkennung oder zum Ausschluss einer Erbkrankheit, der Prädisposition für eine solche Krankheit oder zur Feststellung, ob eine Person eine Prädisposition trägt, die bei Nachkommen eine Erbkrankheit hervorrufen kann‘. Der Rat stellt fest, dass das Programm zur Früherkennung und Behandlung von Krankheiten ein wichtiges Gesundheitsproblem beinhalten sollte. Dem Rat zufolge ist es jedoch Sache des Einzelnen und der Eltern, zu bestimmen, ob eine Erkrankung schwerwiegend genug ist, um an einem Screening-Programm teilzunehmen. Das genetische Screening zielt darauf ab, den Menschen eine größere Autonomie zu ermöglichen und über eine für sie akzeptable Vorgehensweise zu entscheiden. In anderer Hinsicht kann ein Gentest, der allen angeboten wird, den gleichen Zugang zu Gesundheitsdiensten fördern, aber ein Angebot für eine Gruppe mit erhöhtem Risiko kann gerechtfertigt sein.

Der niederländische Bericht stellt fest, dass ‚eine Einladung zum Screening Menschen mit Risiken konfrontiert, von denen sie sich nicht vollständig bewusst sind, und dies kann Angst verursachen‘; Eine mögliche Stigmatisierung der Teilnehmer kann auch die Einhaltung beeinflussen. Aus diesem Grund ist die freiwillige Teilnahme auf der Grundlage gut verstandener Informationen eine absolute Voraussetzung, und es muss Garantien für die freie individuelle Wahl während des gesamten Screening-Prozesses geben. Beratung wird ebenfalls als wichtig erachtet.

In Bezug auf die Offenlegung von Screening-Ergebnissen an Dritte verweist der niederländische Rat auf den Bericht ‚Heredity: science and society‘ aus dem Jahr 1989 für seine Haltung zur Offenlegung von Informationen an Dritte: ‚Die Zustimmung der getesteten Person ist für die Offenlegung an Verwandte erforderlich. Wenn diese Zustimmung verweigert wird und wenn der Screenee nicht zur Zustimmung motiviert werden kann, darf der Berater oder Arzt die Informationen nicht offenlegen.

Für das Screening auf schwere Krankheiten und Anomalien, die nicht behandelt oder verhindert werden können, muss eine Genehmigung eingeholt werden. Diese Genehmigung wird abgelehnt, wenn der erwartete Nutzen durch die damit verbundenen Risiken für die Gesundheit der untersuchten Personen aufgewogen wird.

Genetische Screening-Programme

Obwohl die grundlegenden Anforderungen an ein genetisches Screening-Programm in der Literatur eine herausragende Rolle spielen, besteht wenig Konsens darüber, welche Erkrankungen ein Screening verdienen, welcher Screening-Test in der Praxis angewendet werden sollte, welche Elemente zur Schätzung der Kosten oder des Nutzens des Screenings einbezogen werden sollten und wie diese gemessen werden sollten, wie hoch die Ressourcen sind oder wie Konflikte zwischen individuellen und kollektiven Interessen gelöst werden können.6 Andere Faktoren scheinen auch die Anwendung des genetischen Screenings zu beeinflussen, wie z. B. die Pflegegewohnheiten, die Aufklärung der Öffentlichkeit über die Ergebnisse und Grenzen von Gentests oder Stigmatisierungs- und Diskriminierungsprobleme.

Arten des genetischen Screenings

Es gibt verschiedene Arten des genetischen Screenings: (1) Genetisches Screening vor der Geburt: Dazu gehören das Screening auf fetale Zellen im mütterlichen Blut, das mütterliche Serumscreening, das Ultraschallscreening, das Screening auf fetale Zellen, die nach Amniozentese oder CVS gewonnen wurden, und die Präimplantationsdiagnostik. Der Hauptgrund für das genetische Screening vor der Geburt ist die Erkennung genetischer Störungen während der frühen Schwangerschaft. Es können Informationen bereitgestellt werden, die es Paaren ermöglichen, einen Schwangerschaftsabbruch oder eine Fortsetzung der Schwangerschaft in Betracht zu ziehen, während die frühzeitige Diagnose die Erstellung geeigneter Behandlungs- und Nachsorgepläne ermöglichen würde.7 (2) Genetisches Screening nach der Geburt: Dazu gehören das Neugeborenen-Screening, das Träger-Screening in Geburtskliniken, das präkonzeptionelle Träger-Screening, das Kaskaden-Screening, das schulpflichtige Screening und das Screening von Erwachsenen. Das genetische Screening nach der Geburt hat zwei Zwecke. Erstens kann es bestätigen, dass die getestete Person entweder bestimmte genetische Merkmale aufweist oder nicht, was Auswirkungen auf die eigene zukünftige Gesundheit hat. Der zweite Grund für einen Erwachsenen, getestet zu werden, ist zu sehen, ob seine Kinder gefährdet sind.

Unabhängig von der Art des genetischen Screenings ist es sehr wichtig, den Einzelnen über seine Möglichkeiten aufzuklären. Ein angemessenes Verständnis der Krankheit und der Fortpflanzungsmöglichkeiten sind für eine fundierte Entscheidungsfindung von entscheidender Bedeutung. Aufgrund der Kombination von Nutzen und Schaden bei allen Verfahren müssen die gescreenten Personen vollständige und genaue Informationen über das Verfahren erhalten und ihre Einverständniserklärung abgeben. Es wurde argumentiert, dass Unsicherheit diskutiert und Ratschläge ausdrücklich durch die besten verfügbaren Beweise gestützt werden sollten.8 Im Vereinigten Königreich wird in den Leitlinien des General Medical Council zur Einholung der Zustimmung der Patienten klargestellt, dass die Ärzte sicherstellen müssen, dass die Patienten alle Informationen erhalten, die sie benötigen oder sollten, um eine fundierte Entscheidung treffen zu können.9 Da Ungewissheit darüber besteht, wie viele Informationen vor dem Screening gegeben werden müssen, ist die Qualität der Informationen und der Zugang zu vollständigen Informationen für diejenigen, die dies wünschen, sehr wichtig.

Vor der Geburt

Das genetische Screening wurde weitgehend in die Schwangerschaftsvorsorge eingeführt.10 Das pränatale Screening konzentriert sich auf die Früherkennung schwerwiegender Erkrankungen. Pränatales Screening versucht, Föten mit einem erhöhten Risiko für Anomalien zu identifizieren, basierend auf Familienanamnese oder erhöhtem Alter der Mutter oder Screening-Tests wie mütterlichen Serumtests und Ultraschall. Das pränatale Screening ist normalerweise ein erster Schritt, der zur pränatalen Diagnose führen kann. Es gibt drei Hauptgründe für die Pränataldiagnostik: (1) intrauterine Therapie, die für einige Bedingungen existiert; (2) die Möglichkeit zu haben, die Schwangerschaft zu beenden, wenn die Eltern dies wünschen, und (3) Die Eltern kennen den Gesundheitszustand des Fötus.11

Methoden der Pränataldiagnostik müssen sicher und wirksam sein. Die Standardmethode für die Diagnose in der Hochrisikogruppe ist die Amniozentese nach etwa 15 Schwangerschaftswochen. Das Ergebnis des Karyotyps ist selten falsch. Die fetale Verlustrate, die der Amniozentese zugeschrieben wird, wurde auf 0,3–0,5% geschätzt. Vor der 15. Schwangerschaftswoche kann eine transabdominale oder transzervikale Chorionzottenentnahme durchgeführt werden, aber die diagnostische Genauigkeit ist niedriger als die der Amniozentese und die fetale Verlustrate hängt von der Expertise des Operateurs ab und kann daher etwas höher sein, wenn das Verfahren nicht auf Expertenzentren beschränkt ist.12

(1) Screening auf fetale Zellen im mütterlichen Blut: Fetale Zellen können im mütterlichen Kreislauf identifiziert werden, und Techniken wie fluoreszierende oder magnetische In-situ-Hybridisierung können verwendet werden, um Aneuploidien zu identifizieren, einschließlich Klinefelter-Syndrom, Down-Syndrom und Trisomie 13 und 18. Es wurde vorgeschlagen, dass Zellen zwischen 10 und 18 Wochen der Schwangerschaft ausreichend entnommen werden können. Das Screening auf fetale Zellen im mütterlichen Blut kann in Zukunft für das Screening von Wert sein. Eine Studie zeigte, dass die Untersuchung von fetalen Zellen aus mütterlichem Blut einen nichtinvasiven pränatalen Diagnosetest für Trisomie 21 mit dem Potenzial zur Identifizierung von etwa 60% der betroffenen Schwangerschaften liefern kann.13

Das Screening auf fetale Zellen im mütterlichen Blut befindet sich in einem frühen Stadium. Gegenwärtig kann es nicht von praktischem Nutzen sein, bevor mehrere Anforderungen erfüllt sind, nämlich: (1) ausreichende Anreicherung fetaler Zellen in der Probe; (2) eindeutige Unterscheidung zwischen fetalen und mütterlichen Zellen; (3) genaue Methoden zur Einzelzelldiagnose; und (4) akzeptable Kosten.12 Angesichts der Seltenheit der erfolgreichsten fetalen Zellen (kernhaltige fetale rote Blutkörperchen) im mütterlichen Blut sind ausgefeilte Techniken erforderlich, um eine ausreichende Probe dieser Zellen für die Analyse zu erhalten. Die verfügbaren Techniken verfügen noch nicht über die Leistung, Einfachheit oder Wirtschaftlichkeit, die erforderlich ist, um vorhandene Methoden zu ersetzen.14

(2) Mütterliches Serum-Screening: 1972 wurde gezeigt, dass Alpha-Fetoprotein (AFP) im Fruchtwasser mit offenen Neuralrohrdefektschwangerschaften assoziiert ist.15 1983 wurde gezeigt, dass ein niedriger AFP-Spiegel im mütterlichen Serum mit dem Down-Syndrom assoziiert war. Diese Assoziation war unabhängig vom Alter der Mutter. Anschließend wurde festgestellt, dass erhöhtes humanes Choriongonadotropin (hCG) im mütterlichen Serum und niedriges unkonjugiertes Östriol (uE3) Marker für das Down-Syndrom sind. Diese beiden Marker bildeten zusammen mit AFP und dem Alter der Mutter die Grundlage des ‚Triple-Tests‘. 1987 veröffentlichte die American Society of Human Genetics (ASHG) eine Erklärung zu Problemen, die sich auf AFP-Programme für mütterliches Serum und Qualitätskontrolle für Laboratorien auswirken, die AFP-Assays für mütterliches Serum und Fruchtwasser durchführen. Die ASHG betonte die folgenden Punkte: (1) mögliche Anwendungen von MSAFP waren noch in der Entwicklung. Daher waren fortlaufende Bildungsprogramme für geburtshilfliche Leistungserbringer und für Patienten erforderlich. Die Beratung von Patientinnen in Bezug auf MSAFP sollte früh in der Schwangerschaft beginnen, damit ihre Entscheidung informiert und ohne Eile getroffen werden kann; (2) Die Anbieter sollten die Patientinnen über das MSAFP-Potenzial aufklären und den Patientinnen ermöglichen, Entscheidungen über die Teilnahme am Screening und die damit verbundenen Schritte im Management der Schwangerschaften zu treffen; und (3) Das MSAFP-Screening sollte nur in Verbindung mit einem kompetenten Labor durchgeführt werden.

Die drei biochemischen Marker wurden weithin angenommen und verwendet, um Neuralrohrdefekte und Chromosomenaberrationen zu erkennen. Der Test bestimmt die Wahrscheinlichkeit (mit 85-90% Genauigkeit) des Vorhandenseins von Anenzephalie oder Spina bifida oder (mit 60-65% Genauigkeit) des Vorhandenseins eines fetalen Down-Syndroms. Strategien für ein effizienteres Down-Syndrom-Screening umfassen die Verwendung von Markern wie dimerem Inhibin-A, hyperglykosyliertem hCG und Beta-Kernfragment von hCG sowie ein Ersttrimester-Screening, insbesondere mit PAPP-A und freiem Beta-hCG.16 In einer Reihe von Arbeiten wurde die Wirksamkeit verschiedener Kombinationen dieser Marker verglichen. Einige empfehlen MSAFP, Total hCG und uE3, während andere MSAFP und freies Beta-hCG befürworten. Im Jahr 1997 wurde der Triple-Test als die effizienteste Methode des Screenings auf der Grundlage der verfügbaren Informationen und der gerechtesten angesehen, um sicherzustellen, dass Frauen mit dem höchsten Risiko eine Amniozentese angeboten werden.12 Hyperglykosyliertes hCG wurde als wirksamer Ersatz für hCG angesehen und kann als Screening-Test für aneuploide Schwangerschaften verwendet werden.17

Die Einführung des Dreifachtestscreenings hat das Problem der richtigen Beratung werdender Mütter vor und nach dem Test aufgeworfen. Die Unfähigkeit von Angehörigen der Gesundheitsberufe, den Test zu bestellen, abnormale Dreifachtestergebnisse korrekt zu erklären, wurde in mehreren Studien dokumentiert.18,19 Es wurden weitere Anstrengungen empfohlen, um unangemessene mütterliche Ängste durch angemessene Beratung zu verringern.20

(3) Ultraschall-Screening: Die Ultraschalluntersuchung des Fötus ist ein routinemäßig verwendetes Screening-Tool für angeborene Anomalien. Die meisten schweren strukturellen Fehlbildungen können erkannt werden.21,22 Es wurde argumentiert, dass es keine Hinweise auf eine schädliche Wirkung von diagnostischem geburtshilflichem Ultraschall gibt. Die Hauptbeschränkungen der Technik sind ihre Abhängigkeit von den Fähigkeiten des Bedieners und der Qualität der Ausrüstung. Das Hauptrisiko besteht in einer Fehlinterpretation des Bildes, die dazu führt, dass Anomalien nicht erkannt werden oder ein gesunder Fötus abgetrieben wird. In europäischen Ländern variiert die Erkennungsrate schwerer angeborener Anomalien je nach Fähigkeit der Bediener zwischen 28 und 60%.23

Fetale Nackentransparenzdicke, gemessen durch Ultraschall in der 10-14-Schwangerschaftswoche, ist ein Marker für das Risiko einer Chromosomenanomalie. Die Auswahl der Hochrisikogruppe der Trisomie 21 für invasive Tests mit dieser Methode und durch gut ausgebildete Fachkräfte ermöglicht den Nachweis von etwa 80% der betroffenen Schwangerschaften.24 Andere Ergebnisse haben gezeigt, dass das Screening auf fetale Aneuploidie durch Nackentransparenzmessung als Teil der routinemäßigen Schwangerschaftsvorsorge in einer nicht ausgewählten Population wirksam sein kann.25,26 Auf Bevölkerungsebene sollte die Wirksamkeit durch die Verbesserung der allgemeinen und beruflichen Bildung und die systematische Überweisung des fetalen Anomalien-Screenings an akkreditierte Laboratorien gesteigert werden. Zusätzlich zu der erhöhten Nackentransparenz Assoziation mit Aneuploidie, Mehrere Studien haben nun eine erhöhte Nackentransparenz als unspezifischen Marker für eine Vielzahl von fetalen strukturellen Anomalien identifiziert, angeborene Zwerchfellhernie einschließen, Herzfehler, und verschiedene genetische Syndrome. Es ist jedoch eine weitere Bewertung erforderlich, um die Rolle des Nackentransparenz-Screenings in der Allgemeinbevölkerung zu bewerten, wenn Messungen von ungeschulten Fachleuten durchgeführt werden.27,28

Der Fortschritt der Kapazitäten des Ultraschallscreenings wirft sowohl ethische als auch psychologische Fragen auf. Das primäre Ziel der Ultraschalluntersuchung war es, die Entwicklung der Schwangerschaft zum Besten von Mutter und Kind und für das Geburtsmanagement zu beobachten, aber mit zunehmender Qualität der Technik und Erfahrung der Ermittler wurden Anomalien des Fötus offensichtlich. Folglich treten die Schwierigkeiten bei der Beratung erwarteter Mütter auf: Die meisten Frauen, denen eine Ultraschalluntersuchung angeboten wird, haben ein geringes Risiko für fetale Anomalien und glauben, dass der Test vor allem dazu dient, das Gestationsalter zu bestätigen und nicht eine Reihe von Anomalien zu erkennen. Es gibt wichtige Unterschiede in den Informationen, die vor dem Scannen bereitgestellt werden, in den Arten der verfügbaren Tests und in der Menge der Beratung, die vor, während und nach solchen Tests bereitgestellt wird. Untersuchungen legen nahe, dass viele Frauen nicht vorher über das Potenzial des ersten Scans zur Erkennung fetaler Anomalien informiert werden.29 Viele Frauen, deren Schwangerschaften auf natürliche Weise mit einem spontanen pränatalen Verlust geendet haben, stehen daher vor der aktiven und schnellen Entscheidung, ob sie ihre Schwangerschaft fortsetzen möchten. Es gibt auch keine festen Beweise dafür, dass eine vorzeitige Beendigung für Frauen, die sich diesem Verfahren wegen fetaler Anomalien unterziehen, psychologisch vorteilhaft ist.29 Da eine erhöhte Transluzenz für die Ultraschalloperatoren auch mit anderen Chromosomenanomalien, Herzanomalien und einer Reihe genetischer Syndrome in Verbindung gebracht werden kann, kann dies zu einem Dilemma führen, wenn die Frau die Nackenbewertung abgelehnt hat. Es wurden mehrere Empfehlungen zur Verbesserung der klinischen Praxis bei pränatalen Tests abgegeben. Die Schulung des Personals in der Bereitstellung einer klaren und genauen Darstellung aller verfügbaren Informationen für alle Frauen vor dem Ultraschall-Screening ist von größter Bedeutung, um sicherzustellen, dass die Zustimmung wirklich informiert ist. Möglicherweise muss die Art und Weise, wie psychologische Unterstützung angeboten wird, sorgfältig geprüft werden, um die Aufnahme von Beratungsdiensten zu verbessern.29

(4) Screening auf fetale Zellen, die durch Amniozentese oder CVS erhalten wurden: Die pränatale Diagnose von Chromosomenstörungen wird heute häufig Risikogruppen angeboten, entweder basierend auf dem Alter der Mutter oder unter Verwendung von Risikoberechnungen basierend auf Serummarker-Screening-Testergebnissen oder Messung der Nackentransparenz, oder eine Kombination der drei. Den meisten Frauen, bei denen das Risiko besteht, einen betroffenen Fötus mit einer Chromosomenstörung zu tragen, wird ein invasiver pränataler Diagnosetest angeboten. Diese Tests, Amniozentese und Chorionzottenbiopsie (CVS) tragen ein Risiko für verfahrensbedingten fetalen Verlust. Einige Fachleute fühlen sich berechtigt, alle verfügbaren diagnostischen Tests anzubieten, um die fetale Zellentnahme optimal zu nutzen.30 Der gleiche Ansatz gilt für fetale Zellen, die für die pränatale Diagnose einer Mendelschen Störung gewonnen wurden: Häufig wird auch ein systematischer Karyotyp angeboten, der ein systematisches Screening von Chromosomenanomalien darstellt. Die Geschichte der genetischen Störungen in verschiedenen Populationen ist eine wichtige Überlegung bei der Entscheidung, welche Störung zu screenen.

(5) Präimplantationsgenetisches Screening: Die Präimplantationsdiagnostik (PID) stellt einen zusätzlichen pränatalen Service für Paare mit hohem genetischem Risiko dar und könnte sich in Zukunft weiter ausbreiten. Da die ersten Geburten mit der genetischen Präimplantationsdiagnostik gemeldet wurden,31 wird es jetzt in vielen Ländern durchgeführt.

Bei der PID werden eine oder zwei Zellen getestet, die einem kürzlich durch In-vitro-Fertilisation hergestellten Embryo von acht Zellen entnommen wurden, und der selektive Transfer von Embryonen. Dieses Verfahren wird hauptsächlich bei X-chromosomalen Erkrankungen, aber auch bei einer Vielzahl anderer Chromosomen- und Einzelgendefekte angewendet.32 Der Vorteil der PID besteht darin, dass sie die Notwendigkeit eines therapeutischen Schwangerschaftsabbruchs ausschließt. Nachteile sind das Erfordernis der In-vitro-Fertilisation, die nur eine Schwangerschaftsrate von 15-20% aufweist, und der experimentelle Charakter des Verfahrens. Tatsächlich erfordert die Präimplantationsdiagnostik eine Stimulation des Eisprungs, was schwerwiegende Nebenwirkungen haben kann. Die Eizellentnahme ist ein invasives Verfahren, die Implantation etwas weniger und die Erfolgsquote ist immer noch niedrig. Es ist auch schwierig, eine genaue Diagnose an einer oder zwei Zellen sicherzustellen, und das Risiko einer Fehldiagnose ist höher als bei anderen pränatalen Diagnoseverfahren.33,34 Die PID wird als sehr frühe Form der Pränataldiagnostik für Frauen angeboten, die ein hohes Risiko (25-50%) haben, ein Baby mit einer Erbkrankheit zu bekommen, und die nicht mit der Möglichkeit eines Schwangerschaftsabbruchs konfrontiert werden möchten. Es ist nicht möglich, routinemäßig Frauen mit geringerem Risiko zu testen, da die Möglichkeit zur Feststellung einer Schwangerschaft mit Hilfe von IVF besteht, aber Frauen, die mit assistierten Reproduktionstechnologien schwanger werden, könnte ein präimplantationsgenetischer Test angeboten werden. Zum Beispiel könnte die PID als Screening-Methode für Chromosomenstörungen bei allen Präimplantationsembryonen verwendet werden, um kranke Kinder zu vermeiden oder die Schwangerschaftsrate bei der Unfruchtbarkeitsbehandlung zu verbessern.

Einige sind der Ansicht, dass die PID Fragen der Gentechnik und der Geschlechtsauswahl aufwirft. Um einheitliche Richtlinien für Ärzte zu entwickeln und eine angemessene Anwendung der PID zu fördern, wurde 1997 das Konsortium der Europäischen Gesellschaft für menschliche Fortpflanzung und Embryologie (European Society for Human Reproduction and Embryology PGD Consortium) gegründet. Hauptziel ist es, die Praxis der PID zu standardisieren, indem der Austausch aller Arten von Daten gefördert wird. Insbesondere sollte die Geschlechtsauswahl durch PID aus nichtmedizinischen Gründen gemäß den Empfehlungen der Ethikkommission der American Society of Reproductive Medicine nicht als solche gefördert werden.35 Es wurde vorgeschlagen, dass das Konsortium der Europäischen Gesellschaft für menschliche Fortpflanzung und Embryologie PGD innerhalb Europas eine wichtige Rolle spielt, um alle Rechtsvorschriften mitzugestalten, die zur Regulierung der PID und zur Begrenzung ihrer Anwendung eingeführt werden.

Nach der Geburt

Es gibt verschiedene Arten von Screening nach der Geburt.36 Das erste weit verbreitete Screening war der Nachweis von Phenylketonurie bei Neugeborenen. Das Sichelzellenscreening sowie das Screening auf Hypothyreose und angeborene Nebennierenhyperplasie wurden in das Menü für das Neugeborenen-Screening aufgenommen. Die Einbeziehung des Screenings auf Erkrankungen wie CF und DMD wird derzeit in allen Ländern diskutiert. Zum Beispiel haben einige in Frage gestellt, ob der neonatale Nachweis von CF seinen klinischen Verlauf beeinflusst.37 Aber selbst wenn es keine wirksame Behandlung für diese und andere genetische Krankheiten gibt, die bei der Geburt nachweisbar sind, wie DMD, wurde manchmal ein Neugeborenen-Screening empfohlen, damit Eltern eine genetische Beratung über zukünftige Schwangerschaften erhalten können.

Das fortschreitende Wissen über die genetischen Grundlagen einer Vielzahl von Volkskrankheiten hat Möglichkeiten für den präsymptomatischen Nachweis von spät auftretenden Krankheiten wie familiärer Hypercholesterinämie und Hämochromatose geschaffen. Screening auf spät einsetzende Krankheiten bei der Geburt, obwohl zunehmend möglich, wurde nie empfohlen, da vorbeugende Behandlungen oft nicht existieren oder, falls verfügbar, am besten später im Leben durchgeführt werden.38 Eine genetische Beratung der Eltern hinsichtlich des Risikos einer Krankheit bei einem Kind, die sich viele Jahrzehnte später manifestiert, wird selten angefordert oder in Betracht gezogen.37 Das Screening auf spät einsetzende Krankheiten wirft komplexe ethische Fragen in Bezug auf die Einwilligung nach Aufklärung, den Schutz der genetischen Informationen und die Vertraulichkeit der Testergebnisse auf.

Neben dem Screening von Neugeborenen gibt es andere Strategien zur Identifizierung genetischer Störungen. Das Screening auf heterozygote Träger autosomal rezessiver Erkrankungen zielt darauf ab, Träger zu identifizieren, bei denen das Risiko besteht, ein betroffenes Kind zu bekommen, wenn der andere Elternteil ebenfalls Träger ist. Ein solches Screening kann vor der Schwangerschaft durchgeführt werden, um eine große Auswahl an Fortpflanzungsmöglichkeiten zu ermöglichen, einschließlich der Vermeidung der Heirat mit einem anderen Träger, der Abwesenheit von Kindern oder der Verwendung eines Samenspenders, zusätzlich zur vorgeburtlichen Diagnose mit elektivem Schwangerschaftsabbruch oder der Annahme des Risikos und der PID.

Zum Beispiel gibt es in mehreren Ländern seit über 20 Jahren Carrier-Screening-Programme für Hämoglobinopathien; diese Programme waren sehr effektiv, wie das zunehmende Wissen über Thalassämie und die Akzeptanz der Pränataldiagnostik in der Zielpopulation zeigt.39 (Aus diesem Grund wurde beschlossen, dass die Frage des Screenings auf Hämoglobinopathien im vorliegenden Dokument nicht behandelt wird.)

(1) Neugeborenen-Screening für CF: CF ist die häufigste tödliche vererbte Stoffwechselstörung in der weißen Bevölkerung. Die Prävalenz beträgt ungefähr 1 von 2500 Lebendgeburten in Populationen westeuropäischer Herkunft. CF ist gekennzeichnet durch schwere Atemprobleme und unzureichende Pankreasfunktion, verursacht durch Ansammlung von klebrigem Schleim. Insgesamt benötigen 10-15% der Neugeborenen mit CF einen medizinischen Eingriff, um Mekoniumpfropfen aufzulösen. Die meisten Männer mit CF sind steril. Es gibt keine Heilung, aber eine verbesserte Behandlung in den letzten Jahren hat die durchschnittliche Lebenserwartung auf etwa 30 Jahre erhöht.40 Intensives respiratorisches Management durch Inhalationsmittel, Antibiotika, Physiotherapie und Enzympräparate verbessert das Überleben. Die Kenntnis des Gendefekts hat neue Forschungslinien eröffnet, die mit der Zeit zu ganz neuen Behandlungsformen führen können. Klinische Studien zu entzündungshemmenden Wirkstoffen sind im Gange.

CF wird durch Mutation des Gens verursacht, das für den CF-Transmembran-Leitfähigkeitsregler (CFTR) kodiert. Mehr als 1000 CFTR-Genmutationen wurden identifiziert; Wenige Mutationen machen einen großen Teil der Mutationen in ausgewählten Populationen aus. Die Prävalenz verschiedener Mutationen variiert je nach ethnischer Zusammensetzung der Populationen. Es gibt keine einfache Korrelation zwischen der Art der Mutation und der Schwere der Lungenerkrankung, obwohl einige Mutationen konsistent zu milderen Pankreaserkrankungen führen.41

Neugeborenen-Screening für CF ist durch Trockenblutanalyse für immunreaktives Trypsinogen (IRT) verfügbar. Einige empfehlen eine Kombination aus IRT, Schweißtest und genetischer Mutationsanalyse für Primär- oder Rückruftests. Die Gesamtempfindlichkeit des Neugeborenen-Screenings beträgt etwa 85-90%. Der Grund für das Neugeborenen-Screening auf CF ist, dass eine sehr frühzeitige Erkennung und Behandlung die klinischen Ergebnisse für Kinder mit CF verbessern kann,42 Aber die Beweise dafür sind derzeit umstritten; Die Fähigkeit des Screenings, die Langzeitprognose zu verändern, wurde nicht abschließend nachgewiesen.43,44,45,46,47 Dennoch gibt es einige Indizien, die einen Nutzen begünstigen: Das Screening erspart den Eltern die Angst in der Zeit zwischen dem Auftreten der Symptome und der Diagnose; das Screening kann auch eine zweite betroffene Schwangerschaft verhindern, wenn die Eltern sich ihres genetischen Status vor der Empfängnis eines anderen Kindes bewusst sind. Eine Alternative wäre, die Kinderärzte und die Allgemeinmediziner über die Notwendigkeit zu schulen, jedes Kind mit einem Gedeihversagen auf CF zu testen. Dieser Ansatz würde wahrscheinlich die meisten Fälle mit einem signifikanten klinischen Verlauf aufgreifen.

Neugeborenen-Screening auf CF wird derzeit in einigen Ländern wie in Italien oder in Großbritannien in einigen Regionen praktiziert.48 In Frankreich wurden die Gesundheitsbehörden aufgefordert, ein 3-jähriges staatliches Pilotprogramm zur Früherkennung von Neugeborenen durchzuführen (Farriaux 1999). Es wurde jedoch vorgeschlagen, dass mehr Forschung über die Vorteile des Neugeborenen-Screenings durchgeführt werden sollte. Zu den Empfehlungen für die zukünftige Forschung gehören: (1) mehr Forschung zu psychologischen und medizinischen Konsequenzen für die Trägererkennung beim Neugeborenen-Screening; (2) Neugeborenen-Screening-Programme zur Durchführung von RCTs spezifischer frühzeitiger Behandlungen; und (3) Prüfverfahren, um sicherzustellen, dass die Eltern dem Neugeborenen-Screening nach Aufklärung zustimmen.43,49,50

(2) Neugeborenen-Screening auf DMD: DMD ist durch eine schnell fortschreitende Muskelschwäche gekennzeichnet. Dies ist die häufigste X-chromosomale Störung im Kindesalter. Die Krankheit ist in allen Weltpopulationen häufig. Die Prävalenz bei der Geburt für DMD beträgt ∼1: 3500 männliche Geburten weltweit und ∼1: 5000 in entwickelten Ländern, die genetische Beratung anbieten. In ∼70% der Fälle sind weibliche Probanden Träger der Krankheit und entwickeln nur selten Symptome. Etwa 30% der gemeldeten Fälle sind neue Mutationen. Das Alter, in dem klinische Symptome von DMD zum ersten Mal festgestellt werden, liegt normalerweise zwischen 2 und 5 Jahren. Bei allen betroffenen Jugendlichen schreitet die Krankheit ohne Remissionen stetig fort. Die Lebensdauer beträgt ∼20 Jahre. Es gibt keine bekannte Behandlung von DMD. Die Behandlung ist palliativ (individualisierte Physiotherapie) und zielt darauf ab, die Symptome zu lindern, um die Lebensqualität zu optimieren. Die assistierte Beatmung kann die Atemmechanik verbessern und die Lebensdauer verlängern.

Das Dystrophin-Gen wurde 1986 kloniert. Zur Diagnose von DMD werden drei verschiedene Tests durchgeführt: (1) Kreatinkinase (CK) -Test; (2) Muskelbiopsie; und (3) DNA-Test.51 Bis vor kurzem wurde die Diagnose DMD deutlich anhand des Krankheitsbildes, des Krankheitsverlaufs, der erhöhten Aktivität des Enzyms CK und histologischer Befunde gestellt. DNA-Tests in Verbindung mit der Analyse des beteiligten Proteins haben die Unterscheidung zwischen DMD und Becker-Muskeldystrophie ermöglicht. Genetische Beratung und Pränataldiagnostik haben die Prävalenz von DMD in gewissem Maße gesenkt. Die Krankheit kann auch kurz nach der Geburt bei Babys festgestellt werden, bei denen eine positive Familienanamnese vorliegt.

Auch wenn das Testen bei der Geburt umstritten ist, da es für Neugeborene keinen Vorteil gibt, was eine kritische Voraussetzung für das Screening ist, wurde das Neugeborenen-Screening empfohlen, damit Eltern eine genetische Beratung über zukünftige Schwangerschaften erhalten können.52 Eltern können über das genetische Risiko eines erneuten Auftretens informiert werden, Informationen, die sonst möglicherweise erst zu einem späteren Zeitpunkt verfügbar sind.37,53,54

(3) Screening auf das Fragile-X-Syndrom: Das Fragile X-Syndrom ist die häufigste Ursache für geistige Behinderung durch einen einzelnen Gendefekt, der X-chromosomal semidominant übertragen wird.55 Die jüngsten Zahlen zur Populationsprävalenz liegen bei etwa 0,25 pro 1000 männliche Probanden und 0,12 pro 1000 weibliche Probanden. Etwa 6% der institutionalisierten Personen mit geistiger Behinderung haben das Syndrom. Die Hauptmerkmale sind Lernbehinderungen unterschiedlichen Schweregrads, Verhaltensprobleme wie Hyperaktivität und autistische Tendenzen sowie körperliche Merkmale. Obwohl das Fragile-X-Syndrom nicht heilbar ist, gibt es eine Reihe von medizinischen, pädagogischen, psychologischen und sozialen Interventionen, die die Symptome verbessern können. Dieses Syndrom wird jedoch immer noch nicht erkannt und unterdiagnostiziert: Viele Risikofamilien sind sich ihres Risikos nicht bewusst, und es gibt keine zuverlässige Schätzung der Prävalenz von Frauen, die Träger von Fragilen X-Prämutationen sind.56

Das verantwortliche Gen FMR-1 wurde 1991 identifiziert und enthält eine Trinukleotid-Wiederholungssequenz. Die Mutation ist durch eine Hyperexpansion der Wiederholungssequenz gekennzeichnet, die zu einer Herunterregulation des Gens führt. Bei männlichen Probanden ist ein Allel mit einer Wiederholungsgröße von mehr als 200, die als Vollmutation (FM) bezeichnet wird, immer mit dem betroffenen Phänotyp assoziiert, während bei weiblichen Probanden nur die Hälfte betroffen ist. Individuen mit Allelen mit einer Wiederholungsgröße im Bereich von 55-199 sind nicht betroffen, aber bei weiblichen Probanden ist die Sequenz erblich instabil, so dass ein hohes Risiko einer Expansion zu einem FM bei Nachkommen besteht. Dieses Allel wird als Prämutation (PM) bezeichnet, um es mit dem FM des betroffenen Individuums zu kontrastieren. Die Anzahl der CGG-Wiederholungen in einem PM ist potenziell instabil und kann bei einem Kind, das das betroffene Chromosom von seiner Mutter erbt, in den FM-Bereich ansteigen. Die Wahrscheinlichkeit, dass sich eine PM bei einer Mutter zu einer FM bei ihrem Kind ausweitet, wurde in der Allgemeinbevölkerung auf etwa 10% und in bekannten fragilen X-Familien auf etwa 60-80% geschätzt. Im Gegensatz zur potentiellen Instabilität einer von der Mutter übertragenen PM dehnt sich eine vom Vater übertragene PM bei seinen Töchtern nicht zu einer FM aus.57

Unter den Screening-Tests sind zytogenetische Methoden für Screening-Zwecke ungeeignet. Das Southern-Blotting von genomischer DNA kann verwendet werden, ist jedoch bei der Messung der Größe kleiner PMs ungenau, es gibt eine lange Labordurchlaufzeit und es ist relativ teuer. Das beste Protokoll ist die DNA mit Polymerase-Kettenreaktion auf allen Proben zu amplifizieren, und wenn es ein mögliches Versagen zu amplifizieren, ein Southern Blot.57 Ein Verfahren, das die automatische Laser-Fluoreszenz (ALF) -Sequenzierungsvorrichtung verwendet und die Anzahl der Proben reduziert, die durch Southern-Blotting analysiert werden müssen, scheint für das Screening von weiblichen Probanden mit einem Risiko von Trägern für das Fragile-X-Syndrom in großem Maßstab geeignet zu sein.58

Eine Reihe möglicher Optionen für das genetische Screening auf Fragile X-Mutationen wurden diskutiert. Sie lassen sich in zwei Gruppen einteilen: Screening zur Erkennung von Frauen mit FM- oder PM-Allelen und Screening zur Erkennung betroffener Personen. In der ersten Gruppe sind mögliche Screening-Strategien: kaskadenscreening, vorgeburtliches und vorkonzeptionelles Screening. Pilotprogramme haben berichtet, dass das Kaskadenscreening gut angenommen wurde und Familien, die von dieser Krankheit betroffen sind, eine reproduktive Wahlmöglichkeit bietet. In Australien wurde berichtet, dass die Geburtsprävalenz des Fragilen-X-Syndroms von 1 von 4000 männlichen Probanden auf 1 von 10 000 gesunken ist, 59 während in den Niederlanden ein Simulationsmodell zur Untersuchung der Folgen von Kaskadentests für das Fragile-X-Syndrom zeigt, dass Kaskadentests nur dann wirksam sind, wenn Träger mehrerer Generationen getestet werden.55 Den Autoren zufolge müssen zum Nachweis von 90% aller PM- und FM-Träger mindestens acht aufeinanderfolgende Generationen getestet werden. Im Vereinigten Königreich wurde ein Kaskadenscreening empfohlen, obwohl es eine nationale Prüfung der derzeitigen Praxis geben sollte.57 Das vorgeburtliche Screening bietet auch eine effektive Möglichkeit, Träger zu identifizieren. Es wird gut angenommen und hat eine günstige Kosteneinsparungsbilanz, versetzt die Paare jedoch in die Situation, eine Entscheidung unter Zeitdruck treffen zu müssen. In Finnland wurde vorgeschlagen, diese Screening-Strategie als routinemäßigen Bestandteil der vorgeburtlichen Versorgung in die allgemeine Praxis aufzunehmen.60 Mit diesem Ansatz ist es möglich, die größtmögliche Population zu erreichen und diese Option praktisch allen schwangeren Frauen anzubieten.58 Das vorkonzeptionelle Screening ermöglicht eine angemessene Zeit für eine genetische Beratung und beseitigt alle nachteiligen Folgen, die sich aus dem Erhalt belastender Nachrichten während der Schwangerschaft ergeben könnten. Es bietet auch gefährdeten Paaren mehr reproduktive Möglichkeiten. Es wurde jedoch argumentiert, dass dies schwierig zu praktizieren wäre, da die meisten Trägerinnen des Fragilen X-Syndroms nicht gut über ihr Risiko informiert sind.57,60

In der zweiten Gruppe von Optionen für das genetische Screening auf das Fragile-X-Syndrom, dh das Screening zur Erkennung betroffener Personen, werfen die Screening-Ansätze (Neugeborenen- und pädiatrisches Screening in Hochrisikogruppen) Fragen zur Rechtfertigung diagnostischer Tests bei Personen auf, bei denen der Verdacht auf das Syndrom besteht. Da es keine Heilung gibt, kann eine genaue Diagnose von geringem Wert sein. Die Debatte gegen das Screening hat sich auf die mögliche Stigmatisierung von Patienten mit fragilem X-Syndrom konzentriert. Es wurde jedoch argumentiert, dass eine genaue Diagnose eine angemessene Behandlung für die mit dem Syndrom verbundenen Verhaltens- und Bildungsschwierigkeiten ermöglicht. Wenn das Fragile-X-Syndrom diagnostiziert wird, kann das Screening bei anderen Familienmitgliedern es ihnen ermöglichen, fundierte reproduktive Entscheidungen auf der Grundlage ihres genetischen Status zu treffen.57

Vor der Durchführung eines bevölkerungsbasierten Screening-Programms sollten Studien durchgeführt werden, um eine zuverlässige Prävalenz der Krankheit festzustellen sowie die Durchführbarkeit eines Routine-Screenings und die emotionalen und sozialen Folgen einer Identifizierung als Träger einer Prämutation zu bewerten.57 In den USA empfahl das American College of Medical Genetics (ACMG)61 1994, diagnostische Tests für Personen mit Symptomen anzubieten, die auf das Fragile-X-Syndrom hindeuten, Personen mit Lernschwierigkeiten in der Familienanamnese, die eine reproduktive Beratung in Anspruch nehmen, und schwangere Frauen, von denen bekannt ist, dass sie eine Prämutation haben. Der Bericht empfahl kein Populationsscreening auf Fragile X-Mutationen, außer im Rahmen der Forschung. In vielen Regionen wird bereits ein Kaskadenscreening durchgeführt, jedoch nicht systematisch.

(4) Screening auf familiäre Hypercholesterinämie: Ein genetisches Screening auf familiäre Hypercholesterinämie kann angebracht sein, da das Risiko einer frühen koronaren Herzkrankheit (KHK) durch die Mutation eines einzelnen Gens erheblich erhöht wird.62,63,64 Die familiäre Hypercholesterinämie ist eine autosomal dominante Erkrankung, die durch eine Erhöhung des Serumcholesterins gekennzeichnet ist, das an Lipoprotein niedriger Dichte (LDL) gebunden ist. Mutationen im LDL-Rezeptor-Gen auf Chromosom 19 verursachen diese Störung. Das Plasmacholesterin ist bei der Geburt erhöht, und Cholesterin neigt dazu, sich in den Arterienwänden abzulagern, was zu Arteriosklerose und folglich zu Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Herzinfarkt, Schlaganfall) führt, die bei Patienten nach 30 Jahren möglicherweise tödlich sind. Die Krankheit wird aufgrund klinischer und biologischer Anzeichen diagnostiziert, aber die genetische Diagnose identifiziert formal den ursächlichen Faktor. Jede zweite Person kann in einer Familie betroffen sein, in der eine Person aufgrund einer Mutation des LDL-Rezeptorgens eine familiäre Hypercholesterinämie aufweist. Sobald die Diagnose gestellt ist, bringt die medikamentöse Therapie (angepasst an jedes Alter und jeden Fall) den Plasmacholesterinspiegel wieder auf den Normalwert und kann dazu führen, dass sich die Atherosklerose zurückbildet, wodurch mögliche kardiovaskuläre Komplikationen verhindert werden. Die heterozygoten Patienten werden im Allgemeinen auf die gleiche Weise behandelt wie Patienten in der Allgemeinbevölkerung mit einer hohen Cholesterinrate. Die Heilung von homozygoten Patienten ist schwieriger, da sie wenig oder keine Aktivität des LDL-Rezeptors exprimieren und gegen die meisten cholesterinsenkenden Medikamente resistent sind. Die Prävalenz der familiären Hypercholesterinämie liegt in westlichen Gesellschaften bei 1/500. Die homozygote FH ist sehr selten und tritt mit einer Häufigkeit von etwa einer Million auf.

DNA-Tests sind der beste Weg, um familiäre Hypercholesterinämie zu diagnostizieren.65 Es ist insbesondere angebracht, wenn (1) körperliche Anzeichen oder Familienanamnese nicht eindeutig sind oder fehlen (wichtig angesichts des mit FH verbundenen erhöhten CAD-Risikos im Vergleich zu anderen Hypercholesterinämien) und (2) wenn in der Familienanamnese eine vorzeitige CAD vorliegt, insbesondere bei unmittelbaren Familienmitgliedern.62 Ein positiver DNA-basierter Test auf eine Mutation ist besonders nützlich bei Kindern, bei denen die Plasmalipidspiegel möglicherweise nicht diagnostisch sind. Laut der British Hyperlipidaemia Association ist ein selektives Screening auf der Grundlage einer Familienanamnese mit familiärer Hypercholesterinämie oder vorzeitiger koronarer Herzkrankheit eine geeignete Strategie, um die meisten Kinder mit familiärer Hypercholesterinämie zu identifizieren.66 Die medikamentöse Behandlung von Kindern mit FH ist wegen der besseren Diagnosemöglichkeiten und des frühzeitigen Auftretens einer koronaren Herzkrankheit ratsam. Kinder sollten jedoch normalerweise nicht vor dem Alter von 2 Jahren untersucht werden.

Auch wenn das Screening auf FH im Kindesalter durch präventive Behandlung und therapeutische Interventionen Leben retten kann, bleibt das Screening von Kindern umstritten.67 Eine Pilotstudie in Großbritannien zeigte, dass die Reaktionen der Eltern auf das Screening je nach Wahrnehmung der zugrunde liegenden Ursache des positiven Screening-Testergebnisses variieren. Wenn Eltern den Test als Nachweis eines erhöhten Cholesterinspiegels wahrnehmen, wird der Zustand als vertraut, diätetisch bedingt, kontrollierbar und weniger bedrohlich empfunden. Wenn der Test als Nachweis eines genetischen Problems angesehen wird, wird der Zustand als unkontrollierbar und daher bedrohlicher empfunden.68 Eine angemessene genetische Beratung muss die Risikobewertung, genetische Tests und das Screening auf familiäre Hypercholesterinämie begleiten.69

Populationsbasiertes genetisches Screening auf FH ist aufgrund der großen Anzahl von Mutationen, die diese Störung verursachen, nicht praktikabel.70 In einigen Populationen können die meisten Fälle von FH jedoch nur durch eine oder wenige Mutationen erklärt werden. Beispiele sind die Finnen, die französischen Kanadier und die christlichen Libanesen. In diesen Populationen ist die Häufigkeit von FH höher als in westlichen Ländern allgemein akzeptiert (von einem pro 500).70 Mit zunehmender Anzahl der LDL-Rezeptormutationen hat sich die bevorzugte geografische Verteilung einiger von ihnen gezeigt. Geographische Assoziationen für LDL-Rezeptor-Gene wurden im Westen Schottlands und in den Niederlanden berichtet.71

(5) Screening auf Hämochromatose: Hämochromatose ist eine Störung des Eisenstoffwechsels, die die Eisenaufnahme erhöht und zu einer übermäßigen Eisenansammlung führt. Die klinischen Manifestationen reichen von Lethargie und Bauchschmerzen bis hin zu Arthropathie, Diabetes, Hypogonadismus, Hautpigmentierung, Kardiomyopathie sowie Leberfibrose und Leberzirrhose. Es gibt eine hohe Morbidität und Mortalität im Zusammenhang mit unbehandelter Hämochromatose. Klinische Manifestationen treten im 40. bis 50.Jahrzehnt bei Männern auf, später bei Frauen aufgrund der schützenden Wirkung von Blutverlust durch Menstruation und Geburt. Symptome einer Eisenüberladung werden gelegentlich bei jungen Männern und Frauen (im Alter von 20 Jahren) beobachtet. Frühe Symptome sind multisystemisch und unspezifisch. Eine frühzeitige Diagnose und Behandlung vor dem Auftreten von Organschäden verbessert die Prognose.72 Bei symptomatischen Personen kann die Behandlung mit Eisenmangel einige, aber nicht alle klinischen Manifestationen verbessern. Periodische Phlebotomie, um das überschüssige Eisen zu entfernen, ist notwendig, um den Zustand zu verbessern. Für ein Subjekt, das keinen offensichtlichen Gewebe- oder Organschaden hat, entspricht das langfristige Ergebnis und die Lebenserwartung bei richtiger Behandlung der Krankheit denen für Menschen, die keine Eisenüberladung haben. Für ein Subjekt, das offensichtliche Gewebe- oder Organschäden hat, können weitere Schäden gestoppt werden, aber bereits entstandene Schäden können in der Regel nicht rückgängig gemacht werden.

Hämochromatose ist die häufigste genetische Störung bei Kaukasiern. Die Prävalenz beträgt ungefähr 1/300 und 1/9 Personen ist ein Träger. Ein Kandidatengen auf Chromosom 6, HFE, wurde 1996 identifiziert.73 Eine Mutation, C282Y, wurde bei bis zu 11% der getesteten nordeuropäischen weißen Individuen nachgewiesen.74 Etwa 70% der Männer und 40% der Frauen, die wegen Hämochromatose homozygot sind, entwickeln irgendwann in ihrem Leben klinische Manifestationen. Heterozygoten sind normalerweise asymptomatisch. Eine andere Mutation, H63D, scheint bei etwa 3-5% der Patienten mit typischer Hämochromatose synergistisch mit C282Y zu wirken.75 Es wird akzeptiert, dass Probanden sowohl auf C282Y- als auch auf H63D-Mutationen getestet werden sollten, da ein Anteil der zusammengesetzten Heterozygoten eine klinische Erkrankung exprimiert. Unter den Screening-Methoden identifiziert der biochemische Screening-Test, die Serumtransferrinsättigung, etwa 70% der Männer und 60% der Frauen mit Hämochromatose mit einer falsch-positiven Rate von 0,3%. DNA-basierte Tests auf C282Y-Homozygotie identifizieren etwa 83% der Personen mit klinisch diagnostizierter Hämochromatose.76 Die Falsch-Positiv-Rate dürfte sehr niedrig sein. Indikationen für DNA-Tests sind: (1) frühere klinische Diagnose einer Hämochromatose; (2) positive Familienanamnese oder Partner mit Hämochromatose, insbesondere wenn Cys282Tyr positiv ist; (3) erhöhte Transferrinsättigung oder Serumferritinkonzentration; (4) ungeklärte Erhöhung der Serumleberenzyme; (5) Zirrhose, Leberversagen oder hepatozelluläres Karzinom; 6) Diabetes mellitus; und (7) unspezifische kompatible Symptome und Anzeichen: Müdigkeit, Bauchschmerzen, Hepatosplenomegalie, Gelenkschmerzen, Herzrhythmusstörungen, Herzinsuffizienz, Impotenz, Hypogonadismus, Hypothyreose und Hyperpigmentierung.

Das Screening auf Hämochromatose mittels Transferrinsättigung ist mit relativ geringen Kosten verbunden, die sich auszahlen können, wenn Komplikationen der Hämochromatose durch Früherkennung und Behandlung verhindert werden können.77 Die kostengünstigsten Strategien nutzen die Transferrinsättigung für das erste Screening, gefolgt von DNA-Tests.78 Eine Senkung der Kosten für die Transferrinsättigung würde zu einer erheblichen Senkung der gesamten Screening-Kosten führen. Weitere Vorteile eines Screening-Programms sind die Erkennung anderer Eisenüberlastungsstörungen und Eisenmangel. Das Screening wird jedoch häufig nicht im Rahmen einer routinemäßigen medizinischen Versorgung oder Untersuchung durchgeführt. Die verfügbaren Screening-Tests sind unvollständig. Während sie viele Personen mit erhöhtem Risiko für Hämochromatose identifizieren können, ist der Anteil, der schwerwiegende klinische Manifestationen im Zusammenhang mit Eisenüberladung entwickeln wird, nicht mit Sicherheit bekannt, und DNA-basierte Tests bieten keine einfache Lösung für diese Fragen.79,80 Vor der Durchführung eines Populations-Screening-Programms für Hämochromatose sind weitere Untersuchungen erforderlich, um (1) die Penetranz und die vermeidbare Krankheitslast, die Laborstandardisierung und optimale Strategien zur Minimierung potenzieller Risiken des Screenings auf Hämochromatose zu bewerten; und (2) Bewertung des Nutzens und der Präventionswirksamkeit des bevölkerungsbasierten Screenings.80,81,82 Darüber hinaus ist das Ausmaß der Wirkung des Screenings auf die Verringerung der Morbidität und Mortalität sowie das beste Alter für das Screening bei Männern und Frauen ungewiss.83

Leitlinien und Politikentwicklung wurden veröffentlicht. Einige sind der Ansicht, dass ein populationsbasiertes genetisches Screening auf Hämochromatose derzeit aufgrund von Unsicherheiten über die Prävalenz und Penetranz von HFE-Mutationen und die optimale Versorgung asymptomatischer Menschen mit HFE-Mutationen nicht gerechtfertigt ist. Tests auf HFE-Mutationen können eine Rolle bei der Bestätigung der Diagnose einer Hämochromatose bei Personen mit erhöhten Serumeisenwerten spielen, aber selbst diese Verwendung ist durch die Unsicherheit über Genotyp–Phänotyp-Korrelationen begrenzt. Darüber hinaus wirft die Verwendung eines genetischen Screening-Tests Bedenken hinsichtlich einer möglichen Stigmatisierung und Diskriminierung auf.80,82,84 In Frankreich kommt ein von der Nationalen Agentur für Akkreditierung und Evaluierung im Gesundheitswesen (ANAES) veröffentlichter Bericht zu dem Schluss, dass es verfrüht erscheint, ein systematisches Screening vorzuschlagen, da noch zahlreiche medizinische Unsicherheiten bestehen, die wirtschaftlichen Aspekte nicht berechnet wurden und die individuellen psychologischen Auswirkungen schwer vorhersehbar sind.85 Da die Hämochromatose jedoch ein echtes Problem der öffentlichen Gesundheit darstellt, sollten bestimmte Initiativen ergriffen werden, um Antworten auf eine Reihe von Fragen zu erhalten.86,87 Andererseits gibt das College of American Pathologists an, dass angesichts der hohen Prävalenz in der amerikanischen Bevölkerung (Prävalenz variiert je nach ethnischem Hintergrund), der geringen Kosten für Diagnose und Behandlung, der Wirksamkeit der Behandlung bei frühzeitigem Beginn und andererseits der hohen Kosten und der geringen Erfolgsrate der späten Diagnose und Behandlung ein systematisches Screening auf Hämochromatose für alle Personen über 20 Jahre gerechtfertigt ist. Das anfängliche Screening sollte durch Messung der Serumeisenkonzentration und der Transferrinsättigung erfolgen. Die Praxisrichtlinie bietet einen diagnostischen Algorithmus für Fälle, in denen die Serumtransferrinsättigung 60% oder mehr beträgt. Es enthält auch Richtlinien für das klinische Management.88

(6) Screening auf Krebsanfälligkeit: Die Krebssterblichkeitsraten sind in den Industrieländern während des größten Teils dieses Jahrhunderts gestiegen, und in den letzten Jahren ist gerade ein Abwärtstrend zu verzeichnen. Dennoch wird vorausgesagt, dass Krebs bald die häufigste Todesursache unter den Westlern sein wird. Jeder Krebs kann als auf veränderte DNA zurückzuführen beschrieben werden. Viele dieser Mutationen werden während der normalen Teilung somatischer Zellen akkumuliert. Einige Menschen können jedoch abnormale Gene erben, die diese Personen für ein hohes Risiko für bestimmte Malignome prädisponieren. Diese Personen können manchmal durch eine Familienanamnese betroffener Personen identifiziert werden, von denen einige ein frühes Erkrankungsalter oder mehrere Malignome aufweisen können. Es wurden spezifische Gene identifiziert, die mit bestimmten dieser Malignome assoziiert sind. Zu den erblichen Krebsarten gehören Eierstock, Brust, Dickdarm, Endometrium und in geringerem Maße Prostata, Haut und Bauchspeicheldrüse.89 Einige dieser Krebs-prädisponierenden Gene sind sehr penetrant, wobei bis zu 50% der Genträger die damit verbundene Malignität innerhalb einer 70-jährigen Lebenserwartung entwickeln.90 Molekulare Tests auf das Vorhandensein von Krebs-prädisponierenden Genen sind für viele der erblichen Krebsarten verfügbar. Während es derzeit keine Möglichkeit gibt, ein mutiertes Gen zu korrigieren, sind Früherkennung und einige Techniken der Chemoprävention von klinischem Wert. Menschen, die befürchten, einem hohen Risiko ausgesetzt zu sein, und lernen, dass dies nicht der Fall ist, können durch den genetischen Beratungsprozess von der Linderung von Angstzuständen profitieren.91

Die Untersuchung von Erbkrankheiten, die für Krebs prädisponieren, hat zu wichtigen Entdeckungen über die grundlegenden Mechanismen der Karzinogenese geführt. Diese Untersuchungen haben es ermöglicht, eine neue Klasse von Krebsgenen zu entdecken, die jetzt als Suppressor-Gene (oder Antioncogenes) bezeichnet werden, und ihre Bedeutung für die Mehrzahl der Krebsarten, einschließlich der sporadischen, zu demonstrieren.92 Diese Studien haben gezeigt, dass familiäre Krebsformen auch aus Veränderungen einer Reihe von Genen resultieren können, die die genomische Stabilität steuern. In der klinischen Praxis hat die Identifizierung der molekularen Grundlagen der wichtigsten Formen der erblichen Veranlagung für Krebs es ermöglicht, diese Krebssyndrome besser zu definieren. Infolgedessen scheint es nun möglich zu sein, den gefährdeten Personen und ihren Familien Screening-Protokolle vorzuschlagen, die auf einer genauen Schätzung ihres genetischen Risikos basieren.93 Die rasanten Fortschritte in der Molekulartechnologie stellen jedoch eine direkte Herausforderung für die medizinische Gemeinschaft und die Krebszentren dar, spezialisierte klinische Dienstleistungen zu erbringen. Die Erkennung und Vorbeugung bestimmter Malignome wird behindert, weil nur wenige Ärzte von diesen Tests wissen und weil die Patienten die emotionalen Folgen des Tests fürchten. Der Bedarf an genetischer Beratung wird zunehmen, da mehr Familien mit erblichem Krebs identifiziert, mehr Krebsgene isoliert und genetische Analysen verfügbar werden.

In den USA empfiehlt die American Society of Clinical Oncology (ASCO)94, Krebs-Prädispositionstests nur dann anzubieten, wenn: (1) Die Person eine starke Familienanamnese von Krebs oder ein sehr frühes Erkrankungsalter hat; (2) der Test kann angemessen interpretiert werden; und (3) Die Ergebnisse beeinflussen das medizinische Management des Patienten oder Familienmitglieds. ASCO unterstützt Bemühungen zur Stärkung der Regulierungsbehörde über Laboratorien, die Krebs-Prädisposition-Tests, die verwendet werden, um klinische Entscheidungen zu informieren. Diese regulatorischen Anforderungen sollten eine angemessene Überwachung der bei Gentests verwendeten Produkte, Ringversuche mit Referenzproben sowie Qualitätskontrollmechanismen umfassen. ASCO unterstützt alle Bemühungen, einschließlich der Gesetzgebung zum Verbot der Diskriminierung durch Versicherungsunternehmen oder Arbeitgeber aufgrund der ererbten Anfälligkeit einer Person für Krebs. Schließlich befürwortet ASCO die weitere Unterstützung patientenorientierter Forschung zur Analyse der psychologischen Auswirkungen von Gentests auf Risikopopulationen.

Zwei weitere institutionelle Leitlinien in Frankreich95 und den USA,96,97 zur Nachsorge von Personen mit hohem genetischen Risiko für Eierstockkrebs wurden veröffentlicht. Das französische Komitee schlägt vor, dass es ratsam sein könnte, Versuche zur Stimulation der Eierstöcke bei krebsanfälligen Frauen, die wegen Unfruchtbarkeit behandelt werden, auf ein Minimum zu beschränken, da dieses Verfahren das Risiko für Eierstockkrebs in dieser Population erhöhen kann.98 Die US-Task-Force befasst sich nicht mit diesem Thema. Darüber hinaus empfiehlt die US-Task Force in Bezug auf den Tumormarker CA-125-Antigen seine Verwendung, während der französische Ausschuss vorschlägt, ihn auf klinische Studien zu beschränken.98 Basierend auf Expertenmeinungen zum mutmaßlichen Nutzen wird von der US-Task Force auch die Früherkennung von Brustkrebs sowie die Früherkennung von Gebärmutterschleimhautkrebs empfohlen. In Bezug auf hereditären Nonpolyposis-Darmkrebs gibt die US-Task-Force an, dass eine Koloskopie alle 1-3 Jahre ab einem Alter von 25 Jahren für Personen empfohlen wird, von denen bekannt ist, dass sie HNPCC-assoziierte Mutationen haben. Es wird keine Empfehlung für oder gegen eine prophylaktische Operation (Oophorektomie, Mastektomie, Hysterektomie, Kolektomie) gegeben; diese Operationen sind eine Option für Mutationsträger. Es wird empfohlen, Personen, die Gentests in Betracht ziehen, hinsichtlich der Wirksamkeit von Maßnahmen zur Risikominderung zu beraten und Personen mit Krebs prädisponierenden Mutationen nach Möglichkeit im Rahmen von Forschungsprotokollen zur Bewertung klinischer Ergebnisse zu betreuen.

Es wurde kein Populationsscreening auf Krebsanfälligkeit empfohlen.99,100 Die Vorteile und Grenzen von Tests sowie das Spektrum der Prävention und Behandlung sind bei jedem erblichen Tumor unterschiedlich. Weitere Forschung ist erforderlich, um die Analyse der Signifikanz (Häufigkeit oder Penetranz) von Mutationen von Krebs–Prädispositionsgenen fortzusetzen und den Genotyp-Phänotyp und andere Korrelationen zu klären.99.101 Fragen bleiben über den Wert der Überwachung von Menschen mit vererbten Anfälligkeit Mutationen und die Sicherheit und Wirksamkeit von präventiven Interventionen. Es müssen Mechanismen eingerichtet werden, um sicherzustellen, dass die angebotenen Screenings eine vollständige, informierte und autonome Zustimmung geben und dass die an den Tests beteiligten Laboratorien die Qualitätsstandards erfüllen. Es scheint auch, dass die Ergebnisse des Screenings auf Suszeptibilitätsgene ohne erheblichen Beitrag von Genetikern wahrscheinlich schwer zu interpretieren sind und im Allgemeinen nicht ohne genetische Beratung verfügbar sein sollten. Die möglichen negativen Auswirkungen wie Stigmatisierung und Versicherungs- / Beschäftigungsnachteile, die sich aus solchen Tests ergeben, sollten von einem multidisziplinären Ausschuss, dem Genetiker angehören, sorgfältig erörtert werden, bevor ein Screening durchgeführt wird, und es sollten nur die Bedingungen untersucht werden, unter denen ein klarer gesundheitlicher Nutzen von Interventionen nachgewiesen werden kann.102

(7) Träger-Screening in Geburtskliniken: Träger-Screening-Programme versuchen, Personen zu erkennen, die ein krankheitsbedingtes Allel tragen, um sie über ihr spezifisches Risiko zu informieren und ihnen zu helfen, reproduktive Entscheidungen entsprechend zu treffen. Träger sind phänotypisch normal und zeigen keine Anzeichen der Krankheit, aber solche Personen wären gefährdet, Kinder mit der Störung zu bekommen.6 Das Trägerscreening auf rezessive Erkrankungen wird während der Schwangerschaft eingeleitet. Wenn das Ergebnis abnormal ist, folgen Tests des männlichen Partners. Wenn beide Partner Träger sind, werden sie über die Möglichkeit eines Tests am Fötus informiert. Wenn pränatale Tests durchgeführt werden und zeigen, dass der Fötus betroffen ist, können die Eltern entscheiden, ob die Schwangerschaft abgebrochen werden soll.

Träger-Screening in Geburtskliniken wurde Berichten zufolge gut aufgenommen.103 Obwohl die Verringerung der Geburtenprävalenz nicht das Ziel eines solchen Programms ist, wurde berichtet, dass das Screening auf Heterozygotie während der Schwangerschaft zu einer deutlichen Verringerung der Häufigkeit von Thalassämie major in mehreren Mittelmeerländern sowie im Vereinigten Königreich und der Tay-Sachs-Krankheit bei aschkenasischen Juden in den Vereinigten Staaten und anderswo geführt hat; Das Screening auf Sichelzellenträger wird sehr gut angenommen, aber die Aufnahme der Pränataldiagnostik bei Sichelzellenanämie ist geringer als bei Thalassämie.37 Screening für Träger von CF wurde empfohlen. 1997 empfahl die ACMG in den USA, dass Paaren, bei denen einer oder beide Fortpflanzungspartner entweder CF haben oder einen betroffenen Verwandten haben, Trägertests und Beratung angeboten werden sollten.104 Die NIH Consensus Statement on Genetic Testing for Cystic Fibrosis50 empfiehlt auch, dass genetische Tests für CF angeboten werden, um Erwachsene mit einer positiven Familiengeschichte von CF, um Partner von Menschen mit CF, um Paare, die derzeit eine Schwangerschaft planen, und für Paare, die pränatale Betreuung. In Großbritannien wurde die Einführung eines routinemäßigen vorgeburtlichen Screenings auf CF empfohlen.43 Der Bericht schlägt vor, dass Screening auch für unfruchtbare Männer und für Samenspender verfügbar sein sollte. Die Tests sollten in Labors mit einem hohen Durchsatz an CF-Tests durchgeführt werden. Trägerscreening beim vorgeburtlichen Screening wurde auch für vorgeschlagen Fragiles X-Syndrom in Finnland und im Vereinigten Königreich.57,60 In Großbritannien ist das Carrier-Screening in Geburtskliniken auf Hämoglobinstörungen Standard. Die vertrauliche Untersuchung des Vereinigten Königreichs zur Beratung bei genetischen Störungen hat jedoch gezeigt, dass eine nationale Richtlinie zum Screening auf Hämoglobinstörungen erforderlich ist, die darauf abzielt, im ersten Trimester bei allen gefährdeten Schwangerschaften eine pränatale Diagnose anzubieten, einschließlich einer laufenden Prüfung.105

Bei den meisten rezessiven Erkrankungen besteht kein Konsens darüber, welche spezifischen Trägerscreeningprogramme durchgeführt werden sollten. Mit den Fortschritten bei der Kartierung des menschlichen Genoms können Anwendungen für die öffentliche Gesundheit entwickelt werden, die es in naher Zukunft ermöglichen, Träger vieler rezessiver Gendefekte nachzuweisen. Es wurde vorgeschlagen, dass das Carrier-Screening zumindest von Frauen in Betracht gezogen werden sollte, die sich für CVS oder Amniozentese registrieren.60

(8) Präkonzeptionelles Trägerscreening: Einige autosomal rezessive Erkrankungen sind häufig auf bestimmte ethnische oder rassische Gruppen beschränkt, wie Thalassämien, Sichelzellenanämie und Tay-Sachs-Krankheit. Das Populationsscreening auf heterozygote Träger zielt darauf ab, Träger zu identifizieren, bei denen das Risiko besteht, ein betroffenes Kind zu bekommen, wenn der andere Elternteil ebenfalls Träger ist. In Gemeinden, in denen das Risiko einer schweren genetischen Störung hoch ist, kann ein vorgefasstes Trägerscreening wünschenswert sein.106,107 In der Tat bietet das vorkonzeptionelle Carrier-Screening gefährdeten Paaren mehr reproduktive Optionen und bietet ausreichend Zeit, um diese Optionen zu diskutieren. Dies ermöglicht eine angemessene Zeit für eine genetische Beratung und beseitigt mögliche nachteilige Folgen, die sich aus dem Erhalt beunruhigender Nachrichten während der Schwangerschaft ergeben könnten.

Das vorgefasste Carrier-Screening ist jedoch schwierig zu praktizieren, da das Erreichen der Zielgruppe schwierig ist. Zum Beispiel haben klinische Studien für CF gezeigt, dass viele Erwachsene sagen, dass sie Screening vor der Empfängnis bevorzugen, aber keinen Arzt für die Bewertung vor der Empfängnis sehen und Anbieter finden Screening leichter in der Einstellung eines pränatalen Besuchs erreicht.108 Zur Verbesserung des vorkonzeptionellen Carrier-Screenings ist die Organisation angemessener Einrichtungen zur Deckung der Nachfrage nach Screening und Pränataldiagnostik vor Beginn der Aufklärungskampagne von wesentlicher Bedeutung.106,107 Eine kontinuierliche Überwachung der Antworten der Bevölkerung auf das, was die Anbieter zu bieten haben, ist ein weiterer Faktor, der die Wirksamkeit des Screenings beeinflusst. Die Einbeziehung der Bevölkerung hat den Vorteil, dass sie wirksame und einfache Botschaften vorbereitet, aber auch mögliche nachteilige Auswirkungen auf Träger und Eltern vermeidet und auf die kulturellen Werte und religiösen Überzeugungen der Zielgruppen eingeht.106,107 Kaskadenscreening ist auch angemessen, weil Menschen durch Erfahrung lernen.

Screening auf CF vor der Schwangerschaft wurde vorgeschlagen.109.110 Kostenüberlegungen sind kein Hindernis, im Gegenteil, es hat eine günstige Kosteneinsparungsbilanz.47 Studien haben jedoch gezeigt, dass diese Art des Screenings logistische Schwierigkeiten mit sich bringt und dass Vorteile wie Adoptionsmöglichkeiten nicht gezeigt wurden (J Med Screen 1996;3:55). Die Bereitstellung von Informationen in allen Phasen des Screening-Verfahrens erfordert offenbar viel Aufmerksamkeit.43,46 Im Übrigen sollten die Tests in Labors mit einem hohen Durchsatz an CF-Tests durchgeführt werden.

Regionale Unterschiede

Eine Umfrage der EUROSCREEN-Gruppe, einem Biomed-Projekt der Europäischen Union, zeigt, dass es in allen westeuropäischen Ländern keine gemeinsamen genetischen Screening-Programme gibt.111 Das Neugeborenen-Screening auf Phenylketonurie ist in allen Ländern außer Finnland Routine. Der Altersgrenzwert, bei dem die Amniozentese routinemäßig angeboten wird, variiert zwischen den Ländern. Das Screening auf der Grundlage des mütterlichen Alters allein wird tendenziell durch das mütterliche Serumscreening ersetzt. Regionale Unterschiede scheinen auf genetische Krankheitsmuster und die Neuheit genetischer Dienstleistungen zurückzuführen zu sein: Finnland hat ein anderes Muster genetischer Erkrankungen als der Rest Europas, selektive Abtreibungen nach Tests sind in Irland rechtlich nicht akzeptabel, und in Deutschland ist das Thema Genetik und Biotechnologie umstritten. Regionale Unterschiede scheinen auch auf allgemeine Faktoren zurückzuführen zu sein, wie mangelnde Kenntnisse über genetische Störungen, die als Hindernis für die Einwilligung nach Aufklärung angesehen werden, und die Tatsache, dass diejenigen, die eine Einwilligung nach Aufklärung geben, möglicherweise nicht direkt an den Folgen des Tests beteiligt sind. Obwohl in Deutschland ein obligatorisches Neugeborenen-Screening auf angeborene Hypothyreose, Galaktosämie und Phenylketonurie eingeführt ist, müssen die Eltern in Bayern zustimmen und dürfen dieses Programm ablehnen.

Aktuelle Gesetzgebung

Die Prinzipien, die geschützt werden müssen, scheinen das Recht zu sein, nicht zu wissen, und das Recht, andere nicht über genetische Merkmale wissen zu lassen: Schutz vor logisch belastenden Auswirkungen prädiktiver genetischer Informationen und Schutz vor genetischer Diskriminierung und Stigmatisierung.112 Wie kann man dann diesen Schutz gewährleisten? Dabei können unterschiedliche Formen des Schutzes eine Rolle spielen: Information und Aufklärung, wissenschaftliche Maßnahmen zur Qualität und Relevanz der Tests, Verhaltenskodizes, Regulierung durch informelles oder formelles Recht. In Bezug auf letztere macht sich in der Regel die Forderung nach Rechtsvorschriften bemerkbar, wenn man sich bewusst ist, dass eine Entwicklung in der Gesellschaft, obwohl sie in mancher Hinsicht vorteilhaft ist, in anderer Hinsicht schädlich sein kann, da sie die Rechte des Einzelnen beeinträchtigen kann. Es wurde jedoch argumentiert, dass durch den Erlass von Gesetzen, die nur Probleme der genetischen Diskriminierung und Stigmatisierung lösen sollen, die Möglichkeit besteht, dass andere Fragen nicht behandelt werden.112 Darüber hinaus gibt es kaum Anhaltspunkte für eine Kohärenz zwischen den verschiedenen nationalen Rechtsvorschriften, und die supranationalen Bestimmungen befassen sich entweder nicht direkt mit dem Problem oder enthalten keine vollstreckbaren Sanktionen.113

Zehn westeuropäische Staaten haben Gesetze erlassen oder einen verfahrensrechtlichen Rahmen geschaffen, der sich mit den Fragen des genetischen Screenings befasst; entweder durch Gesetze, die ausdrücklich auf das Screening abzielen (Österreich, Frankreich, Niederlande, Norwegen) oder durch Gesetze, die sich indirekt auf den Einsatz genetischer Screening-Techniken auswirken (Belgien), oder durch ein Verfahrenssystem, das sich an technologische Veränderungen anpassen kann (Deutschland, Schweden, Vereinigtes Königreich) (siehe Anhang A). Die letzte Regulierungsmethode wäre unvorhersehbar und unsicher und würde kommerzielle Unternehmen vor Probleme stellen, die es vorziehen würden, das regulatorische Klima mittel- bis langfristig zu bewerten, bevor sie ein bestimmtes Produkt auf den Markt bringen.112 Viele andere Interessenträger (Versicherungen, Arbeitgeber, Patienten) beanspruchen die Freiheit, Genotypisierung und genetisches Screening ohne wesentliche rechtliche Einschränkungen anzuwenden.112

Obwohl mehrere europäische Länder Rechtsvorschriften zu bestimmten Aspekten der Genetik ausgearbeitet haben (Embryonenforschung, genetisches Screening, Verwendung von Gentests in Beschäftigung und Versicherung), scheint die Reaktion im Allgemeinen vorsichtig zu sein: Die Gesetzgebung auf dem Gebiet der Genetik ist schwierig, wie das Tempo der Entwicklungen und die Schwierigkeit, ihre sozialen Folgen abzuschätzen. Andere Probleme sind die Ähnlichkeit oder der Unterschied zwischen genetischen Informationen und konventionellen medizinischen Informationen. Es wurde vorgeschlagen, dass die Reaktion des Gesetzes darin besteht, zu überwachen und nicht zu verbieten, und dass die Selbstregulierung durch Leitlinien oder Verhaltenskodizes der gesetzlichen Regulierung vorgezogen werden sollte; Auf internationaler Ebene sollten gemeinsame Grundsätze als gemeinsamer Rahmen für angemessene nationale Politiken dienen.111 Einige Fragen können auf nationaler Ebene geregelt werden, aber internationale Vorschriften scheinen aus mehreren Gründen bevorzugt zu werden: die Entwicklung in der Genetik ist international und betrifft Individuen in allen Ländern, was eine gemeinsame Verantwortung für mögliche schädliche Folgen schafft. Grundlegende Abweichungen der nationalen Rechtsvorschriften können sich nachteilig auf die internationale wissenschaftliche Zusammenarbeit und die grenzüberschreitende Mobilität von Angehörigen der Gesundheitsberufe und Patienten auswirken. Für andere kann die internationale Regulierung den Schutz erweitern und weitere Gleichheit schaffen.112

In den folgenden Tabellen sind die aktuellen Rechtsvorschriften, Grundsatzerklärungen oder Berufsrichtlinien aufgeführt, die sich direkt und indirekt mit dem Thema genetisches Screening befassen.

Tabelle 1, Tabelle 2

Sonderausgaben

Vom Familientest über das Kaskadenscreening bis zum Populationsscreening

Familientests, bei denen es sich um Gentests von einem Indexfall an Verwandte handelt, sind eine gängige Praxis in der Medizin. Einzelpersonen können geprüft werden wünschen, wenn es eine Familiengeschichte einer spezifischen Krankheit gibt, sie Symptome einer genetischen Störung zeigen, oder sie über die Weitergabe eines genetischen Problems an ihre Kinder besorgt sind. Für diejenigen, deren Testergebnisse positiv sind, liegt die Entscheidung darüber, ob sie Verwandten Tests vorschlagen, in ihrem Ermessen. Gentests werden zunehmend Familienmitgliedern in allen Phasen des Lebenszyklus angeboten. Diese Tests können entweder Screening-Tests oder diagnostische Tests sein.

Beim genetischen Screening gibt es zwei Hauptansätze: Screening entlang Familienlinien ausgehend von einem Indexfall (Kaskadenscreening, z. B. Screening auf familiäre Hypercholesterinämie) und Screening ohne Berücksichtigung der Familienanamnese, z. B. Neugeborenen-Screening für PKU). Das Kaskadenscreening umfasst die Diagnose einer betroffenen Person, gefolgt von der systematischen Identifizierung und Prüfung von Verwandten. Die Auswirkungen des Kaskadenscreenings sind relativ gering.122 Selbst wenn die Krankheit in der Familie bekannt ist, dürfen Informationen über das genetische Risiko nur an eine Minderheit der gefährdeten Angehörigen weitergegeben werden, oder Verwandte können sich weigern, getestet zu werden, und die Nutzung von Personen innerhalb von Familien, um Kontakte zu entfernten Verwandten aufzunehmen, was notwendig ist, wenn die Kaskadierung über die Ebene des ersten Cousins hinausgeht, ist eine Aktivität, die genetische Berater in der Gemeinschaft wahrscheinlich unbeliebt macht.123 Trotz dieser Faktoren wurde jedoch argumentiert, dass das Kaskadenscreening nach wie vor effizienter ist als das Screening in der Allgemeinbevölkerung und den Vorteil hat, dass die nachgewiesenen Träger im Allgemeinen besser über die Krankheit Bescheid wissen, da sie möglicherweise einen Indexfall kennen.55

Das bevölkerungsbasierte Screening ist eine Alternative zum Kaskadenscreening. Populationsbasiertes Screening ist effektiver als das Kaskadenscreening, um der höchsten Anzahl von Trägerpaaren eine fundierte Wahl über die Fortpflanzung zu geben. Die Optionen sind, das Risiko zu akzeptieren und einfach weiterzumachen, auf biologische Kinder zu verzichten, mit oder ohne Adoption, HILFE oder Eizellenspende, Pränataldiagnostik oder Präimplantationsdiagnostik. Die Erfahrung mit autosomal-rezessiven Störungen legt nahe, dass diejenigen, die das Risiko haben, ein Kind mit einer rezessiven Störung zu gebären, nach einer pränatalen Diagnose und einer überwachten Schwangerschaft fragen.124

Die Art und Weise, wie Screening angeboten wird (persönliche Einladungen, Mails, Broschüren), ist ein wesentlicher Faktor für die Akzeptanzraten. Beispielsweise wurde berichtet, dass im Zusammenhang mit dem Screening auf Hämoglobinstörungen Folgendes erforderlich ist: allgemeine Informationen für die Öffentlichkeit und für schwangere Frauen, Poster und Flugblätter zur Förderung der Trägertests, diagnosespezifische Informationen für die identifizierten Träger, Informationen für Paare, bei denen beide Partner getestet wurden, vollständige Informationen für gefährdete Paare, Informationen für Patienten und Familien zu jeder Störung und ihrer Behandlung sowie Richtlinien für Ärzte zur Behandlung und Prävention sowie für Leistungsplaner.125 Die Wahrscheinlichkeit, dass das Carrier-Screening eng mit der Pränataldiagnostik verbunden wäre, hat die Diskussion darüber beeinflusst, wann ein Screening durchgeführt werden sollte. Eine Denkschule argumentiert, dass die effektivste Zeit während der Schwangerschaft ist.60 Eine andere Sichtweise legt nahe, dass das Screening während der Schwangerschaft eine unerwünscht hohe Entscheidungslast für eine anfällige und in Gefangenschaft befindliche Gruppe darstellt und dass Einzelpersonen die Möglichkeit haben müssen, sich vor einer Schwangerschaft über die Auswirkungen des Trägerstatus zu entscheiden.106

Die Einwilligungsfrage

Im Gegensatz zur üblichen klinischen Praxis, in der Untersuchungen an Personen mit Symptomen durchgeführt werden, die medizinische Hilfe suchen, werden in einem genetischen Screening-Programm gesunde Personen zur Untersuchung angesprochen und ein Prozentsatz als gefährdet für eine Störung identifiziert, um eine Intervention zu rechtfertigen. Die Entscheidung, nicht teilzunehmen, kann ebenfalls Konsequenzen haben. In allen Fällen müssen Personen, denen ein genetisches Screening angeboten wird, eine Wahl treffen. Es ist daher wichtig, dass die angefragten Personen zustimmen, sich mit dem Wissen und Verständnis des Screening-Tests zu verbinden, zusammen mit den Einschränkungen des Tests, damit sie entscheiden können, ob sie gescreent werden möchten.

Mit sehr wenigen Ausnahmen muss, um dem Gesetz und der medizinischen Deontologie zu entsprechen, das Recht eines Individuums respektiert werden, eine freie und informierte Entscheidung über die Durchführung eines Tests zu treffen, der in seinem Erbgut das Vorhandensein eines mutierten Gens offenbaren kann, das unabhängig vom Ergebnis Auswirkungen auf sein Leben haben könnte. Dazu müssen drei Bedingungen erfüllt sein: (1) ausreichendes Verständnis der Auswirkungen einer Entscheidung, die Informationen über die Art des Tests, die Bedeutung der Ergebnisse und die bestehende Prävention und Therapie beinhaltet; (2) Wahlfreiheit und Fehlen jeglicher Form von Zwang; und (3) Rechtsfähigkeit, eine freie und informierte Zustimmung zu geben.126

Die umfangreiche und komplizierte Natur der genetischen Information und die Unkenntnis der meisten Menschen mit diesem Bereich lassen jedoch Zweifel daran aufkommen, ob die erlangte Einwilligung frei und informiert ist. Verschiedene Studien haben die Erfahrungen von Einzelpersonen mit dem Screening und die Aktivitäten von Angehörigen der Gesundheitsberufe untersucht, die ein genetisches Screening-Programm anbieten. Es scheint, dass das Einholen einer wirklich informierten Zustimmung für einen komplexen Test, wie das MSAFP-Screening, kein einfacher Prozess ist. Die Teilnehmer erfüllten einige, aber nicht alle der Kriterien für die Einwilligung nach Aufklärung. Frauen verstanden, dass der Test freiwillig war, aber ihr Verständnis der Bedeutung und Implikation eines positiven Testergebnisses war mangelhaft. Trotzdem unterzeichneten sie das Dokument der Einverständniserklärung.127 Andere Studien haben gezeigt, dass Einzelpersonen Schwierigkeiten haben, das Ergebnis eines CF-Trägertests und das Risiko, ein CF-Kind zu bekommen, zu verstehen. In einem Fall wurden die Schwierigkeiten durch die begrenzte Empfindlichkeit des DNA-Tests erschwert.128 Im anderen Fall war es die Testmethode (zweistufige Methode oder Paarmethode), die das Verständnis der Implikation des Testergebnisses beeinflusste.129

Selbst wenn die Einwilligung nach Aufklärung richtig verstanden wird, stellt sie eine Reihe von anhaltenden Problemen und unbeantworteten Fragen dar. Dazu gehört die Frage, wie viele Informationen den Patienten gegeben werden müssen und wie viel zu viel ist; und wie die volle Freiwilligkeit der Zustimmung der Probanden sichergestellt werden kann.130 Manchmal sind mehr Informationen mit einem besseren Verständnis des Konzepts verbunden, und manchmal scheint die Weitergabe weniger Informationen mit weniger Angst verbunden zu sein. Es wäre jedoch unabhängig von der Zustimmungsmethode. Es gibt einige Hinweise darauf, dass es eine optimale Menge an Informationen gibt, die das Verständnis der Patienten verbessern und die wiederum Angstzustände und möglichen Schaden reduzieren können.131 In den Leitlinien des British General Medical Council zur Einholung der Einwilligung von Patienten (1999) wird klargestellt, dass Ärzte sicherstellen müssen, dass Patienten alle Informationen erhalten, die sie benötigen oder müssen, um eine fundierte Entscheidung treffen zu können.

Die Familienverbindung

Die genetische Natur einer Störung führt häufig zu Risikoauswirkungen auf Familienmitglieder der untersuchten Person, auch wenn sie möglicherweise nicht in das Screening-Programm aufgenommen werden oder dies wünschen. Sie haben möglicherweise sogar keine vorherige persönliche Erfahrung mit der möglicherweise festgestellten Störung. Diese Situation hat psychologische Konsequenzen für den Einzelnen und seine Familien. Screening kann Vertrauen und Beruhigung, aber auch Angst geben. Eine angemessene Beratung und die Bereitstellung ausgewogener und genauer Informationen können eine entscheidende Rolle spielen, Aber die Menge an Beratung, die einer untersuchten Bevölkerung angeboten werden kann, ist aufgrund der Auswirkungen auf die Ressourcen oft minimal.

Nach Ansicht des Gesundheitsrats der Niederlande116 muss vor der Durchführung eines genetischen Screening-Programms geprüft werden, ob der Grundsatz ’nicht schaden‘ es rechtfertigt, Menschen mit Entscheidungen zu konfrontieren, die oft sehr schwer zu treffen sind. Wenn keine wirksame Behandlung zur Verbesserung der Lebensqualität einer Person mit einer Störung verfügbar ist, beschränkt das Screening den Einzelnen darauf, Entscheidungen über Kinder, Lebensstil und den Rest seines Lebens zu treffen. Da bestimmte genetische Merkmale weder die Gesundheit beeinträchtigen noch zur Entwicklung einer Krankheit führen können, ist es wichtig, die Vorteile und Risiken zu berücksichtigen, wenn man weiß, ob das Merkmal vorhanden ist oder nicht. Nach der Identifizierung als Träger haben einige von Erfahrungen mit Stigmatisierung und anschließenden Problemen mit geringem Selbstwertgefühl berichtet. Die Entwicklung neuer Tests kann diese Probleme verschärfen und bedarf weiterer Untersuchungen.

Im Übrigen erfordern die Auswirkungen des Carrier-Screenings auf familiäre und soziale Beziehungen, dass die Interessen der Individuen gegen die Interessen anderer Individuen und der Gesellschaft insgesamt abgewogen werden. Zwischen dem Recht einer Person auf Vertraulichkeit und dem Recht anderer Personen, über mögliche Schäden informiert zu werden, kann es zu Spannungen kommen. Im Jahr 1975 erklärte das American Committee for the Study of Inborn Errors of Metabolism, dass die Ergebnisse des Screenings nur dann ohne Zustimmung an andere weitergegeben werden sollten, wenn dies für die medizinische Versorgung des Patienten erforderlich ist oder um andere vor Risiken zu schützen, die durch den Zustand des Patienten entstehen. es wurde vorgeschlagen, dass die Offenlegung, wenn sie als notwendig erachtet wird, auf das erforderliche Minimum beschränkt werden sollte. Diese Leitlinien würden nicht nur für Einzelpersonen gelten, sondern auch für Unternehmen wie Versicherer und Arbeitgeber, die davon profitieren könnten.132

Multidisorders Screening

Fortschritte bei DNA-basierten Diagnoseverfahren haben zu einem raschen Anstieg der Anzahl genetischer Störungen und Mutationen einer Störung geführt, für die ein Screening möglich ist. Ein Panel von schnellen und wirtschaftlichen Screening-Tests wird zunehmend verfügbar. Diese Tests können verwendet werden, um Informationen über Krankheit, Träger oder Anfälligkeitsstatus für mehrere Störungen oder Mutationen in einem einzigen Durchgang zu finden.133 Es wird dann immer schwieriger, wenn nicht unmöglich, die Screening-Anbieter über alle genetischen Informationen, die gewonnen werden können, und die Auswirkungen dieser Informationen zu informieren.133 In einem Umfeld des genetischen Screenings geht es um das Recht zu entscheiden, ob ein genetischer Test durchgeführt werden soll oder nicht, wobei das Recht auf Ablehnung betont wird. Um die Selbstbestimmung und rationale Entscheidungsfindung zu respektieren, wurde vorgeschlagen, eine generische Zustimmung zum genetischen Screening zu entwickeln, die breitere Konzepte und gemeinsame Nenner beim genetischen Screening hervorhebt.134 Ziel ist es, ausreichende Informationen bereitzustellen, die es den Patienten ermöglichen, fundierte Entscheidungen über das genetische Screening zu treffen und gleichzeitig die Informationsüberflutung zu vermeiden, die zu einer falsch informierten Einwilligung führen könnte.

Kommerzialisierung

Medizinisches Interesse, Patientennachfrage oder Bewusstsein für die verfügbaren Testmöglichkeiten sind Faktoren, die zu einem Anstieg des Marktes für Gentests führen können. Angesichts der Höhe der finanziellen Investitionen in diesem Bereich, der Notwendigkeit, das Vertrauen potenzieller Investoren aufrechtzuerhalten, und des Medienrummels, der häufig eine neue genetische Entdeckung umgibt, befürchten viele, dass der Öffentlichkeit eine Vielzahl neuartiger genetischer Dienstleistungen angeboten werden, bevor die rechtlichen und sozialen Auswirkungen vollständig erforscht sind.135 Es werden Bedenken hinsichtlich der Möglichkeit geäußert, einen Test anzubieten, auch wenn er nicht medizinisch indiziert ist, sowie hinsichtlich der Überwachung der technischen Qualität, der Verfügbarkeit von Beratungs- und Nachsorgemöglichkeiten, der Vertraulichkeitsstandards oder der Kosten und des Nutzens von Gentestdiensten.136 Studien haben gezeigt, dass die Beratungs- und Einwilligungsprozesse, die kommerzielle Dienstleistungen begleiten sollten, unzureichend sind.137,138 Umgekehrt haben andere Studien gezeigt, dass die Qualitätskontrolle von Screening-Tests sowie Qualitätsinformationen der Direktvermarktung dieser Tests an die Öffentlichkeit für das CF-Carrier-Screening in Großbritannien nachgewiesen wurden.139 Die Kosten des Tests, die Schwierigkeit, Zeit für eine Beratung zu finden, und der fehlende Konsens über die Notwendigkeit eines Screenings werden jedoch als Gründe für die Nichtdurchführung von Screening-Programmen angeführt. Für manche Menschen machen solche Argumente ein privates Screening unvermeidlich, da sie davon ausgehen, dass die Öffentlichkeit solche Tests verlangen wird.

Marketing- und Werbestrategien der Biotech-/Pharmaindustrie werden ebenfalls als unangemessenes Mittel zur Vermittlung medizinischer Informationen kritisiert.140,141 Obwohl Untersuchungen darauf hindeuten, dass Patienten diese Art von Werbung unterstützen, glauben Gesundheitsdienstleister, dass sie die Beziehung zwischen Arzt und Patient untergräbt, indem sie unangemessene Patientennachfragen nach Dienstleistungen fördert.142 Andere sind der Ansicht, dass ‚kommerzieller Druck eine gute Methode zur Beurteilung des Bevölkerungsbedarfs sein kann‘, da Einzelpersonen die Vorteile und Gefahren eines Screening-Tests abwägen können, bevor sie ihn anfordern.16 Wie auch immer das sein mag, wenn Hochrisikofälle diagnostiziert werden können, wäre es Teil der Patientenrechte, es bleibt eine unbeantwortete Frage, ob jeder das Recht hat, seine genetische Veranlagung ohne direkte gesundheitliche Gründe zu kennen, auch wenn er privat bezahlt wird. Dennoch gibt es nur wenige Diagnosedienste, die kommerziell verkauft werden. In Europa zeigt beispielsweise eine umfangreiche Qualitätsbewertung von CFTR-Genmutationstestmethoden, dass nur eine Minderheit der teilnehmenden Labors die kommerziell erhältlichen Mutationsnachweiskits verwendet.143

In Großbritannien hat der Beratende Ausschuss für Genteste144 empfohlen, Unternehmen, die Gentests per Post verkaufen möchten, auf Trägertests zu beschränken. Dieser Ansatz wurde als zu freizügig empfunden.145 In den Niederlanden hat der Gesundheitsrat116 vorgeschlagen, Gentests auf das medizinisch angemessene Maß zu beschränken. Kommerzielle Tests und Dienstleistungen, die über das Gesundheitssystem angeboten werden, scheinen die besten Möglichkeiten zur Kontrolle und Regulierung zu bieten.137.146 Vorteile sind bessere Beratungs- und Unterstützungsmöglichkeiten. Follow-up in Form von vorbeugenden Maßnahmen könnte einfacher zu arrangieren sein, und in Fällen von pränatalen Tests selektive Abtreibung für Bedingungen, die im Allgemeinen als nicht ernst empfunden werden, könnte leichter diskutiert werden. Die Möglichkeit des Missbrauchs kann vielleicht nicht vermieden werden, kann aber angesichts der Vorteile des kommerziellen genetischen Trägerscreenings akzeptabel sein.146

Es kann dafür plädiert werden, bestimmte Gentests direkt der Öffentlichkeit zur Verfügung zu stellen.146 Diese müssen bestimmte Voraussetzungen erfüllen. Ein Kontrollgremium, in dem alle interessierten Parteien vertreten sind, könnte die Aufgabe übernehmen, zu entscheiden, welche Tests über die Gesundheitsversorgung und welche direkt angeboten werden sollten. Dieses Gremium könnte auch ihre Qualität, die bereitgestellten Informationen und Testinterpretationen bewerten und die Notwendigkeit einer Erstattung erörtern. Die Erstattung könnte ein Mittel zur Durchsetzung der Qualitätskontrolle oder zur Erfüllung anderer Kriterien sein.

Die Akteure vor Ort

‚Ein genetisches Screening-Programm wird nur dann wirksam sein, wenn es von der Zielgruppe und der Ärzteschaft akzeptiert wird‘, sagte der Französische Nationale Ethische Beratende Ausschuss 1995.147,148 Die Art und Weise, wie das Risiko des Auftretens einer schweren Krankheit betrachtet wird, variiert in verschiedenen Gruppen und Einzelpersonen. Bestimmte Krankheiten, obwohl häufig, bleiben aus verschiedenen Gründen unklar: keine charakteristische phänotypische Expression (CF), Geheimhaltung in Familien (häufig bei geistiger Behinderung, z. B. Fragiles X-Syndrom), Ungleichheiten beim Zugang zu genetischen Dienstleistungen insbesondere für ethnische Minderheiten oder kein professioneller Konsens über die Durchführung eines Screening-Programms. Die Beteiligung der Ärzteschaft, insbesondere von Hausärzten, die nach der Begegnung mit dem Genetiker an der Interpretation der Ergebnisse für Patienten und Familien beteiligt sind, ist ebenfalls unerlässlich, damit ein Screening-Programm erfolgreich ist. Die Art und Weise, wie Screening angeboten wird, kann auch die Sichtweise der Gesellschaft auf Menschen mit erkennbaren Behinderungen beeinflussen: Ausgewogene Informationen stellen sicher, dass sie nicht als Ergebnis verpasster Präventionsmöglichkeiten angesehen werden. Eine hohe Beteiligungsquote sollte jedenfalls kein Ziel an sich sein.

Der Ort, an dem das Screening angeboten wird, kann erhebliche Auswirkungen auf die Beziehung zwischen Anbieter und Patient sowie auf die Inanspruchnahme genetischer Dienste und anderer medizinischer Dienste (Laboratorien, Grundversorgungskliniken) haben. Das Screening schafft Verpflichtungen, einen spezifischeren diagnostischen Test durchzuführen, sowie eine mögliche Verantwortung, Personen erneut zu kontaktieren oder zu aktualisieren, wenn verbesserte Screening-Tests entwickelt werden. Information und Beratung sind eine unabdingbare Voraussetzung. Die Kosten und sozialen Auswirkungen dieser neuen Verpflichtungen sollten bei der Entscheidung über die Einleitung eines genetischen Screening-Programms berücksichtigt werden.6,99 Zeitdruck, sowohl Mangel als auch Fülle von Kenntnissen, geringe Toleranz für diagnostische Unklarheiten können die Ärzte daran hindern, einen angemessenen Versorgungsstandard zu erreichen, sei es, eine Einverständniserklärung einzuholen, genetische Beratung anzubieten oder Patienten langfristig zu verfolgen. Es wurde argumentiert, dass die zunehmende Verwendung von Gentests die Bereitstellung von Vortestberatung undurchführbar machen wird.111 Es ist wahrscheinlich, dass die Beratung nur für positive Ergebnisse gehalten wird. Bereits kommerzielle Unternehmen bieten Tests per Post ohne Vortestberatung für den CF Carrier Status und den Triple Test an. Neben Fachärzten erfordert eine angemessene Dienstleistungsentwicklung auch die Bildung multidisziplinärer Gruppen, die Entwicklung einer geeigneten Infrastruktur einschließlich ausgebildeter genetischer Berater und die Zusammenarbeit mit Patientenverbänden.125,105,148

Im Übrigen erfordert der hohe Grad an Technik und Vielfalt der Gentests spezialisierte Labors, da dies eine wesentliche Voraussetzung für eine dauerhafte technische Qualität der Ergebnisse und ihrer Interpretation ist. Verfahren zur Habilitation und Qualitätskontrolle müssen festgelegt werden. Eine von der Europäischen Konzertierten Aktion gegen Mukoviszidose durchgeführte Qualitätskontrollstudie hat gezeigt, dass viele Laboratorien (35%) einen Prozentsatz von Fehlern aufweisen, die bei Routinetests nicht akzeptabel sind. Um die Genotypisierung zu verbessern, wurde empfohlen, eine Konsensus-Teststrategie für routinediagnostische Laboratorien und zentralisierte Mutationsanalyseeinrichtungen für seltene oder länderspezifische Mutationen in einer begrenzten Anzahl von Expertenzentren in Kombination mit regelmäßigen Schulungen und Qualitätsbewertungen zu entwickeln.143 Damit Tests an einer großen Anzahl von Personen durchgeführt werden können, müssen vor Beginn Pilotstudien zur Durchführbarkeit und Zuverlässigkeit durchgeführt werden.99,149 Die Ergebnisse müssen mit Einsicht geprüft werden, da eine Pilotstudie unter privilegierten Umständen durchgeführt wird, die nicht unbedingt mit denen eines Routinetestverfahrens übereinstimmen (Qualität und Motivation der Teilnehmer, einschließlich häufig getesteter Personen selbst) (National Ethical Consultative Committee 1995).

Trotz all dieser Überlegungen wirft die Betonung der individuellen Beratung die Frage auf, ob das genetische Screening dem Einzelnen oder der Gesellschaft nützen soll und ob diese dagegen sind. Gegenwärtig werden Entscheidungen von Einzelpersonen oder Paaren getroffen, obwohl die Entscheidungen, die getroffen werden können, durch Ressourcen und rechtliche Einschränkungen begrenzt sein können. Es wurde anerkannt, dass genetische Screening-Programme im Bereich der öffentlichen Gesundheit als Mittel zur Kostensenkung und zur Verringerung des Leidens Einzelner angesehen werden.111 In Dänemark wird geschätzt, dass die künftigen Einsparungen bei den Gesundheitsausgaben, die sich aus dem 1-jährigen Neugeborenen-Screening auf Phenylketonurie und angeborene Hypothyreose ergeben, 28-mal höher sind als die Kosten des Screenings.150 Die Autoren halten es für wünschenswert, das bestehende Screening-Programm um eine Reihe seltener erblicher Stoffwechselerkrankungen zu erweitern, die zusammen häufig auftreten. Dies erscheint mit dem Aufkommen der Tandem-Massenspektrometrie realistisch, die ein kostengünstiges gleichzeitiges Screening auf eine Gruppe angeborener Stoffwechselfehler ermöglicht. In Finnland hat das Screening auf Fragile-X-Mutationen bei risikoarmen Schwangerschaften gezeigt, dass das Screening wirtschaftlich gerechtfertigt erscheint, wenn die Vermeidung der Behandlungskosten einer betroffenen Person als Nutzen für die gesamte Gesellschaft angesehen wird.60 In den Fällen, in denen die Behandlungsmöglichkeiten begrenzt sind, wird jedoch empfohlen, Schutzmaßnahmen zu treffen, die den Einzelnen vor dem Druck schützen, Optionen zu ergreifen, wie z. B. die Vermeidung einer Empfängnis oder die Beendigung betroffener Feten, nur weil sie billiger wären als die klinische Behandlung einer Person mit der Krankheit.136

Evaluierung von genetischen Screening-Programmen

Die Evaluierung von Programmen soll objektive Informationen über die Auswirkungen einer Dienstleistung liefern, um die Verantwortlichen für die Festlegung von Richtlinien und die Zuweisung von Ressourcen zu informieren.6 Es ist keine leichte Aufgabe, sinnvolle Screening-Programme zu identifizieren, die richtigen Strategien zu entwickeln und effektiv umzusetzen. Monitoring, Evaluation und Qualitätskontrolle sind wichtige Bestandteile aller neuen Screening-Programme. Selbst wenn derselbe Test für das Screening und für diagnostische Tests verwendet wird, unterscheidet sich sein Vorhersagewert (Anteil der positiv getesteten Personen, die an der Erkrankung leiden, oder der negativ getesteten Personen, die nicht an der Erkrankung leiden). Änderungen der Sensitivität (Fähigkeit des Tests, alle Personen zu erkennen, die die Krankheit haben oder entwickeln werden), der Spezifität (Fähigkeit, die Personen, die die Krankheit nicht haben oder nicht entwickeln werden, korrekt zu klassifizieren) und des Vorhersagewert eines Gentests treten auf, wenn von einer Population mit hoher Prävalenz zu einer Population mit niedriger Prävalenz gewechselt wird. Dies könnte entweder eine geringere Prävalenz der Störung und einen daraus resultierenden Rückgang des positiven prädiktiven Wertes des Tests oder eine schwächere Korrelation zwischen Genotyp und offener Krankheit in der Allgemeinbevölkerung aufgrund einer Verzerrung der Ermittlung in der ursprünglichen Population widerspiegeln.6 Was eine angemessene Sensitivität, Spezifität oder einen positiven Vorhersagewert ausmacht, kann von Störung zu Störung variieren und hängt sowohl von den Leistungsmerkmalen der Tests als auch von dem Wert ab, der einer falschen oder versäumten Identifizierung im Vergleich zum Nutzen der Identifizierung von Fällen zugewiesen wird.136 Fragen der Testzuverlässigkeit (die Fähigkeit eines Tests, Personen bei wiederholten Messungen korrekt einer Gruppe zuzuordnen und die Variation aufgrund der Testmethode zu bewerten) und der Validität (die Fähigkeit, Personen korrekt als Personen mit oder ohne genetisches Merkmal zu identifizieren) müssen ebenfalls angegangen werden.99,6

Es wurden Kombinationen von Screening-Techniken vorgeschlagen, um einen angemessenen Anteil von Personen mit einem Risiko für eine Störung zu erkennen. Beim Down-Syndrom sind sowohl das Screening im ersten als auch das Screening im zweiten Trimester ein wirksames Mittel zur Auswahl von Frauen für CVS oder Amniozentese, Es besteht jedoch Unsicherheit darüber, welche Screening-Methode auf Bevölkerungsebene empfohlen werden sollte. Wenn während der Schwangerschaft mehrere Screening-Tests nacheinander angeboten werden, sollte das geschätzte Risiko auf allen Testergebnissen basieren, unabhängig von ihrem Zeitpunkt.151,152 Für CF wurden auch mehrere CFTR-Mutationsnachweismethoden evaluiert.143,153 Die Kompetenz (die korrekte Interpretation und rechtzeitige, eindeutige Berichterstattung über die Ergebnisse) muss sowohl innerhalb desselben Labors als auch zwischen Laboratorien gelten.154 Folglich sollten Zuverlässigkeits-, Validitäts- und Befähigungsmaßnahmen regelmäßig und kontinuierlich geregelt und bewertet werden.6

Ein weiteres Problem, das bei der Ausweitung von Tests vom Forschungsumfeld auf ein weit verbreitetes Screening berücksichtigt werden muss, besteht darin, dass der Test aus wirtschaftlichen Gründen möglicherweise nicht leicht an eine breite Anwendung angepasst werden kann.6 Die Kosten des Screenings sind ein weiteres wichtiges Thema bei der Programmevaluierung. Es ist jedoch oft auf den finanziellen Aspekt beschränkt, verglichen mit dem der Behandlung einer Person mit der Krankheit oder geschätzt pro erkanntem krankheitsassoziiertem Genotyp. Die Kosten-Nutzen-Analysen basieren auf technischen Überlegungen, die die Wirkung von Programmen und die Erreichung ihrer erklärten Ziele messen.6 Obwohl Kriterien zur Quantifizierung des Nutzens aus wissenschaftlicher Sicht angemessen sein können, kann die Wahrnehmung der getesteten Personen unterschiedlich sein. Es wurde ein viel kritischerer Ansatz für das Screening gewählt und es wurden Anstrengungen unternommen, um sicherzustellen, dass neue Programme mit nachgewiesenem Nutzen, die für die Öffentlichkeit akzeptabel sind, in der Gemeinschaft effektiv und gerecht durchgeführt werden.155

Umfragen deuten darauf hin, dass die Praxis des Screenings nicht einheitlich ist und dass es an einer systematischen Bewertung mangelt.156,157,158 Die Diskussion über das Screening konzentrierte sich weitgehend auf die Testeigenschaften und die Leistung gegenüber einem Goldstandard, wobei Fragen der Politikgestaltung, der Prioritätensetzung, der Umsetzung und der Qualitätssicherung der Wirksamkeit, Effizienz und Sicherheit des Testverfahrens weniger Beachtung geschenkt wurde. Ohne diese Elemente wurde jedoch berichtet, dass sich Qualität und Testleistung verschlechtern, da Rekrutierung und Follow-up unvollständig sind.156

Im Vereinigten Königreich wurde ein Rahmen für die Evaluierung und Durchführung nationaler Screening-Programme festgelegt. Ziel ist es, sicherzustellen, dass Screening-Programme nicht in die nationalen Gesundheitsdienste eingeführt werden, es sei denn, es liegen belastbare Beweise dafür vor, dass der Nutzen den Schaden überwiegt.159 Dazu sollten politische Entscheidungen über neue Screening-Initiativen idealerweise durch randomisierte kontrollierte Studien gestützt werden, aber für die meisten Bedingungen, für die ein Screening-Programm vorgeschlagen wird, wären große Studien erforderlich.160 In Schottland wurden Vorschläge zur Verbesserung der Qualität und Relevanz des Screenings gemacht: (1) es sollten nationale Leitlinien formuliert werden, um die Durchführung der gleichen Kern-Screening-Aktivitäten in allen Gremien zu fördern; (2) Audit- und Qualitätskontrollprogramme sollten universell und systematisch angewendet werden; (3) Die Abgrenzungen zwischen Fach- und Führungsverantwortung sowie die Verantwortlichkeitslinien sollten geklärt werden; (4) Vorgeschlagene neue Screening-Programme sollten vor ihrer Einführung im Lichte der klassischen Grundsätze der Weltgesundheitsorganisation bewertet werden.157 In den USA hat die Task Force für Gentests mehrere Probleme identifiziert, die die Sicherheit und Wirksamkeit neuer Gentests beeinträchtigen, wie definiert: Gültigkeit und Nützlichkeit von Gentests, Laborqualität und angemessene Verwendung durch Gesundheitsdienstleister und Verbraucher. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse empfahl die Task Force Richtlinien, die die Wahrscheinlichkeit schädlicher Auswirkungen verringern, damit die Vorteile von Tests unverwässert durch Schaden voll ausgeschöpft werden können.136