Thyreostatika (ATDs) wurden vor mehr als sechs Jahrzehnten für die klinische Versorgung eingeführt und revolutionierten die Behandlung von Hyperthyreose (1). Diese Medikamente wurden jedoch lange vor den aktuellen strengen präklinischen und klinischen Teststandards eingeführt, die die Bewertung des teratogenen Potenzials umfassen.
Frühe Fallberichte beschrieben Aplasia cutis im Zusammenhang mit der Anwendung von Methimazol (MMI) während der Schwangerschaft (2), während es nur wenige Berichte über Geburtsfehler bei Säuglingen gab, die von Müttern geboren wurden, die Propylthiouracil (PTU) einnahmen. So entwickelte sich die Vorstellung, dass MMI (oder die Mutterverbindung Carbimazol) teratogen war, während PTU während der Schwangerschaft sicher war. Berichte, die Choanalatresie und gemeinsame Gesichtszüge bei Kindern beschreiben, die von Müttern geboren wurden, die MMI in der frühen Schwangerschaft einnahmen, kristallisierten weiter die Überzeugung, dass es eine spezifische Methimazol-Embryopathie gibt (3, 4).
In Anbetracht der Tatsache, dass in den Vereinigten Staaten bis zu 4000 Frauen pro Jahr an Morbus Basedow (GD) leiden (5), wurde die Entscheidung, ob PTU oder MMI während der Schwangerschaft bevorzugt angewendet werden sollten, Gegenstand von Überprüfungen durch Expertengremien. Erst 2007 bestätigte eine klinische Praxisrichtlinie der Endocrine Society (6) den Begriff der potenziellen MMI-Teratogenität und empfahl, PTU ausschließlich während der Schwangerschaft anzuwenden (6).
Als jedoch 2009 der Ruf nach potenzieller Lebertoxizität und Leberversagen im Zusammenhang mit der Anwendung von PTU laut wurde (1 von 2000 Kindern und 1 von 10 000 Erwachsenen) (7, 8), standen Frauen, die ATDs während der Schwangerschaft einnahmen, vor einem neuen Dilemma. Nehme ich MMI, um Hepatotoxizitätsrisiken für mich selbst zu vermeiden und mein Kind zu schädigen, oder nehme ich PTU, um meinem Kind Schaden zu ersparen und mich selbst zu gefährden?
Die American Thyroid Association und die Taskforce der American Association of Clinical Endocrinologists für Hyperthyreose und andere Ursachen der Thyreotoxikose schlugen 2009 vor, PTU während des ersten Trimesters und MMI während der restlichen Schwangerschaft anzuwenden, eine Strategie zur Minimierung der Risiken für Mutter und Fötus (9). Diese warnende Empfehlung enthielt den Haftungsausschluss, dass die Daten zu den relativen Geburtsfehlerrisiken von MMI und PTU bescheiden und widersprüchlich waren (9). Das Gremium forderte auch zusätzliche Grundlagenforschung sowie epidemiologische und klinische Studien (9).
Der Bericht von Andersen et al (10) in dieser Ausgabe des JCEM ist der neueste in einer Reihe von Studien zu diesem Thema in den letzten Jahren. Ihre überzeugenden Daten bestreiten die Vorstellung, dass PTU nicht teratogen ist, und stellen die relativen Geburtsfehlerrisiken von PTU und MMI in die klinische Perspektive.
Bei der Untersuchung einer dänischen landesweiten Kohorte von 817 093 Kindern identifizierten die Autoren 564 Säuglinge, die während der frühen Schwangerschaft PTU ausgesetzt waren, 1097 Säuglinge, die MMI (oder Carbimazol) ausgesetzt waren, 159 Kinder, die sowohl PTU als auch MMI ausgesetzt waren, und eine große nicht exponierte Kontrollpopulation (10). Dank eines zentralisierten Gesundheitsberichtssystems konnten die Autoren Geburtsfehlerrisiken so bewerten, dass Datenlücken, Berichtsfehler und Patientenabbrüche minimiert wurden.
Die Autoren entdeckten eine relativ hohe Prävalenz von Geburtsfehlern bei Kindern, die ATDs in der frühen Schwangerschaft ausgesetzt waren. Vergleichbare Geburtsfehlerraten wurden bei Föten beobachtet, die PTU (8,0%), MMI (9,1%) und MMI und PTU 10,1% ausgesetzt waren, gegenüber 5% bei nicht exponierten Kindern (10). PTU wurde am häufigsten mit Missbildungen im Gesichts- und Halsbereich in Verbindung gebracht, und bei einigen PTU-exponierten Kindern wurden Defekte des Herz-Kreislauf-Systems diagnostiziert, einschließlich Herzseptumdefekten, Pulmonalklappenstenose und Pulmonalarterienstenose (10). Im Vergleich dazu war MMI mit Choanalatresie, Ösophagusatresie, Omphalozele, Omphalomesenterialkanalanomalien und Aplasia cutis assoziiert. Die Kombinationstherapie war mit Missbildungen des Harnsystems verbunden (10).
Die Studien aus Dänemark ergänzen aktuelle epidemiologische und grundlagenwissenschaftliche Untersuchungen zu diesem Thema aus anderen Teilen der Welt. (11) überprüften die Ergebnisse von 6744 japanischen Frauen mit GD, die schwanger wurden. Die Autoren identifizierten 1426 Frauen, die mit MMI behandelt wurden, 1578 Frauen, die mit PTU behandelt wurden, und 2065 Frauen, die während des ersten Schwangerschaftstrimesters keine Medikamente zur Behandlung von GD erhielten (11). Die Rate der größeren Anomalien betrug 4,1% in der MMI-Gruppe, 1,9% in der PTU-Gruppe und 2.1% in der unbehandelten Gruppe (11). Die in der MMI-Gruppe beobachteten Geburtsfehler umfassten Aplasia cutis, Omphalozele, Anomalien des Omphalomesenterialganges und Ösophagusatresie (11). Die in der PTU-Gruppe beobachteten Geburtsfehler umfassten Syndaktylie, Darmmalrotation, imperforierten Anus, Hydronephrose und Situs inversus (11).
Als Antwort auf eine Anfrage von Dr. Donald Mattison, damals am Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development, verwendete das International Clearinghouse of Birth Defects Surveillance and Research, an dem mehrere verschiedene Länder beteiligt waren, einen fallkontrollierten epidemiologischen Ansatz, um dieses Problem ebenfalls zu untersuchen (12). Insgesamt wurden 127 Säuglinge von Müttern mit ATD-Exposition im ersten Trimester geboren (12). Unter 52 analysierten Arten von Missbildungen wurden Situs inversus, Nierendysgenese und Defekte des Herzausflusstrakts mit pränataler PTU-Exposition in Verbindung gebracht (12). MMI war mit choanaler Atresie und Omphalozele assoziiert (12).
Unsere Gruppe untersuchte auch Daten der Food and Drug Administration (FDA), die über das Freedom of Information Act (S. A. Rivkees, unveröffentlichte Daten) erhalten wurden. FDA Adverse Event Reporting System-Dateien für PTU und MMI wurden überprüft. Es gab insgesamt 375 Berichte über unerwünschte Ereignisse mit PTU und 625 mit MMI. Es gab 19 Berichte über Geburtsfehler mit PTU (5% aller Berichte) und 40 Berichte mit MMI (6,4% aller Berichte). Geburtsfehler oder perinatale Probleme im Zusammenhang mit PTU umfassten Analstenose, Aplasia cutis, angeborene Herzkrankheit, Dandy-Walker-Syndrom, Skelettdysplasie, gastrointestinale Anomalien, Extremitätendefekte, Polydaktylie und Schädeldefekte. Geburtsfehler oder perinatale Probleme im Zusammenhang mit MMI umfassten Analstenose, Aplasie cutis, angeborene Herzkrankheit, Ösophagusatresie, gastrointestinale Anomalien und Omphalozele. Aufgrund der Art der Daten war es nicht möglich, die Häufigkeit oder Inzidenz dieser Geburtsfehler zu beurteilen.
Die Auswirkungen dieses Problems auf die geburtshilfliche Praxis wurden auch in einer retrospektiven Analyse von kommerziellen Versicherungsansprüchen gezeigt, die in den Vereinigten Staaten unter Verwendung einer Datenbank mit 904 497 Frauen durchgeführt wurde (5). Die durchschnittliche jährliche Prävalenz von GD betrug 2,46 pro 1000 schwangere Frauen. Die Rate angeborener Defekte pro 1000 Säuglinge betrug 55,6 bei MMI-behandelten Frauen, 72,1 bei PTU-behandelten Frauen und 58,8 bei Frauen ohne Behandlung (5). Interessanterweise zeigten diese Studien auch, dass die Rate der Schwangerschaften mit frühem Schwangerschaftsabbruch bei Frauen mit MMI (31%) viel höher war als bei PTU (9%) (5). In Anbetracht der aktuellen Warnungen, dass MMI mit einem erhöhten Risiko für Geburtsfehler in Verbindung gebracht werden kann, ist es möglich, dass Frauen, die MMI eingenommen hatten, ermutigt wurden oder das Bedürfnis verspürten, ihre Schwangerschaft zu beenden. Es gibt in der Tat einen Präzedenzfall dafür, wie die falsche Wahrnehmung des Risikos Schwangerschaftsabbrüche beeinflussen kann. Nach der Explosion des Kernreaktors von Tschernobyl wurden beispielsweise viele Schwangerschaften in Griechenland abgebrochen, obwohl sie nicht gefährdet waren (13). Und wie in diesem Beispiel gibt es nur wenige Daten, die die Vorstellung stützen, dass Schwangerschaften aufgrund einer MMI-Exposition abgebrochen werden können.
Neue Daten sind auch aus Tierversuchen hervorgegangen. In Anerkennung der Tatsache, dass grundlegende Teratogenitätstests in Standardtiermodellen nicht durchgeführt wurden, wurde eine Reihe von National Institutes of Health-finanzierten Studien in verschiedenen Tiermodellen durchgeführt (14, 15). Bei Mäusen, die während der kritischen Phase der Embryogenese für kurze Zeit mit MMI- oder PTU-Dosen behandelt wurden, die bis zum 20-fachen der beim Menschen verwendeten Dosen betrugen, wurden mit MMI keine Nebenwirkungen beobachtet (14). Bei Mäusen, die während der Embryogenese mit PTU behandelt wurden, wurden ein verzögerter Neuralrohrverschluss und Herzanomalien beobachtet (14). Genetische Analysestudien zeigten, dass PTU molekulare Kaskaden im Zusammenhang mit Zellmigrationsprozessen störte (14). In Anbetracht der Tatsache, dass diese Studien eine Kurzzeitbehandlung mit ATDs während der Schwangerschaft beinhalteten, werden jetzt zusätzliche formale toxikologische Studien an Mäusen und Ratten durchgeführt, die während der gesamten Dauer der Schwangerschaft mit PTU oder MMI behandelt und am Ende der Schwangerschaft, nach der Geburt und im Erwachsenenalter ausgewertet wurden.
Studien an Froschembryonen, die die Behandlung von Embryonen in früheren Entwicklungsstadien als bei Mäusen ermöglichen, wurden ebenfalls durchgeführt (15). Nach der Behandlung isolierter Embryonen mit MMI wurden auch bei sehr hohen Konzentrationen des Arzneimittels keine Entwicklungsdefekte beobachtet (15). Die PTU-Exposition war jedoch mit Entwicklungsdefekten verbunden, zu denen Lateralisierungsdefekte, Situs inversus und Fehlrotation des Darmsystems gehören. Bei der Untersuchung der Ziliarfunktion der gastrokoelialen Platte, die der Knotenregion von Säugetieren ähnelt, die die Links-Rechts-Entwicklungssateralisierung regelt, wurde festgestellt, dass PTU das normale Muster des Links-Rechts-Ziliarflusses stört (15). Diese Beobachtungen liefern eine biologische Erklärung für klinische Studien, die Situs inversus, andere Lateralisierungen und Darmfehlwicklungsdefekte im Zusammenhang mit pränataler PTU-Exposition beschreiben (11, 12).
Wenn wir über den Bericht von Andersen et al (10) und die anderen einschlägigen Studien nachdenken, können wir jetzt die konventionelle Weisheit, dass MMI teratogen ist und PTU nicht, über Bord werfen. Wir können auch die relativen Risiken der PTU- und MMI-Therapie während der Schwangerschaft in die richtige Perspektive rücken. Es ist fair zu sagen, dass beide Medikamente mit einem geringen Risiko für Geburtsfehler verbunden sein können, möglicherweise einer Verdoppelung, die zwischen 2 und 10% liegen kann. Diese Geburtsfehlerrate muss vor dem Hintergrund einer Geburtsfehlerrate von 1-5% (5, 10-12) und der Tatsache berücksichtigt werden, dass selbst das stärkste entwicklungstoxische Mittel oder Teratogen die strukturelle Defektrate auf 40% erhöhen kann. Darüber hinaus sind die gemeldeten ATD-bedingten Geburtsfehler nicht mit einer intellektuellen Beeinträchtigung verbunden und können entweder medizinisch oder chirurgisch mit gutem Ergebnis behandelt werden.
Wohin gehen wir von hier aus? Was empfehlen wir den Frauen, die derzeit und in Zukunft wegen Hyperthyreose während der Schwangerschaft behandelt werden?
Zunächst müssen wir erkennen, dass jede ATD ein potenzielles Risiko für den Fötus darstellen kann. Das Risiko für assoziierte Geburtsfehler kann zwischen 2 und 10% liegen und sich zwischen PTU und MMI unterscheiden. Es ist auch wahrscheinlich, dass diese potenziellen fetalen Komplikationsrisiken bei schwangeren Frauen, die im ersten Trimester mit ATDs behandelt wurden, im Vergleich zum zweiten und dritten Trimester größer sind. Diese Annahme wurde jedoch nicht klinisch getestet. Zweitens, während es für uns sinnvoll ist, die Entwicklung neuer, weniger toxischer ATDs zu fordern, müssen wir das Hier und Jetzt erkennen. Derzeit gibt es nur zwei ATDs, und es gibt keine neuen Medikamente am Horizont. Drittens, ob absichtlich oder nicht, die falsche Vorstellung, dass MMI teratogen ist und PTU nicht, trägt zum Schwangerschaftsabbruch bei.
Viertens müssen wir erkennen, dass Hyper- oder Hypothyreose-Zustände während der Schwangerschaft sowohl die Mutter als auch den Fötus in Gefahr bringen, mit Risiken, die die von ATDs übersteigen. Es ist allgemein anerkannt, dass die medizinische Behandlung von GD während der Schwangerschaft eine Herausforderung darstellt und mit abnormalen Schwankungen des Schilddrüsenhormonspiegels in Verbindung gebracht werden kann. In Bezug auf diesen späteren Punkt ist eine Hypothyreose während der Schwangerschaft mit einem erhöhten Risiko für Spontanaborte und einer möglichen Verringerung der intellektuellen Kapazität der Nachkommen verbunden (16). Hyperthyreose während der Schwangerschaft ist mit Schwangerschaftsverlust, reduziertem fetalen Wachstum und Schilddrüsensturm verbunden (16).
Die nichtmedizinische Therapie der Hyperthyreose während der Schwangerschaft ist ebenfalls kompliziert. Die radioaktive Jodtherapie ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (17). Die chirurgische Thyreoidektomie ist mit einem erhöhten Risiko für einen Schwangerschaftsverlust verbunden, wenn sie im ersten und dritten Trimester durchgeführt wird, was zu der Empfehlung führt, dass Frauen im zweiten Trimester operiert werden (17). Selbst während des zweiten Trimesters besteht ein Risiko von 5% oder mehr für einen fetalen Verlust im Zusammenhang mit einer Operation (18). Im Vergleich dazu kann radioaktives Jod im nicht schwangeren Zustand bei richtiger Verabreichung mit geringem Risiko verwendet werden, und die Risiken einer Operation sind auch gering, wenn sie von Schilddrüsenchirurgen mit hohem Volumen durchgeführt werden (17).
Also die Antwort auf die Frage „Was sind die optimalen ATDs während der Schwangerschaft?“ ist nicht entweder PTU oder MMI, sondern die Verhinderung ihrer Notwendigkeit. Die überwiegende Mehrheit der Frauen mit ATDs während der Schwangerschaft hat bereits eine GD (5, 10, 11). Reichlich vorhandene Daten zeigen, dass sich GD nur bei einer Minderheit von Erwachsenen spontan auflöst (17, 19). Als solche müssen wir uns fragen, warum verweigern wir Frauen im gebärfähigen Alter weiterhin eine definitive Therapie, entweder in Form von radioaktivem Jod oder einer Operation, für einen Zustand, der ungewöhnlich überlässt und Frauen auf einen Weg unangenehmer Entscheidungen führt?
Danksagung
Diese Arbeit wurde vom National Institutes of Health Grant R01HD065200 unterstützt
Disclosure Summary: Der Autor hat nichts zu erklären.
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Abkürzungen
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ATD
Thyreostatikum
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GD
Morbus Basedow
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MMI
methimazol
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PTU
Propylthiouracil.
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