Reed–Sternberg-Zellen (für bestimmte Typen auch als lacunare Histiozyten bekannt) sind charakteristische Riesenzellen, die mit Lichtmikroskopie in Biopsien von Personen mit Hodgkin-Lymphom gefunden wurden. Sie werden normalerweise von B-Lymphozyten abgeleitet, die klassisch als verkrüppelte Keimzentrum-B-Zellen angesehen werden. In den allermeisten Fällen wurden die Immunglobulingene von Reed-Sternberg-Zellen sowohl einer V (D) J-Rekombination als auch einer somatischen Hypermutation unterzogen, wodurch ein Ursprung aus einer Keimzentrum- oder Postgerminalzentrum-B-Zelle festgestellt wurde. Trotz der genetischen Signatur einer B-Zelle können die Reed-Sternberg-Zellen des klassischen Hodgkin–Lymphoms die meisten B-Zell-spezifischen Gene, einschließlich der Immunglobulin-Gene, nicht exprimieren. Die Ursache für diese umfassende Neuprogrammierung der Genexpression muss noch vollständig erklärt werden. Es ist vermutlich das Ergebnis weit verbreiteter epigenetischer Veränderungen unsicherer Ätiologie, aber teilweise eine Folge sogenannter „lähmender“ Mutationen, die während der somatischen Hypermutation erworben wurden. Vor dem Hintergrund eines Meeres von B-Zellen verleihen sie dem Gewebe ein mottenfressendes Aussehen.
Reed-Sternberg-Zellen sind groß (30-50 Mikron) und sind entweder mehrkernig oder haben einen zweilappigen Kern mit prominenten eosinophilen Einschluss-ähnlichen Nukleolen (so ähnlich einem „Eulenauge“ Aussehen). Reed-Sternberg-Zellen sind CD30- und CD15-positiv, normalerweise negativ für CD20 und CD45. Das Vorhandensein dieser Zellen ist bei der Diagnose des Hodgkin–Lymphoms notwendig – das Fehlen von Reed-Sternberg-Zellen hat einen sehr hohen negativen Vorhersagewert. Das Vorhandensein dieser Zellen wird hauptsächlich durch die Verwendung von Biomarkern in der Immunhistochemie bestätigt. Sie können auch bei reaktiver Lymphadenopathie (wie infektiöse Mononukleose-Immunoblasten, die im Aussehen ähnlich sind, Carbamazepin-assoziierte Lymphadenopathie) und sehr selten bei anderen Arten von Non-Hodgkin-Lymphomen gefunden werden. Anaplastisches großzelliges Lymphom kann auch RS-ähnliche Zellen zeigen.