Schleifendiuretika bei akuter Nierenschädigung Prävention, Therapie und Risikostratifizierung

Zusammenfassung

Hintergrund: Schleifendiuretika (LD) sind in der Notfall- und Intensivmedizin weit verbreitet. Zusammenfassung: Die Substanzen erhöhen die Clearance von Elektrolyten und Wasser; So können wir Hypervolämie kontrollieren und Patienten vor Lungenödemen schützen. LD werden auch häufig bei Patienten mit einer akuten Abnahme der glomerulären Filtrationsrate angewendet, nämlich einer akuten Nierenschädigung (AKI). Dennoch kann ein Volumenmangel mit einer verminderten Nierenperfusion und möglicherweise einer langsameren Wiederherstellung oder sogar Verschlimmerung der Nierenfunktionsstörung einhergehen. Seit den frühen 1970er Jahren wurden mehrere Studien zur präventiven oder therapeutischen Wirksamkeit von LD veröffentlicht. Unser Übersichtsartikel soll die wichtigsten Referenzen zu diesem Thema zusammenfassen. Darüber hinaus diskutieren wir den diagnostischen Wert des sogenannten Furosemid-Stresstests. Die derzeit verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass LD vorteilhaft wirken kann, solange die Euvolämie aufrechterhalten wird (angepasste Hydratation). LD sind für die AKI-Behandlung nicht vorteilhaft, wenn nierenbezogene Endpunkte berücksichtigt werden. In bestimmten Situationen kann eine AKI-Prävention mit LD mit günstigen Ergebnissen verbunden sein, solange die Euvolämie aufrechterhalten wird. LD kann helfen, AKI-Patienten mit einem höheren Risiko für eine AKI-Progression zu identifizieren, aber die genauen klinischen Konsequenzen müssen bestimmt werden.

© 2019 Der/die Autor(en) Veröffentlicht von S. Karger AG, Basel

Einleitung

Von akuter Nierenschädigung (AKI) sind weltweit immer mehr Patienten betroffen. In Kontinentaleuropa wurde geschätzt, dass etwa 15% aller in Krankenhäusern behandelten Probanden im Verlauf ihrer Erkrankung einen akuten Rückgang der Nierenfunktion entwickeln . Besonders hohe Inzidenzraten finden sich auf der Intensivstation, und die Prognose bleibt schlecht. AKI wurde als unabhängiger Risikofaktor für die Mortalität bei Patienten identifiziert, die sich einer Intensivtherapie unterziehen . Die AKI-Behandlung konzentriert sich auf die Vermeidung weiterer Organschäden, aber in den meisten Situationen fehlen spezifische Maßnahmen.

Schleifendiuretika (LD) – zum Beispiel Furosemid – werden in der Notfall- und Intensivmedizin intensiv eingesetzt, da sie die Möglichkeit bieten, große Mengen an Elektrolyten und Wasser zu eliminieren, solange die Nieren filtrieren können. Somit kann die Hyperhydratation kontrolliert werden. Eine reduzierte glomeruläre Filtration charakterisiert jedoch AKI verschiedener Ätiologien. Obwohl LD häufig verwendet werden, wenn Flüssigkeitsretention aus einer beeinträchtigten Nierenfunktion resultiert, bleibt es fraglich, ob die Nierenprognose per se durch die Medikamente verbessert werden kann oder nicht. In der Theorie erhöhen LD den röhrenförmigen Fluss des Filtrats und verringern so Röhrenverstopfung. Darüber hinaus verringern sie durch Hemmung der tubulären Elektrolytwiederaufnahme den Marknettosauerstoffverbrauch. Schließlich wurde berichtet, dass die Medikamente sogar das Überleben tubulärer Zellen auf vorteilhafte Weise modulieren . Andererseits führt die LD-Verabreichung zu Volumenmangel und möglicherweise zu einer renalen Hypoperfusion. Die Nierenfunktion kann noch weiter abnehmen.

In der Vergangenheit wurde in mehreren Studien der Einsatz von LD zur AKI-Prävention und -Therapie untersucht. Unser Übersichtsartikel soll die wichtigsten Untersuchungen zu diesem Thema diskutieren. Es ist in vier Abschnitte unterteilt. Der erste Abschnitt behandelt pharmakodynamische Aspekte, der zweite und dritte Abschnitt fassen die systematischen Daten zu LD in der AKI-Prävention und -Therapie zusammen, und der letzte Abschnitt widmet sich dem sogenannten Furosemid-Stresstest (FST). Bevor wir fortfahren, muss erwähnt werden, dass Studien zur AKI-Prävention oder zur AKI-Therapie mit LD nur begrenzt verglichen werden können. Unser Verständnis von AKI Pathophysiologie und Ergebnisse hat sich im Laufe der Zeit erheblich verändert; das gleiche gilt für die genaue Definition des Syndroms. So wurden seit 2004 mindestens vier AKI-Definitionen vorgeschlagen: das GEWEHR und die AKIN-Kriterien, die Kriterien von Waikar und Bonventre und die 2012 veröffentlichte Definition von KDIGO . Frühere Konzepte – zum Beispiel, wie von Hou et al. im Jahr 1983 – beschäftigt zwei Parameter: der Ausgangskreatininwert und sein relativer Anstieg im Laufe der Zeit. Andere Definitionen wurden ebenfalls entwickelt. So sollten insbesondere ältere Untersuchungen, die vor Mitte der 2000er Jahre veröffentlicht wurden, stets kritisch bewertet werden.

Pharmakodynamik von LD

LD sind Arzneimittel mit einem hohen Grad an Plasmaproteinbindung, wobei der wichtigste Bindungspartner Albumin ist . Daher können Situationen mit geringerer Verfügbarkeit von Albumin die Wirksamkeit der LD-Therapie verringern. Nachdem LD in den proximalen gewundenen Tubulus sezerniert wurde, verringern sie die Aktivität des Natrium-Kalium-Chlorid-Cotransporters, der sich in den apikalen Membranen tubulärer Epithelzellen in der dicken aufsteigenden Schleife von Henle befindet . Wenn die glomeruläre Filtration aufhört, sind LD völlig unwirksam, was erklärt, warum anurische Patienten überhaupt nicht von den Substanzen profitieren. LD wirken reversibel von der luminalen Stelle aus. Die Cotransporterfunktion hängt entscheidend von der Verfügbarkeit eines Energie liefernden Substrats, nämlich Adenosintriphosphat, ab. Somit nimmt der Netto-Sauerstoffverbrauch der Niere ab. Eine verringerte Ionenreabsorption führt zu einem erhöhten röhrenförmigen Filtratfluss, gefolgt von einer erhöhten Volumenclearance. Theoretisch sind beide Effekte, eine verringerte Adenosintriphosphatverwertung und ein erhöhter röhrenförmiger Fluss, in Situationen vorteilhaft, in denen die Funktion oder sogar die Struktur der Niere beeinträchtigt ist. Ein weiterer Effekt dieser Medikamente (z. B. Furosemid) – potenziell vorteilhaft bei der Entwicklung von Lungenödemen – ist die Venodilatation , gefolgt von einer verminderten Durchblutung des Herzens.

Neben ihren erheblichen Auswirkungen auf die renale Elektrolyt- und Wasserclearance wurde gezeigt, dass LD das Zellüberleben modulieren und das angiogene Gleichgewicht beeinflussen. In einer experimentellen Studie haben Aravindan et al. vorgeschlagene antiapoptotische Wirkungen von LD in einem Rattenmodell einer Ischämie-Reperfusionsverletzung. Zuvor hatte dieselbe Gruppe eine Abschwächung der durch Ischämie-Reperfusionsverletzungen induzierten Unterdrückung angiogenesebezogener Gene durch LD gezeigt. Schließlich zeigte eine Studie, die an isolierten Rattennieren durchgeführt wurde, schützende Wirkungen von LD auf das S3-Segment (einen bestimmten röhrenförmigen Abschnitt) .

Die Begründung für die Verabreichung von LD in sich entwickelnden oder etablierten AKI besteht darin, den röhrenförmigen Filtratfluss zu erhöhen und den Nettonährstoff- und damit Sauerstoffverbrauch zu senken. Andererseits kann ein LD-induzierter Volumenmangel möglicherweise eine Nierenhypoperfusion induzieren oder verschlimmern und AKI aufrechterhalten.

AKI-Prävention

In einer 2010 veröffentlichten Metaanalyse überprüften Ho und Power mehrere Studien, die die präventive oder therapeutische Rolle von LD bei AKI untersuchten. Obwohl die Autoren zu dem Schluss kamen, dass die Medikamente die Nierenfunktion (oder Mortalität) höchstwahrscheinlich nicht direkt verbessern, sollen einige Studien kurz skizziert werden. Im Allgemeinen waren wir an Studien interessiert, die die LD-Therapie mit keiner diuretischen Intervention verglichen.

Solomon et al. evaluierte Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) (mittlere ± SD-Serumkreatininkonzentration 186 ± 53 µmol / l), die sich einer Herzangiographie unterziehen. Die Patienten erhielten entweder Kochsalzlösung allein oder Kochsalzlösung in Kombination mit LD oder Mannitol. Der größte Rückgang der Nierenfunktion wurde beobachtet, wenn Kochsalzlösung und LD in Kombination verabreicht wurden. In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie haben Hager et al. verglichen kontinuierliche Furosemid-Infusion ohne LD-Verabreichung bei postoperativen Patienten und konnte keine Unterschiede in der glomerulären Filtrationsratenreduktion zwischen den beiden Gruppen feststellen. Hypokaliämie trat jedoch häufiger in der Behandlungsgruppe auf.

Im Jahr 2000 haben Lassnigg et al. berichtete Ergebnisse von elektiven herzchirurgischen Patienten, die entweder isotonisches Natriumchlorid oder Dopamin (2 µg / kg / min) oder Furosemid (0,5 µg / kg / min) erhielten. Der Kreatininspiegel nach der Operation zeigte den höchsten Anstieg in der LD-Gruppe. Schließlich Mahesh et al. untersuchte Patienten nach einer Herzoperation mit einem höheren AKI-Risiko (präoperatives Kreatinin < 130 µmol / l), die bis Stunde 12 nach der Operation Furosemid (4 mg / kg) oder Kochsalzlösung (2 ml / h) erhielten. Obwohl der Urinausstoß in der Behandlungsgruppe signifikant höher war, unterschied sich die Inzidenz von Nierenfunktionsstörungen nicht signifikant. Nach diesen Studien war die LD-Verabreichung, gelinde gesagt, keineswegs mit einer AKI-Risikoreduktion verbunden.

Einige neuere Studien, die auch in einem kürzlich erschienenen Artikel von Bove at al. , soll auch angesprochen werden. Dussol et al. evaluierte die Inzidenz von kontrastmittelinduzierter Nephropathie (CIN) bei CKD-Patienten (mittleres Serumkreatinin 201 ± 81 µmol / l), die sich einer vorbeugenden Behandlung mit oraler oder intravenöser Kochsalzlösung (± Theophyllin oder Furosemid) unterzogen. CIN trat in den jeweiligen Gruppen mit vergleichbaren Raten auf, was darauf hindeutet, dass die LD die Nierenprognose nach Kontrastmittelgabe nicht verbessern konnten. Eine weitere CIN-bezogene Studie verglich i.v. Hydratation allein mit Hydratation plus LD (Einzeldosis-Injektion 20 mg). Die Behandlung wurde nach Koronarangiographie / Angioplastie eingeleitet. Die LD-Gruppe zeigte einen geringeren postoperativen Anstieg des Serumkreatinins, was auf eine schützende Wirkung einer zusätzlichen LD-Therapie hinweist . Die MYTHOS-Studie bestätigte die vorteilhaften Wirkungen von LD bei Probanden, die Kontrastmittel erhielten. CKD-Patienten wurden allein mit Kochsalzlösung infundiert oder sowohl mit Kochsalzlösung als auch mit Furosemid behandelt (0, 5 mg / kg Bolus-Furosemid mit angepasster Hydratation; FMH-Gruppe); 4, 6% in der FMH-Gruppe gegenüber 18% in der Kontrollgruppe entwickelten CIN (p = 0, 005). Schließlich war das Ziel der AKIGUARD-Studie (Acute Kidney Injury GUARding Device) der Vergleich der CIN-Inzidenzraten bei CKD-Patienten, die mit Natriumbicarbonat / isotonischer Kochsalzlösung / N-Acetylcystein / Vitamin C (BS-NAC) behandelt wurden, im Vergleich zu einem 250-ml-Bolus mit isotonischer Kochsalzlösung, gefolgt von einem i.v.-Bolus mit 0,5 mg / kg Furosemid (angepasste Hydratationsgruppe ) . Die CIN-Inzidenz betrug 7% (MHG) versus 25% (BS-NAC-Gruppe) (p = 0,01).

Insbesondere die letzten beiden Studien weisen auf ein vielversprechendes Konzept in der CIN hin: Matched Hydration. Kürzlich haben Putzu et al. veröffentlichte eine Metaanalyse, in die vier Studien einbezogen wurden. Zwei davon wurden oben diskutiert. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass die kombinierte Verabreichung von Flüssigkeit und LD möglicherweise als Strategie für die CIN-Prävention in der Zukunft dienen kann. In einem Kommentar zu Putzus Artikel aus dem Jahr 2017 betonten Bartorelli und Marenzi, dass das Volumen sehr ausgewogen oder abgestimmt angewendet werden muss, wenn LD schützend wirken soll. Dies kann mit Geräten wie dem RenalGuard®-System erreicht werden, einer automatisierten Flüssigkeitsinjektionsmaschine, die den Urinausstoß permanent auswertet und das zu infundierende Volumen entsprechend anpasst, um die Euvolämie aufrechtzuerhalten. Drei weitere Studien bestätigten die Wirksamkeit des RenalGuard®-Systems , und eine randomisierte kontrollierte Studie wurde eingeleitet .

Dieser Abschnitt kann mit der folgenden Schlussfolgerung geschlossen werden. Im Hinblick auf die AKI-Prävention kann LD in bestimmten Situationen schützend wirken (Kontrastmittelverabreichung), solange die Arzneimittel das intravaskuläre Volumen und damit die Nierenperfusion nicht signifikant verringern. Eine angepasste Hydratation ist höchstwahrscheinlich mit einem erhöhten röhrenförmigen Filtratfluss ohne Ganzkörpervolumenmangel und ohne Nierenfehlfunktion verbunden. Es sind jedoch zusätzliche randomisierte Studien erforderlich, bevor das Konzept der „Diurese unter Beibehaltung der Euvolämie“ (angepasste Hydratation) allgemein empfohlen werden kann .

AKI-Therapie

Dieser Abschnitt beginnt mit der Diskussion mehrerer Studien, die teilweise von Ho und Power im Jahr 2010 erwähnt wurden . Eine sehr frühe Studie (ab 1973) wurde an 105 Patienten mit etablierter AKI durchgeführt . Obwohl die Probanden im Vergleich zu den heute üblichen Dosen irgendwie irritierend waren, erhielten sie täglich Injektionen von 2 g Furosemid. Diese Behandlung verbesserte die Diurese und verkürzte dadurch die Dauer der Oligurie. Darüber hinaus war die mittlere Anzahl der Dialysen in der Behandlungsgruppe niedriger. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass hohe Dosen des Arzneimittels möglicherweise vorteilhaft wirken können. Im folgenden Jahr kommentierten Ganeval und Kollegen die Studie und diskutierten mehrere Einschränkungen, vor allem den Mangel an detaillierten Informationen über die Kontroll- und Behandlungsgruppen.

1976 haben Kleinknecht et al. berichtet über die Anwendung von Furosemid bei 33 Probanden mit etablierter oligurischer AKI. Das Medikament wurde alle 4 h verabreicht und die Dosierung lag zwischen 1,5 und 6,0 mg / kg. Die Autoren fanden keine Unterschiede in den renalen Ergebnisparametern im Vergleich zu einer gleich großen Kontrollgruppe. In einer prospektiven, placebokontrollierten Studie haben Shilliday et al. untersuchte das folgende Protokoll bei 92 AKI-Patienten: Dopamin + Mannitol + entweder Furosemid oder Torasemid oder Placebo. Die Diuretika wurden mit 3 mg/kg angewendet. Obwohl die mit LD behandelten Probanden einen höheren Urinausstoß aufwiesen und die nicht-alkoholischen Patienten ein geringeres Mortalitätsrisiko aufwiesen, unterschieden sich die Gesamtergebnisse nicht zwischen den mit LD behandelten und den mit LD-naïven Individuen. Die geringere Mortalität bei den nicht-alkoholischen Probanden resultierte höchstwahrscheinlich aus der geringeren Gesamtmorbidität in dieser speziellen Gruppe. Eine prospektive, placebokontrollierte Studie, die 2009 veröffentlicht wurde, verglich Furosemid (0,5 mg/ kg / h) mit kontinuierlicher Kochsalzlösung Infusion bei Patienten nach Abschluss der kontinuierlichen venovenösen Hämofiltration auf der Intensivstation. Die Probanden in der Behandlungsgruppe zeigten höhere Urinvolumina und eine höhere Natriumausscheidung im Urin, unterschieden sich jedoch nicht in Bezug auf die renalen Ergebnisparameter. In letzter Zeit haben Bove et al. die Daten zur präventiven und therapeutischen LD-Verabreichung wurden ausführlich überprüft, der Schwerpunkt lag jedoch auf der intermittierenden versus kontinuierlichen Arzneimittelabgabe (Tabelle 1).

Zusammengenommen stützen die bisher verfügbaren Daten aus kontrollierten Studien nicht die Idee von LD als zuverlässige AKI-Therapeutika.

Furosemid-Stresstest

Der FST wurde entwickelt, um das AKI-Progressionsrisiko abzuschätzen. Wie von Chawla et al. , die Frage „Wann sollte Nierenersatztherapie (RRT) begonnen werden?“ wurde als eine der wichtigsten AKI-bezogenen Fragen in der täglichen klinischen Medizin identifiziert. In einem 2013 veröffentlichten Artikel berichteten die Autoren über zwei Kohorten, wobei die erste (n = 23) retrospektiv und die zweite (n = 54) prospektiv analysiert wurde. Alle Teilnehmer waren schwer krank und litten an einer frühen AKI. Die Probanden erhielten einmal Furosemid (1 oder 1,5 mg / kg), und der primäre Endpunkt war die Entwicklung einer AKI des AKIN-Stadiums 3 . Der Cutoff für die Vorhersage des AKIN-Stadiums 3 war ein Urinausstoß < 100 ml / h während der nächsten 2 h nach LD-Verabreichung .

In einem 2016 veröffentlichten Übersichtsartikel wurde betont, dass Probanden, die sich der FST unterziehen, euvolemisch sein müssen, um ihre Sicherheit und Gültigkeit zu gewährleisten . Jeder Nettovolumenverlust sollte ersetzt werden. In einer kürzlich veröffentlichten retrospektiven Analyse haben Matsuura et al. analysierte den kombinierten prognostischen Wert eines Furosemidbolus (bei variablen Dosen) und Plasma-Neutrophilen-Gelatinase-assoziiertem Lipocalin (NGAL). Es wurden nur Probanden mit Furosemid-Ansprechen und ohne kontinuierliche LD-Infusion eingeschlossen. Patienten mit AKI des AKIN-Stadiums 3 wurden ebenfalls ausgeschlossen. Nur 1 Proband mit einem Plasma-NGAL-Spiegel < 142 ng / ml kam zum AKIN-Stadium 3. Bei Personen mit Plasma-NGAL-Spiegeln > 142 ng / ml war die Furosemid-Reaktion mit einer AUC von 0, 84 für die AKI-Progression verbunden. Es wurde der Schluss gezogen, dass der diagnostische Wert des FST durch gleichzeitige Biomarkerstratifizierung verbessert werden könnte.

Kürzlich haben Lumlertgul et al. prospektiv verglichen früh (Stunden 0-6) mit spätem Beginn der RRT bei FST-ansprechenden Patienten, aber sie zeigten keine Unterschiede in der 28-Tage-Mortalität, Flüssigkeitshaushalt am Tag 7 und anhaltende RRT-Abhängigkeit am Tag 28. In einer sehr aktuellen Studie, Udomkarnjananun et al. bewertete den diagnostischen Wert der FST bei Nierentransplantatempfängern. Der Test ermöglichte die Identifizierung von Probanden mit einem erhöhten Risiko für eine verzögerte Transplantatfunktion (87,5% Sensitivität, 82,9% Spezifität und 82,5% Genauigkeit) (Tabelle 1).

zusammengenommen hat sich der FST als nützliches Instrument zur Identifizierung von AKI-Patienten mit einem höheren Risiko für das Fortschreiten der Krankheit erwiesen. Es muss evaluiert werden, welche therapeutischen Konsequenzen sich daraus insbesondere für kritisch kranke Patienten auf der Intensivstation ergeben können. Abbildung 1 fasst den Ansatz für Patienten zusammen, die sich der FST unterziehen sollen, einschließlich Dosierungsempfehlungen. Es betont die Tatsache, dass die Dosierung davon abhängt, ob ein Patient zuvor mit LD behandelt wurde oder nicht.

Schlussfolgerungen und Empfehlungen

In Bezug auf die derzeit verfügbaren Daten aus klinischen Studien können drei Schlussfolgerungen gezogen werden:

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