Die hereditäre Hämochromatose (HH) ist eine autosomal-rezessive Störung des Eisenstoffwechsels mit einer Trägerfrequenz von ungefähr 1 von 10 Personen nordeuropäischer Abstammung. Die Krankheit ist durch eine beschleunigte Rate der intestinalen Eisenabsorption und fortschreitende Eisenablagerung in verschiedenen Geweben gekennzeichnet. Eisenüberladung kann Leberzirrhose, hepatozelluläres Karzinom, Diabetes mellitus, Arthropathie und Kardiomyopathie verursachen. Solche Komplikationen können im Allgemeinen durch Phlebotomie verhindert werden, und Patienten haben eine normale Lebenserwartung, wenn sie behandelt werden, bevor Organschäden auftreten.
Bei Personen mit klinischen Symptomen, die mit HH oder biochemischen Anzeichen einer Eisenüberladung übereinstimmen, basiert eine HH-Diagnose typischerweise auf den Ergebnissen der Transferrin-Eisen-Sättigung und der Serumferritinkonzentration. Molekulare Tests können durchgeführt werden, um die Diagnose zu bestätigen.
Die Mehrheit der HH-Patienten hat Mutationen im HFE-Gen. Eine klinisch signifikante Eisenüberladung kann auch in Abwesenheit bekannter HFE-Mutationen auftreten, so dass ein negativer HFE-Test eine Diagnose einer Eisenüberladung oder Hämochromatose nicht ausschließt.
Die häufigste Mutation im HFE-Gen ist C282Y (Exon 4, 845G->A). Die Homozygotie für die C282Y-Mutation ist mit 60% bis 90% aller Fälle von HH assoziiert. Darüber hinaus sind 3% bis 8% der mit HH betroffenen Personen heterozygot für diese Mutation. Diese Häufigkeiten zeigen Variabilität zwischen verschiedenen Populationen, wobei die höchste Häufigkeit bei Individuen nordeuropäischer Abstammung beobachtet wird. Die Penetranz für erhöhte Serumeisenindizes bei C282Y-Homozygoten ist relativ hoch, jedoch nicht 100%. Die Penetranz für die charakteristischen klinischen Endpunkte (wie Diabetes mellitus, Leberzirrhose und Kardiomyopathie) ist jedoch recht gering. Es gibt keinen Test, der vorhersagen kann, ob eine C282Y-Homozygote klinische Symptome entwickeln wird.
Die Mutation H63D (Exon 2, 187C->G) ist mit HH assoziiert, aber die tatsächlichen klinischen Auswirkungen dieser Mutation sind ungewiss. Die Homozygotie für H63D reicht nicht aus, um eine klinisch signifikante Eisenüberladung zu verursachen, wenn keine zusätzlichen modifizierenden Faktoren vorliegen. Die Heterozygotie der Verbindung für C282Y / H63D wurde jedoch mit erhöhten Eisenkonzentrationen in der Leber in Verbindung gebracht. Ungefähr 1% bis 2% der Personen mit diesem Genotyp entwickeln klinische Anzeichen einer Eisenüberladung. Während Personen mit diesem Genotyp möglicherweise erhöhte Eisenindizes aufweisen, entwickeln die meisten keine klinische Erkrankung ohne komorbide Faktoren (Steatose, Diabetes oder übermäßiger Alkoholkonsum).
Die klinische Bedeutung einer dritten HFE-Mutation, S65C (Exon 2, 193A->T), scheint minimal zu sein. Diese seltene Variante zeigt eine sehr geringe Penetranz. Zusammengesetzte Heterozygotie für C282Y und S65C kann ein geringes Risiko für leichte HH verleihen. Personen, die heterozygot für S65C und entweder die Wildtyp- oder H63D-Allele sind, scheinen kein erhöhtes Risiko für HH zu haben. Die S65C-Mutation wird nur gemeldet, wenn sie Teil des C282Y / S65C-Genotyps ist.