Tumorinduzierte Hyperkalzämie

Tabelle I.

	angepasstes Gesamtcalcium oder ionisiertes Calcium	Serumphosphor (bei normaler Nierenfunktion)	PTH	PTHrP	1,25(OH)2 Vitamin D
Humorale Hyperkalzämie der Malignität	erhöht	reduziert	reduziert	erhöht	reduziert
Lokale Osteolyse	erhöht	normal bis erhöht	reduziert	reduziert	reduziert
1,25 ( OH)2 Vitamin D-sezernierender Tumor	erhöht	normal bis erhöht	reduziert	reduziert	erhöht
Ektopischer Hyperparathyreoidismus	erhöht	reduziert	erhöht	reduziert	variabel

Andere Tests, die diagnostisch hilfreich sein können

• Knochenbildgebungsstudien wie eine Skelettuntersuchung oder ein Knochenscan können bei der Beurteilung der Skeletttumorbelastung bei Patienten mit bekanntem Krebs und Hyperkalzämie nützlich sein.

• Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH) und freies T4 können überprüft werden, um eine Hyperthyreose als Ursache einer Hyperkalzämie auszuschließen.

• Die Serum- und Urinproteinelektrophorese (SPEP und UPEP) kann bei Verdacht auf multiples Myelom überprüft werden.

• Der Vitamin-A-Spiegel kann bei Verdacht auf Toxizität überprüft werden.

• 24 die Analyse von Kalzium im Urin kann helfen, Ursachen für erhöhtes PTH zu unterscheiden. Es wird in FHH niedrig sein, aber normal oder erhöht bei primärem oder tertiärem Hyperparathyreoidismus und PTH-sekretierenden Tumoren.

Management und Behandlung der Krankheit

Zielen Sie auf die zugrunde liegende Ursache ab

Die Behandlung von Hyperkalzämie sollte auf die zugrunde liegende Ursache oder eine Kombination von Ursachen gerichtet sein. Für Krebspatienten ist die Ausrottung des Tumors die effektivste Langzeittherapie. Natürlich muss manchmal die Behandlung der Hyperkalzämie beginnen, bevor eine Diagnose gestellt wird oder bevor die antineoplastische Behandlung ihre Wirkung hat.

Viele Patienten mit malignitätsassoziierter Hyperkalzämie haben Dehydratation und verminderte Nierenfunktion aufgrund von nephrogenem Diabetes insipidus und verminderter oraler Hydratation durch Anorexie, Übelkeit und Erbrechen. Die Dehydratation führt zu einer Abnahme der glomerulären Filtrationsrate, was die renale Calciumclearance weiter beeinträchtigt. Die renale Calciumclearance kann erhöht werden, indem die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) unter Verwendung einer aggressiven Hydratation mit Kochsalzlösung erhöht wird, wobei der Grad der Dehydratation sowie die Nierenfunktion, der kardiovaskuläre Status und der Schweregrad der Hyperkalzämie berücksichtigt werden.

Der Patient sollte sorgfältig auf Anzeichen einer Flüssigkeitsüberladung überwacht werden. Thiaziddiuretika sollten abgesetzt werden, da sie die renale Calciumreabsorption stimulieren. Sobald der Patient ausreichend Volumen wiederbelebt und GFR normal ist, kann ein Schleifendiuretikum wie Furosemid hinzugefügt werden, um die renale Calciumabsorption zu blockieren und eine erhöhte Verabreichung von Kochsalzlösung zu ermöglichen.

Bei Patienten mit HHM, lokaler Osteolyse und PTH-sekretierenden Tumoren ist die Hyperkalzämie hauptsächlich auf eine beschleunigte Knochenresorption zurückzuführen. Die Behandlung bei diesen Patienten sollte Mittel umfassen, die die Knochenresorption blockieren, wie intravenöse Bisphosphonate, Zoledronat oder Pamidronat. Wenn die Hyperkalzämie mild ist, kann es sinnvoll sein, zunächst abzuwarten, wie stark die Calciumabnahme mit der Hydratation abnimmt, obwohl eine antiresorptive Therapie mit einem Bisphosphonat kurz nach der Entdeckung einer Hyperkalzämie bei Patienten mit Serumcalcium über 12,0 mg / dl verabreicht werden sollte. Die Begrenzung der oralen Calciumaufnahme ist bei HHM und LOH nicht wichtig, da die intestinale Calciumabsorption aufgrund der niedrigen 1,25 (OH) 2vitamin-D-Konzentrationen bereits gering ist und weil Kachexie ist bei diesen Patienten häufig.

Patienten mit 1,25 (OH) 2 Vitamin D-sekretierenden Tumoren haben eine Hyperkalzämie, die hauptsächlich auf eine erhöhte GI-Absorption von Kalzium zurückzuführen ist. Bei diesen Patienten kann die Reduzierung oder Eliminierung der oralen Kalzium- und Vitamin-D-Aufnahme und des Sonnenlichts nützlich sein. Eine Kortikosteroidbehandlung zur Verringerung der Calcitriolproduktion und der intestinalen Calciumabsorption kann bei diesen Patienten wirksam sein. Eine verbesserte osteoklastische Knochenresorption ist auch ein Merkmal von 1,25 (OH) 2vitamin D-sezernierenden Lymphomen, und IV-Bisphosphonate sind hilfreich.

Faktoren, die eine Hyperkalzämie verschlimmern könnten, sollten vermieden werden. Dazu gehören Dehydration, Medikamente wie Thiaziddiuretika, längere Inaktivität und übermäßige Kalziumaufnahme von mehr als 1000 mg pro Tag.

Kochsalzlösung Rehydratation

Kochsalzlösung Rehydratation ist die Erstbehandlung für alle Patienten mit malignitätsassoziierter Hyperkalzämie. Im Allgemeinen sollte isotonische Kochsalzlösung mit einer Anfangsrate von 200-300 ml / h verabreicht und angepasst werden, um eine Urinausscheidung von 200 ml / Stunde zu erreichen. Die Verabreichung von Kochsalzlösung kann bei Patienten, die das überschüssige Salz nicht ausscheiden können, zu einer Volumenüberlastung führen, insbesondere bei Patienten mit einer zugrunde liegenden Herz- oder Nierenerkrankung. Bei Patienten, die Anzeichen einer Flüssigkeitsüberladung entwickeln, sollte die Kochsalzlösung abgesetzt oder verlangsamt werden, und bei Bedarf kann ein Schleifendiuretikum angewendet werden. Eine Salztherapie kann ausreichen, um die Serumcalciumkonzentration bei leichter Hyperkalzämie zu normalisieren, bei Patienten mit MAHC ist jedoch im Allgemeinen eine zusätzliche Therapie erforderlich.

Schleifendiuretika wie Furosemid 20-40 mg IV sollten hinzugefügt werden, sobald die glomeruläre Filtrationsrate im normalen Bereich liegt, um die renale Kalziumausscheidung zu erhöhen und eine Flüssigkeitsüberladung zu vermeiden.

Medikamente zur Behandlung von Hyperkalzämie

Bisphosphonate

Diese antiresorptiven Mittel sind die First-Line-Medikamente gegen tumorinduzierte Hyperkalzämie. Die Resorption von oralen Bisphosphonaten ist schlecht, daher werden für diese Indikation nur intravenös verabreichte Bisphosphonate verwendet. Sie haben ihre Spitzeneffekte in zwei bis vier Tagen, daher sollten sie in Verbindung mit Behandlungen verabreicht werden, die zu einer schnelleren Reduktion der Hyperkalzämie führen, wie Kochsalzlösung, Furosemid und möglicherweise Calcitonin. Bisphosphonate sollten bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden. Die wiederholte Anwendung von intravenösen Bisphosphonaten bei Patienten mit malignen Knochenerkrankungen wurde mit einem erhöhten Risiko für eine Osteonekrose des Kiefers in Verbindung gebracht. Häufigere Nebenwirkungen sind grippeähnliche Symptome (Fieber, Arthralgien, Myalgie und Müdigkeit), eingeschränkte Nierenfunktion, Hypophosphatämie und Hypokalzämie.

Mögliche Sekundärtherapien

• Galliumnitrathemmt die osteoklastische Knochenresorption und hemmt die PTH-Sekretion. Es scheint bei PTHrP-vermittelter und nicht-PTHrP-vermittelter Hyperkalzämie wirksam zu sein, und es kann etwas wirksamer sein als Bisphosphonate allein. Es muss jedoch über eine kontinuierliche Infusion über fünf Tage (200 mg / m2 / Tag) verabreicht werden, ist nicht allgemein verfügbar und hat das Potenzial für Nephrotoxizität.

• Plicamycin, 25 mcg / kg, das über 4-6 Stunden für 3-8 Dosen verabreicht wird, ist auch zur Behandlung von tumorinduzierter Hyperkalzämie wirksam, seine Verwendung ist jedoch durch Nebenwirkungen wie Marksuppression, Hepatitis und Nierenversagen begrenzt.

• Cinacalcet ist ein Calcimimetikum, das die Serumcalciumkonzentration bei Patienten mit schwerer Hyperkalzämie aufgrund eines Nebenschilddrüsenkarzinoms senkt. Es ist auch zur Anwendung bei primärem Hyperparathyreoidismus indiziert, obwohl es nicht Teil der Standardtherapie ist. Es wurde nicht bei ektopischem Hyperparathyreoidismus untersucht.

• Bei Patienten mit 1,25 (OH) 2 Vitamin D-vermittelter Hyperkalzämie sind Glukokortikoide, die die Calcitriolproduktion verringern, die erste Therapielinie nach Flüssigkeiten und einer kalziumarmen Diät. Eine Glukokortikoidbehandlung (z. B. Prednison 20-60 mg / Tag) verringert im Allgemeinen die Calciumkonzentration innerhalb von vier bis zehn Tagen

• Calcitonin: In Erwartung einer Bisphosphonatreaktion bei Patienten mit schwerer Hyperkalzämie kann Calcitonin wirksam sein, indem es die Knochenresorption verringert und die renale Calciumausscheidung erhöht. Die Anfangsdosis von Lachs-Calcitonin beträgt 4 internationale Einheiten / kg, die alle 12 Stunden intramuskulär oder subkutan verabreicht werden. Die Dosen können alle 6 Stunden auf bis zu 8 IE/kg erhöht werden. Calcitonin hat einen schnellen Wirkungseintritt und senkt das Serumcalcium innerhalb von 4-6 Stunden um etwa 1,0 mg / dl. Es wird im Allgemeinen gut vertragen, mit Ausnahme von leichter Übelkeit, Hitzewallungen und seltener Überempfindlichkeit. Tachyphylaxie entwickelt sich jedoch schnell mit Calcitonin, so dass es von begrenztem Nutzen nach den ersten 48 Stunden ist.

Koexistierende Bedingungen, die die Behandlung beeinflussen können

• Primärer Hyperparathyreoidismus und Hyperkalzämie der Malignität können koexistieren.

• Patienten, die parenteral gefüttert werden und an tumorinduzierter Hyperkalzämie leiden, sollten enterale Fütterungslösungen mit niedrigem Calciumgehalt verwenden. Orale Kalziumpräparate sollten abgesetzt werden.

• Immobilität kann Hyperkalzämie bei hohem Knochenumsatz wie Osteolyse verschlimmern. Die Mobilität sollte nach Möglichkeit gefördert werden.

• Eine Reihe von Medikamenten, darunter Thiaziddiuretika, Lithium-, Calcium- und Vitamin-D-Präparate sowie Calcitriol (eine vollständigere Liste finden Sie unter „Andere Ursachen für Hyperkalzämie“), können Hyperkalzämie auslösen oder verschlimmern. Diese sollten nach Möglichkeit abgesetzt werden.

• Patienten mit verändertem mentalem Status und Hyperkalzämie können von einer Verringerung oder Einstellung der Einnahme sedierender Medikamente profitieren.

• Hypophosphatämie tritt häufig bei Patienten mit Hyperkalzämie aufgrund der phosphaturischen Wirkung von PTH und PTHrP, verminderter Nahrungsaufnahme, Verabreichung großer Mengen Kochsalzlösung, Schleifendiuretika und antiresorptiver Behandlung auf. Hypophosphatämie kann es schwieriger machen, die Hyperkalzämie zu behandeln. Phosphor sollte enteral als neutrales Phosphat bis zu einem Gehalt von 2,5 – 3,0 mg / dl ersetzt werden . Das Calcium-Phosphor-Verhältnis sollte unter 40 gehalten werden, und die Nierenfunktion sollte während des Phosphatersatzes überwacht werden. Aufgrund des Risikos einer schweren Hypokalzämie und eines Nierenversagens sollte ein intravenöser Phosphorersatz vermieden werden, es sei denn, eine enterale Verabreichung ist nicht möglich und die Hypophosphatämie ist sehr schwerwiegend.

Bei Patienten mit tumorbedingter Hyperkalzämie tritt mit fortschreitender Malignität wahrscheinlich eine Progression der Hyperkalzämie auf. Patienten mit metastasierter Knochenerkrankung erhalten regelmäßig IV Bisphosphonate alle 3-4 Wochen, um Skelettkomplikationen vorzubeugen, die auch ihrer Hyperkalzämie helfen.

Die Hämodialyse gegen ein calciumarmes Dialysat ist wirksam bei der Senkung des Serumcalciumspiegels bei Patienten mit schwerer Hyperkalzämie, deren Nierenversagen die aggressive Salzverabreichung und Medikamente zur Behandlung von Hyperkalzämie einschränkt. Die Hämodialyse ist keine endgültige Behandlung und sollte daher bei Patienten angewendet werden, deren Malignome wahrscheinlich auf eine Antitumortherapie ansprechen.

Die Behandlung von Hyperkalzämie bei Patienten mit Hyperkalzämie im Zusammenhang mit Malignität verbessert möglicherweise nicht das Überleben. Wenn alle verfügbaren Krebsbehandlungen versagt haben, kann es sinnvoll sein, antihyperkalzämische Behandlungen zurückzuhalten, die schließlich zu Koma und Tod führen.

Sind Sie sicher, dass der Patient eine tumorinduzierte Hyperkalzämie hat?

Shane, E, Irani, D, Favus, M. „Hyperkalzämie: Pathogenese, klinische Manifestationen, Differentialdiagnose und Management“. Primer auf den metabolischen Knochenerkrankungen und Störungen des Mineralstoffwechsels. 2006. s. 176-80. (Kurzer Überblick über Hyperkalzämie einschließlich klinischer Manifestationen.)

Was könnte der Patient sonst noch haben?

Horwitz, MJ, Hodak, SP, Stewart, AF, Rosen, CJ. „Nicht-Nebenschilddrüsen-Hyperkalzämie“. Primer auf den metabolischen Knochenerkrankungen und Störungen des Mineralstoffwechsels. 2008. s. 307-12. (Enthält mehr Details zur Differentialdiagnose von Hyperkalzämie sowie mehr Details zu den pathologischen Prozessen bei tumorinduzierter Hyperkalzämie.)

Clines, GA, Guise, TA. „Hyperkalzämie der Malignität und Grundlagenforschung zu Mechanismen, die für osteolytische und osteoblastische Metastasen im Knochen verantwortlich sind“. Endokriner Krebs. Vol. 12. 2005. s. 549-83. (Detaillierte Überprüfung der Knochenphysiologie und Pathophysiologie der tumorinduzierten Hyperkalzämie.)

Schlüssellabor- und Bildgebungstests

Management und Behandlung der Krankheit

Santarpia, L, Koch, CA, Sarlis, NJ. „Hyperkalzämie bei Krebspatienten: Pathobiologie und Management“. In: Horm Metab Res. vol. 42. 2010. s. 153-64. (Enthält eine nützliche Tabelle für Erwachsene und pädiatrische Dosierung, Wechselwirkungen und Vorsichtsmaßnahmen von anti-hyperkalzämischen Medikamenten.)