NEBENWIRKUNGEN
Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen sind beschriebenunten und an anderer Stelle in der Kennzeichnung:
- Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)
- Herpesinfektionen
- Hepatotoxizität
- Überempfindlichkeit /Antikörperbildung
- Immunsuppression /Infektionen
Klinische Studienerfahrung
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien mit einem Arzneimittel beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den in den klinischen Studien mit einem anderen Arzneimittel beobachteten Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥ 10%)waren Kopfschmerzen und Müdigkeit in beiden Studien Multiple Sklerose (MS) und Morbus Crohn (CD). Andere häufige Nebenwirkungen (Inzidenz ≥ 10%) in der MS-Population waren Arthralgie, Harnwegsinfektion, Infektionen der unteren Atemwege, Gastroenteritis, Vaginitis, Depression, Schmerzen in den Extremitäten, Bauchbeschwerden, Durchfall und Hautausschlag. Andere häufige Nebenwirkungen(Inzidenz ≥ 10%) in der CD-Population waren Infektionen der oberen Atemwege und Übelkeit.
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen infolge klinischer Intervention (d. h. Absetzen von TYSABRI) in den MS-Studien waren Urtikaria (1%) und andere Überempfindlichkeitsreaktionen (1%), und in den CD-Studien (Studien CD1 und CD2) waren die Verschlimmerung von Morbus Crohn (4,2%) und akute Überempfindlichkeitsreaktionen (1,5%) .
Insgesamt 1617 Multiple-Sklerose-Patienten in kontrollierten Studien erhielten TYSABRI mit einer medianen Expositionsdauer von 28 Monaten. In allen CD-Studien erhielten insgesamt 1563 Patienten TYSABRI bei einer medianen Exposition von 5 Monaten; von diesen Patienten erhielten 33% (n= 518) mindestens ein Jahr Behandlung und 19% (n= 297) mindestens zwei Jahre Behandlung.
Klinische Studien zur Multiplen Sklerose
Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen in Studie MS1 mit TYSABRI waren Infektionen (3,2% versus 2,6% in placebo, einschließlich Harnwegsinfektionen und Lungenentzündung), akute Überempfindlichkeitsreaktionen (1,1% versus 0,3%, einschließlich Anaphylaxie/anaphylaktoide Reaktion ), Depressionen (1,0% versus 1,0%, einschließlich Suizidgedanken oder -versuch ) und Cholelithiasis (1,0% versus 0,3%). In Studie MS2 traten schwerwiegende Nebenwirkungen einer Blinddarmentzündung auch häufiger bei Patienten auf, die TYSABRI erhielten (0,8% gegenüber 0,2% unter Placebo).
Tabelle 2 listet Nebenwirkungen und ausgewählte Laboranomalien auf, die in Studie MS1 mit einer Inzidenz von mindestens 1 Prozentpunkt höher bei mit TYSABRI behandelten Patienten auftraten als bei mit Placebo behandelten Patienten.
Tabelle 2: Nebenwirkungen in Studie MS1 (Monotherapiestudie)
| Nebenwirkungen (bevorzugter Begriff) | TYSABRI n=627 % |
Placebo n=312 % |
| Allgemein | ||
| Kopfschmerzen | 38 | 33 |
| Müdigkeit | 27 | 21 |
| Arthralgie | 19 | 14 |
| Beschwerden in der Brust | 5 | 3 |
| Andere Überempfindlichkeitsreaktionen** | 5 | 2 |
| Akute Überempfindlichkeitsreaktionen** | 4 | <1 |
| Saisonale Allergie | 3 | 2 |
| Rigors | 3 | <1 |
| Gewicht erhöht | 2 | <1 |
| Gewichtsverlust | 2 | <1 |
| Infektion | ||
| Harnwegsinfektion | 21 | 17 |
| Infektion der unteren Atemwege | 17 | 16 |
| Gastroenteritis | 11 | 9 |
| Vaginitis* | 10 | 6 |
| Zahninfektionen | 9 | 7 |
| Herpes | 8 | 7 |
| Mandelentzündung | 7 | 5 |
| Psychiatrische | ||
| Depression | 19 | 16 |
| Erkrankungen des Bewegungsapparates/Bindegewebes | ||
| Schmerzen in den Extremitäten | 16 | 14 |
| Muskel cramp | 5 | 3 |
| Joint swelling | 2 | 1 |
| Gastrointestinal | ||
| Abdominal discomfort | 11 | 10 |
| Diarrhea NOS | 10 | 9 |
| Abnormal liver function test | 5 | 4 |
| Skin | ||
| Rash | 12 | 9 |
| Dermatitis | 7 | 4 |
| Pruritus | 4 | 2 |
| Nachtschweiß | 1 | 0 |
| Menstruationsbeschwerden* | ||
| Unregelmäßige Menstruation | 5 | 4 |
| Dysmenorrhoe | 3 | <1 |
| Amenorrhoe | 2 | 1 |
| Ovarialzyste | 2 | <1 |
| Neurologische Erkrankungen | ||
| Vertigo | 6 | 5 |
| Somnolenz | 2 | <1 |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | ||
| Harndrang / Häufigkeit | 9 | 7 |
| Harninkontinenz | 4 | 3 |
| Schädigung | ||
| Verletzungen der Gliedmaßen NOS | 3 | 2 |
| Haut Platzwunde | 2 | <1 |
| Thermische Verbrennung | 1 | <1 |
| * Prozentsatz basiert nur auf weiblichen Patienten. ** Akute versus andere Überempfindlichkeitsreaktionen sind definiert als auftreteninnerhalb von 2 Stunden nach der Infusion versus mehr als 2 Stunden. |
||
In der Studie MS2 traten periphere Ödeme häufiger bei Patienten auf, die TYSABRI erhielten (5% gegenüber 1% unter Placebo).
Klinische Studien zu Morbus Crohn
Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen in den Induktionsstudien CD1 und CD2 wurden unter TYSABRI häufiger berichtet als unter Placebo und traten bei einer Häufigkeit von mindestens 0,3% auf: Darmverschluss oder Stenose (2% vs. 1% in Placebo), akute Überempfindlichkeitsreaktionen (0.5% vs. 0%), abdominale Adhäsionen (0,3% vs. 0%) und Cholelithiasis (0,3% vs. 0%). Ähnliche schwerwiegende Nebenwirkungen wurden in der Erhaltungsstudie CD3 beobachtet. Tabelle 3 listet unerwünschte Wirkungen auf, die in den Studien CD1 und CD2 auftraten (mediane Exposition von 2,8 Monaten).Tabelle 4 listet Nebenwirkungen auf, die in Studie CD3 auftraten (mediane Exposition von 11,0 Monaten).
Tabelle 3: Nebenwirkungen in den Studien CD1 und CD2(Induktionsstudien)
| Nebenwirkungen* | TYSABRI n=983 % |
Placebo n=431 % |
| Allgemein | ||
| Kopfschmerzen | 32 | 23 |
| Müdigkeit | 10 | 8 |
| Arthralgie | 8 | 6 |
| Grippeähnliche Erkrankung | 5 | 4 |
| Akute Überempfindlichkeitsreaktionen | 2 | <1 |
| Zittern | 1 | <1 |
| Infektion | ||
| Infektion der oberen Atemwege | 22 | 16 |
| Vaginale Infektionen** | 4 | 2 |
| Virusinfektion | 3 | 2 |
| Harnwegsinfektion | 3 | 1 |
| Atemwege | ||
| Pharyngolaryngealer Schmerz | 6 | 4 |
| Husten | 3 | <1 |
| Gastrointestinaltrakt | ||
| Übelkeit | 17 | 15 |
| Dyspepsie | 5 | 3 |
| Verstopfung | 4 | 2 |
| Flatulenz | 3 | 2 |
| Aphthöse Stomatitis | 2 | <1 |
| Haut | ||
| Ausschlag | 6 | 4 |
| Trockene Haut | 1 | 0 |
| Menstruationsstörungen | ||
| Dysmenorrhoe** | 2 | <1 |
| * Die Inzidenz bei mit TSABRI behandelten Patienten war mindestens 1% höher als bei mit Placebo behandelten Patienten. ** Prozentualer Anteil nur bei weiblichen Patienten. |
||
Tabelle 4: Nebenwirkungen in Studie CD3 (Erhaltungsstudie)
| Nebenwirkungen* | TYSABRI n=214 % |
Placebo n=214 % |
| Allgemein | ||
| Kopfschmerzen | 37 | 31 |
| Grippeähnliche Erkrankung | 11 | 6 |
| Periphere Ödeme | 6 | 3 |
| Zahnschmerzen | 4 | <1 |
| Infektion | ||
| Influenza | 12 | 5 |
| Sinusitis | 8 | 4 |
| Vaginale Infektionen** | 8 | <1 |
| Virusinfektion | 7 | 3 |
| Atemwege | ||
| Husten | 7 | 5 |
| Gastrointestinal | ||
| Schmerzen im Unterleib | 4 | 2 |
| Muskel-Skelett- und Bindegewebe | ||
| Rückenschmerzen | 12 | 8 |
| Menstruation Störung | ||
| Dysmenorrhoe** | 6 | 3 |
| * Bei mit TYSABRI behandelten Patienten trat eine um mindestens 2% höhere Inzidenz auf als bei mit Placebo behandelten Patienten. ** Prozentualer Anteil nur bei weiblichen Patienten. |
||
Infektionen
Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) trat bei drei Patienten auf, die in klinischen Studien mit TYSABRI behandelt wurden. Zwei Fälle von PML wurden in den 1869 Patienten mitmultiple Sklerose beobachtet, die für einen Median von 120 Wochen behandelt wurden. Diese beiden Patienten hatten TYSABRI zusätzlich zu Interferon beta-1a erhalten. Der dritte Fall trat nach acht Dosen bei einem der 1043 Patienten mit Morbus Crohn auf, die auf PML untersucht wurden. Nach der Markteinführung wurden weitere Fälle von PML bei mit TYSABRI behandelten Patienten mit Multipler Sklerose und Morbus Crohn berichtet, die keine gleichzeitige immunmodulatorische Therapie erhielten.
In den Studien MS1 und MS2 betrug die Rate jeder Art von Infektion sowohl bei mit TYSABRI behandelten Patienten als auch bei mit Placebo behandelten Patienten etwa 1,5 pro Patientenjahr.Die Infektionen waren überwiegend Infektionen der oberen Atemwege, Influenza und Harnwegsinfektionen. In der Studie MS1 betrug die Inzidenz schwerer Infektionen bei mit TYSABRI behandelten Patienten und bei mit Placebo behandelten Patienten etwa 3%. Die meisten Patienten haben die Behandlung mit TYSABRI währendinfektionen. Die einzige opportunistische Infektion in der Multiple-Sklerose-Klinikversuche waren ein Fall von kryptosporidialer Gastroenteritis mit längerem Verlauf.
In den Studien CD1 und CD2 betrug das Risiko für jede Art von Infektion 1,7 pro Patientenjahr bei mit TYSABRI behandelten Patienten und 1.4 pro Patientenjahr bei mit Placebo behandelten Patienten. In der Studie CD3 betrug die Häufigkeit jeglicher Art von Infektion bei TYSABRI-behandelten Patienten 1,7 pro Patientenjahr und war bei Placebo-behandelten Patienten ähnlich. Die häufigsten Infektionen waren Nasopharyngitis, Infektionen der oberen Atemwege und Influenza. Die Mehrheit der Patienten unterbrach die TYSABRI-Therapie währendinfektionen und Erholung traten bei entsprechender Behandlung auf. Die gleichzeitige Anwendung von TYSABRI in klinischen CD-Studien mit chronischen Steroiden und/oder Methotrexat, 6-MP und Azathioprin führte im Vergleich zu TYSABRI allein nicht zu einem Anstieg der Gesamtinfektionen.
In den Studien CD1 und CD2 betrug die Inzidenz schwerer Infektionen sowohl bei mit TYSABRI behandelten Patienten als auch bei mit placebo behandelten Patienten etwa 2,1%. In der Studie CD3 betrug die Inzidenz schwerer Infektionen bei mit TYSABRI behandelten Patienten etwa 3,3% und bei mit Placebo behandelten Patienten etwa 2,8%.
In klinischen Studien zur CD wurden bei<1% der mit TYSABRI behandelten Patienten opportunistische Infektionen (Pneumocystis carinii-Pneumonie, pulmonales Mycobacterium avium intracellulare, bronchopulmonale Aspergillose und Burkholderia cepacia) beobachtet; Einige dieser Patienten erhielten gleichzeitig Immunsuppressiva . Zwei schwerwiegende nicht-bakterielle Meningitiden traten bei mit TYSABRI behandelten Patienten auf, verglichen mit keinem bei mit Placebo behandelten Patienten.
Infusionsbedingte Reaktionen
Eine infusionsbedingte Reaktion wurde in klinischen Studien als jedes unerwünschte Ereignis definiert, das innerhalb von zwei Stunden nach Beginn einer Infusion auftrat. In klinischen MS-Studien traten bei etwa 24% der mit TYSABRI behandelten Patienten mit multipler Sklerose infusionsbedingte Reaktionen auf, verglichen mit 18% der mit Placebo behandelten Patienten. In den kontrollierten klinischen Studien mit CD traten infusionsbedingte Reaktionen bei etwa 11% der mit TYSABRI behandelten Patienten auf, verglichen mit 7% der mit Placebo behandelten Patienten. Zu den häufigeren Reaktionen bei den mit TYSABRI behandelten MS-Patienten im Vergleich zu den mit Placebo behandelten MS-Patienten gehörten Kopfschmerzen, Schwindel, Müdigkeit, Urtikaria, Pruritus und Rigor. Eine akute Urtikaria wurde bei etwa 2% der Patienten beobachtet. Andere Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei 1% der Patienten beobachtet, die TYSABRI erhielten. Schwerwiegende systemisch überempfindliche Infusionsreaktionen traten bei <1% der Patienten auf . Alle Patienten erholten sich nach Behandlung und/oder Absetzen der Infusion.
Infusionsbedingte Reaktionen, die bei CDPATIENTEN, die TYSABRI erhielten, häufiger auftraten als bei Patienten, die Placebo erhielten, umfassten Kopfschmerzen, Übelkeit, Urtikaria, Pruritus und Hitzewallungen. Schwerwiegende Infusionsreaktionen traten in den Studien CD1, CD2 und CD3 mit einer Inzidenz von <1% bei mit TYSABRI behandelten Patienten auf.
MS- und CD-Patienten, die anhaltend positiv auf Antikörper gegen TYSABRI getestet wurden, zeigten mit höherer Wahrscheinlichkeit eine infusionsbedingte Reaktion als Patienten, die antikörpernegativ waren.
Immunogenität
Wie bei allen therapeutischen Proteinen gibt es ein Potenzial für Immunogenität. Der Nachweis der Antikörperbildung hängt stark davon abdie Empfindlichkeit und Spezifität des Assays. Darüber hinaus kann die beobachtete Inzidenz der Antikörper-Positivität (einschließlich neutralisierender Antikörper) in einem Assay durch mehrere Faktoren beeinflusst werden, darunter Assaymethodik, Probenbehandlung, Zeitpunkt der Probenentnahme, Begleitmedikation und zugrunde liegende Krankheit. Aus diesen Gründen kann ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern Tonatalizumab in den unten beschriebenen Studien mit der Inzidenz von Antikörpern inanderen Studien oder mit anderen Arzneimitteln irreführend sein.
Patienten in Studie MS1 wurden alle 12 Wochen auf Antikörper gegen Natalizumab getestet. Die verwendeten Assays waren nicht in der Lage, niedrige bis moderate Konzentrationen von Antikörpern gegen Natalizumab nachzuweisen.Etwa 9% der Patienten, die TYSABRI erhielten, entwickelten mindestens einmal während der Behandlung nachweisbare Antikörper. Ungefähr 6% der Patienten hatten positivantikörper bei mehr als einer Gelegenheit. Ungefähr 82% der Patienten, die wurdenpersistent Antikörper-positiv entwickelt nachweisbare Antikörper nach 12 Wochen.Anti-Natalizumab-Antikörper neutralisierten in vitro.
Das Vorhandensein von Anti-Natalizumab-Antikörpern war korreliert mit einer Verringerung der Natalizumab-Serumspiegel. In Studie MS1 betrug die mittlere Natalizumab-Serumkonzentration in Woche 12 vor der Infusion bei antikörpernegativen Patienten 15 mcg/ml im Vergleich zu 1,3 mcg/ml bei antikörperpositiven Patienten.Persistierende Antikörperpositivität führte zu einer erheblichen Abnahme der Wirksamkeit von TYSABRI. Das Risiko einer erhöhten Invalidität und die annualisierte Rezidivrate waren bei persistierend antikörperpositiven mit TYSABRI behandelten Patienten und Patienten, die Placebo erhielten, ähnlich. Ein ähnliches Phänomen wurde auch in BEOBACHTETSTUDIE MS2.
Infusionsbedingte Reaktionen, die am häufigsten mit persistierender Antikörperpositivität assoziiert waren, umfassten Urtikaria, Rigor, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Hitzewallungen, Schwindel, Pruritus, Tremor, Kältegefühl und Fieber. Zusätzliche Nebenwirkungen häufiger bei persistentlyantikörper-positiven Patienten enthalten Myalgie, Bluthochdruck, Dyspnoe, Angst und Tachykardie.
Patienten in CD-Studien wurden erstmals in Woche 12 auf Antikörper getestet, und bei einem erheblichen Anteil der Patienten war dies der einzige Test, der angesichts der 12-wöchigen Dauer placebo-kontrollierter Studien durchgeführt wurde. Ungefähr 10% der Patienten hatten mindestens einmal Antikörper gegen Actinatalizumab. Fünf Prozent (5%) der Patienten hatten mehr als einmal positive Antikörper. Persistente Antikörper führten zu einer verminderten Wirksamkeit und einer Zunahme infusionsbezogener Reaktionen mit Symptomen wie Urtikaria, Pruritus, Übelkeit, Hitzewallungen und Dyspnoe.
Die Langzeitimmunogenität von TYSABRI und die Auswirkungen niedriger bis mäßiger Antikörperspiegel gegen Natalizumab sind nicht bekannt .
Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen
Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der Anwendung von TYSABRI nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen ursächlichen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.
Erkrankungen des Blutes: hämolytische Anämie
Lesen Sie die gesamten FDA-Verschreibungsinformationen für Tysabri (Natalizumab)