Viread

NEBENWIRKUNGEN

Die folgenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten der Kennzeichnung erörtert:

• Schwere akute Exazerbation der Hepatitis B bei Patienten mit HBV-Infektion .
• Neu auftretende oder sich verschlechternde Nierenfunktionsstörung .
• Immunrekonstitutionssyndrom .
• Knochenschwund und Mineralisierungsdefekte .
• Laktatazidose/Schwere Hepatomegalie mit Steatose .

Klinische Studienerfahrung

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Nebenwirkungen aus klinischen Studien Erfahrungen mit HIV-1-infizierten Erwachsenen

Mehr als 12.000 Patienten wurden in klinischen Studien und Programmen mit erweitertem Zugang über einen Zeitraum von 28 Tagen bis 215 Wochen mit VIREAD allein oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln behandelt. Insgesamt haben 1.544 Probanden VIREAD 300 mg einmal täglich in klinischen Studien erhalten; über 11.000 Probanden haben VIREAD in Programmen mit erweitertem Zugang erhalten.

Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz größer oder gleich 10%, Grad 2-4), die in einer der 3 großen kontrollierten klinischen Studien identifiziert wurden, umfassen Hautausschlag, Durchfall, Kopfschmerzen, Schmerzen, Depressionen, Asthenie und Übelkeit.

Klinische Studien an behandlungsnaiven HIV-1-infizierten Erwachsenen

In Studie 903 erhielten 600 antiretroviral-naive Patienten VIREAD (N=299) oder Stavudin (d4T) (N=301) in Kombination mit Lamivudin (3TC) und Efavirenz (EFV) für 144 Wochen. Die häufigsten Nebenwirkungen waren leichte bis mittelschwere gastrointestinale Ereignisse und Schwindel. Leichte Nebenwirkungen (Grad 1) traten häufig mit einer ähnlichen Inzidenz in beiden Armen auf und schlossen Schwindel, Durchfall und Übelkeit ein. Tabelle 4 enthält die behandlungsbedingten Nebenwirkungen (Grad 2 – 4), die bei mehr als oder gleich 5% der in einer Behandlungsgruppe behandelten Patienten auftraten.

Tabelle 4 : Ausgewählte Nebenwirkungen* (Grad 2-4), die in ≥5% aller Behandlungsgruppen in Studie 903 (0-144 Wochen) berichtet wurden

Laboranomalien

Tabelle 5 enthält eine Liste der Laboranomalien (Grad 3-4), die in Studie 903 beobachtet wurden. Mit Ausnahme von Erhöhungen des Nüchterncholesterins und des Nüchterntriglycerids, die in der d4T-Gruppe häufiger auftraten (40% und 9%) als in der VIREAD-Gruppe (19% und 1%), traten Laboranomalien, die in dieser Studie beobachtet wurden, mit ähnlicher Häufigkeit im VIREAD- und im d4T-Behandlungsarm auf.

Tabelle 5 : Grad 3-4 Laboranomalien berichtet bei ≥1% der mit VIREAD behandelten Probanden in Studie 903 (0-144 Wochen)

Veränderungen der Knochenmineraldichte

Bei HIV-1-infizierten erwachsenen Probanden in Studie 903 gab es eine signifikant größere mittlere prozentuale Abnahme der BMD an der Lendenwirbelsäule gegenüber dem Ausgangswert bei Probanden, die VIREAD + 3TC + EFV erhielten (-2,2% ± 3,9) im Vergleich zu Probanden, die d4T + 3TC + EFV erhielten (-1,0% ± 4,6) bis 144 Wochen. Die Veränderungen der BMD an der Hüfte waren zwischen den beiden Behandlungsgruppen ähnlich (-2,8% ± 3,5 in der VIREAD-Gruppe vs. -2,4% ± 4,5 in der d4T-Gruppe). In beiden Gruppen trat die Mehrheit der BMD-Reduktion in den ersten 24-48 Wochen der Studie auf und diese Reduktion wurde bis Woche 144 aufrechterhalten. Achtundzwanzig Prozent der mit VIREAD behandelten Probanden gegenüber 21% der mit d4T behandelten Probanden verloren mindestens 5% der BMD an der Wirbelsäule oder 7% der BMD an der Hüfte. Klinisch relevante Frakturen (ohne Finger und Zehen) wurden bei 4 Probanden in der VIREAD-Gruppe und bei 6 Probanden in der d4T-Gruppe berichtet. Darüber hinaus gab es signifikante Erhöhungen der biochemischen Marker des Knochenstoffwechsels (serumknochenspezifische alkalische Phosphatase, Serumosteocalcin, Serum-C-Telopeptid und N-Telopeptid im Urin) und höhere Serumparathyroidhormonspiegel und 1,25 Vitamin D-Spiegel in der VIREAD-Gruppe im Vergleich zur d4T-Gruppe; Mit Ausnahme der knochenspezifischen alkalischen Phosphatase führten diese Veränderungen jedoch zu Werten, die im normalen Bereich blieben .

In Studie 934 erhielten 511 antiretroviral-naive Probanden Efavirenz (EFV) in Kombination mit Emtricitabin (FTC) + VIREAD (N=257) oder Zidovudin (AZT)/Lamivudin (3TC) (N=254) über einen Zeitraum von 144 Wochen. Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz größer oder gleich 10%, alle Grade) umfassten Durchfall, Übelkeit, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Depressionen, Schlaflosigkeit, abnormale Träume und Hautausschlag. Tabelle 6 enthält die behandlungsbedingten Nebenwirkungen (Grad 2-4), die bei mehr als oder gleich 5% der in einer Behandlungsgruppe behandelten Patienten auftraten.

Tabelle 6 : Ausgewählte Nebenwirkungen (Grad 2-4) wurden in Studie 934 (0-144 Wochen) bei ≥5% in jeder Behandlungsgruppe berichtet)

	VIREAD†+FTC+EFV N=257	AZT/3TC+EFV N=254
Müdigkeit	9%	8%
Depression	9%	7%
Übelkeit	9%	7%
Durchfall	9%	5%
Schwindel	8%	7%
Obere Atemwege infektionen	8%	5%
Sinusitis	8%	4%
Ausschlag Veranstaltung‡	7%	9%
Kopfschmerzen	6%	5%
Schlaflosigkeit	5%	7%
Nasopharyngitis	5%	3%
Erbrechen	2%	5%
* Die Häufigkeit der Nebenwirkungen basiert auf allen behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen, unabhängig von der Beziehung zum Studienmedikament. †In den Wochen 96 bis 144 der Studie erhielten die Probanden TRUVADA mit EFV anstelle von VIREAD ® + FTC mit EFV. ‡Das Ausschlagsereignis umfasst Hautausschlag, exfoliativen Hautausschlag, generalisierten Hautausschlag, makulären Hautausschlag, makulopapulären Hautausschlag, juckenden Hautausschlag und vesikulären Hautausschlag. Laboranomalien

Die in dieser Studie beobachteten Laboranomalien stimmten im Allgemeinen mit denen früherer Studien überein (Tabelle 7).

Tabelle 7 : Signifikante Laboranomalien, die bei ≥1% der Probanden in jeder Behandlungsgruppe in Studie 934 (0 – 144 Wochen) berichtet wurden

Klinische Studien bei vorbehandelten HIV-1-infizierten erwachsenen Probanden

In Studie 907 stimmten die Nebenwirkungen, die bei HIV-1-infizierten, vorbehandelten Probanden beobachtet wurden, im Allgemeinen mit denen überein, die bei unbehandelten Probanden beobachtet wurden, einschließlich leichter bis mittelschwerer gastrointestinaler Ereignisse wie Übelkeit, Durchfall, Erbrechen und Blähungen. Weniger als 1% der Probanden brachen die Teilnahme an den klinischen Studien aufgrund gastrointestinaler Nebenwirkungen ab. Tabelle 8 enthält die behandlungsbedingten Nebenwirkungen (Grad 2-4), die bei mehr als oder gleich 3% der in einer Behandlungsgruppe behandelten Patienten auftraten.

Tabelle 8: Ausgewählte Nebenwirkungen (Grad 2-4), die in ≥3% aller Behandlungsgruppen in Studie 907 berichtet wurden (0-48 Wochen)

Laboranomalien

Tabelle 9 enthält eine Liste der in Studie 907 beobachteten Laboranomalien Grad 3-4. Laboranomalien traten mit ähnlicher Häufigkeit in der VIREAD- und Placebo-Gruppe auf.

Tabelle 9 : Grad 3-4 Laboranomalien bei ≥1% der mit VIREAD behandelten Probanden in Studie 907 (0-48 Wochen)

Nebenwirkungen aus klinischen Studien Erfahrungen mit HIV-1-infizierten pädiatrischen Probanden ab 2 Jahren

Die Bewertung der Nebenwirkungen basiert auf zwei randomisierten Studien (Studien 352 und 321) an 184 HIV-1-infizierten pädiatrischen Probanden (2 Jahre bis unter 18 Jahre), die eine Behandlung mit VIREAD erhielten (N=93 ) oder Placebo/Wirkstoffkomparator (N=91) in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen über 48 Wochen . Die Nebenwirkungen, die bei Patienten beobachtet wurden, die mit VIREAD behandelt wurden, stimmten mit denen überein, die in klinischen Studien bei Erwachsenen beobachtet wurden.

In Studie 352 erhielten 89 pädiatrische Probanden (2 Jahre bis unter 12 Jahre) VIREAD für eine mediane Exposition von 104 Wochen. Von diesen brachen 4 Probanden die Studie aufgrund von Nebenwirkungen ab, die mit einer proximalen Nierentubulopathie übereinstimmten. Drei dieser 4 Probanden wiesen eine Hypophosphatämie auf und wiesen auch eine Abnahme des Gesamtkörper- oder Wirbelsäulen-BMD-Z-Scores auf .

Veränderungen der Knochenmineraldichte

In Studie 321 (12 Jahre bis unter 18 Jahre) war die mittlere BMD-Zunahme in Woche 48 in der VIREAD-Gruppe geringer als in der Placebo-Gruppe. Sechs mit VIREAD behandelte Patienten und ein mit Placebo behandelter Patient hatten in Woche 48 einen signifikanten (mehr als 4%) BMD-Verlust der Lendenwirbelsäule. Die Veränderungen der BMD-Z-Werte gegenüber dem Ausgangswert betrugen -0,341 für die Lendenwirbelsäule und -0,458 für den gesamten Körper bei den 28 Probanden, die 96 Wochen lang mit VIREAD behandelt wurden. In Studie 352 (2 Jahre bis unter 12 Jahre) war die mittlere BMD-Zunahme der Lendenwirbelsäule in Woche 48 zwischen der VIREAD- und der d4T- oder AZT-Behandlungsgruppe ähnlich. Die Gesamtkörper-BMD-Zunahme war in der VIREAD-Gruppe geringer als in der d4T- oder AZT-Behandlungsgruppe. Bei einem mit VIREAD behandelten Patienten und keinem der mit d4T oder AZT behandelten Patienten trat in Woche 48 ein signifikanter (mehr als 4%) BMD-Verlust der Lendenwirbelsäule auf. Die Veränderungen der BMD-Z-Werte gegenüber dem Ausgangswert betrugen -0,012 für die Lendenwirbelsäule und -0,338 für den Gesamtkörper bei den 64 Probanden, die 96 Wochen lang mit VIREAD behandelt wurden. In beiden Studien schien das Skelettwachstum (Höhe) für die Dauer der klinischen Studien nicht beeinflusst zu werden .

Nebenwirkungen aus klinischen Studien Mit HBV-infizierten Erwachsenen

Klinische Studien mit erwachsenen Patienten mit chronischer Hepatitis B und kompensierter Lebererkrankung

In kontrollierten klinischen Studien mit 641 Patienten mit chronischer Hepatitis B (0102 und 0103) traten bei mehr Patienten, die während der 48-wöchigen Doppelblindphase mit VIREAD behandelt wurden, Übelkeit auf: 9% mit VIREAD gegenüber 2% mit HEPSERA . Andere behandlungsbedingte Nebenwirkungen, die bei mehr als 5% der mit VIREAD behandelten Patienten berichtet wurden, waren: Bauchschmerzen, Durchfall, Kopfschmerzen, Schwindel, Müdigkeit, Nasopharyngitis, Rückenschmerzen und Hautausschlag.

In den Studien 0102 und 0103 kam es während der offenen Phase der Behandlung mit VIREAD (Wochen 48-384) bei 2% der Probanden (13/585) zu einem bestätigten Anstieg des Serumkreatinins um 0, 5 mg / dl gegenüber dem Ausgangswert. Bei fortgesetzter Behandlung über einen Zeitraum von bis zu 384 Wochen wurde keine signifikante Veränderung des Verträglichkeitsprofils beobachtet.

Laboranomalien

Tabelle 10 enthält eine Liste der Laboranomalien Grad 3-4 bis Woche 48. Die Laboranomalien der Grade 3-4 waren bei den Probanden, die in diesen Studien bis zu 384 Wochen lang mit VIREAD behandelt wurden, ähnlich.

Tabelle 10 : Laboranomalien Grad 3-4, berichtet bei ≥1% der mit VIREAD behandelten Probanden in den Studien 0102 und 0103 (0-48 Wochen)

Die Gesamtinzidenz von ALT-Flares während der Behandlung (definiert als Serum-ALT größer als 2 x Ausgangswert und größer als 10 x ULN, mit oder ohne assoziierte Symptome) war zwischen VIREAD (2.6%) und HEPSERA (2%). ALT-Fackeln traten im Allgemeinen innerhalb der ersten 4 bis 8 Behandlungswochen auf und gingen mit einer Abnahme der HBV-DNA-Spiegel einher. Kein Subjekt hatte Anzeichen einer Dekompensation. ALT-Fackeln klangen in der Regel innerhalb von 4 bis 8 Wochen ohne Änderungen der Studienmedikation ab.

Die Nebenwirkungen, die bei Patienten mit chronischer Hepatitis B und Lamivudin-Resistenz beobachtet wurden, die mit VIREAD behandelt wurden, stimmten mit denen überein, die in anderen klinischen HBV-Studien bei Erwachsenen beobachtet wurden.

Klinische Studien an erwachsenen Probanden mit chronischer Hepatitis B und dekompensierter Lebererkrankung

In der Studie 0108, einer kleinen randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studie, erhielten Probanden mit chronischer HBV und dekompensierter Lebererkrankung bis zu 48 Wochen lang eine Behandlung mit VIREAD oder anderen antiviralen Arzneimitteln . Unter den 45 Patienten, die VIREAD erhielten, waren Bauchschmerzen (22%), Übelkeit (20%), Schlaflosigkeit (18%), Pruritus (16%), Erbrechen (13%), Schwindel (13%) und Fieber (11%) die am häufigsten berichteten behandlungsbedingten Nebenwirkungen jeglicher Schwere. Zwei von 45 (4%) Probanden starben in Woche 48 der Studie aufgrund des Fortschreitens der Lebererkrankung. Drei von 45 (7%) Probanden brachen die Behandlung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses ab. Vier von 45 (9%) Probanden zeigten einen bestätigten Anstieg des Serumkreatinins um 0,5 mg / dl (1 Proband hatte auch einen bestätigten Serumphosphorwert von weniger als 2 mg / dl bis Woche 48). Drei dieser Probanden (von denen jeder einen Child-Pugh-Score von größer oder gleich 10 und einen MELD-Score von größer oder gleich 14 beim Eintritt hatte) entwickelten Nierenversagen. Da sowohl VIREAD als auch eine dekompensierte Lebererkrankung Auswirkungen auf die Nierenfunktion haben können, ist der Beitrag von VIREAD zur Nierenfunktionsstörung in dieser Population schwer zu ermitteln.

Bei einem von 45 Probanden trat während der 48-wöchigen Studie während der Behandlung ein Leberfackeln auf.

Nebenwirkungen aus klinischen Studien Erfahrungen mit HBV-infizierten pädiatrischen Probanden ab 2 Jahren

Die Bewertung von Nebenwirkungen bei pädiatrischen Probanden, die mit chronischem HBV infiziert sind, basiert auf zwei randomisierten Studien: Studie GS-US-174-0115 bei 106 Probanden (12 Jahre bis unter 18 Jahre), die 72 Wochen lang mit VIREAD (N=52) oder Placebo (N=54) behandelt wurden, und Studie GS-US-174-0144 bei 89 Probanden (2 Jahre bis unter 12 Jahre), die 48 Wochen lang mit VIREAD (N= 60) oder Placebo (N= 29) behandelt wurden . Die Nebenwirkungen, die bei pädiatrischen Patienten beobachtet wurden, die mit VIREAD behandelt wurden, stimmten mit denen überein, die in klinischen Studien mit VIREAD bei Erwachsenen beobachtet wurden.

In Studie 115 (12 Jahre bis unter 18 Jahre) und Studie 144 (2 Jahre bis unter 12 Jahre) zeigten sowohl der VIREAD- als auch der Placebo-Behandlungsarm über 72 bzw. 48 Wochen einen Gesamtanstieg der mittleren Lendenwirbelsäule und der Gesamtkörper-BMD, wie für eine pädiatrische Population erwartet (Tabelle 11). In Studie 115 waren die mittleren prozentualen BMD-Zuwächse der Lendenwirbelsäule und der Gesamtkörper-BMD von Studienbeginn bis Woche 72 bei mit VIREAD behandelten Probanden geringer als die mittleren prozentualen BMD-Zuwächse, die bei mit Placebo behandelten Probanden beobachtet wurden (Tabelle 11).Drei Probanden (6%) in der VIREAD-Gruppe und zwei Probanden (4%) in der Placebo-Gruppe hatten in Woche 72 einen signifikanten (größer oder gleich 4%) BMD-Verlust der Lendenwirbelsäule. In Studie 144 (2 Jahre bis unter 12 Jahre) waren die mittleren prozentualen BMD-Zuwächse der Lendenwirbelsäule und der Gesamtkörper-BMD von Studienbeginn bis Woche 48 bei mit VIREAD behandelten Probanden geringer als die mittleren prozentualen BMD-Zuwächse, die bei mit Placebo behandelten Probanden beobachtet wurden. In Woche 48 war der kumulative Prozentsatz der Probanden mit einer Abnahme der BMD der Wirbelsäule oder des gesamten Körpers um mehr als oder gleich 4% für die Probanden in der TDF-Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe numerisch höher (Tabelle 11). Wie in pädiatrischen Studien mit HIV-infizierten Probanden beobachtet, war das normale Skelettwachstum (Größe) für die Dauer der klinischen Studie nicht betroffen .

Tabelle 11 : Veränderung der Knochenmineraldichte gegenüber dem Ausgangswert bei pädiatrischen Probanden im Alter von 2 Jahren bis <12 Jahren (Studien 115 und 144)

Die Auswirkungen von VIREAD-assoziierten Veränderungen der BMD und biochemischer Marker auf die langfristige Knochengesundheit und das zukünftige Frakturrisiko bei pädiatrischen Patienten ab 2 Jahren sind unbekannt. Die Langzeitwirkung der BMD der unteren Wirbelsäule und des gesamten Körpers auf das Skelettwachstum bei pädiatrischen Patienten ab 2 Jahren und insbesondere die Auswirkungen einer Langzeitexposition bei jüngeren Kindern ist unbekannt .

Erfahrungen nach Markteinführung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der Anwendung von VIREAD nach der Zulassung festgestellt. Da Postmarketing-Reaktionen freiwillig von einer Population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Erkrankungen des Immunsystems

allergische Reaktion, einschließlich Angioödem

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Laktatazidose, Hypokaliämie, Hypophosphatämie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Dyspnoe

Magen-Darm-Erkrankungen

Pankreatitis, erhöhte Amylase, Bauchschmerzen

Leber- und Gallenerkrankungen

Lebersteatose, Hepatitis, erhöhte Leberenzyme (am häufigsten AST, ALT, GT)

Erkrankungen der Haut Und des Unterhautzellgewebes

Hautausschlag

Muskel-Skelett-System Bindegewebserkrankungen

Rhabdomyolyse, Osteomalazie (manifestiert sich als Knochenschmerzen und kann zu Frakturen beitragen), Muskelschwäche, Myopathie

Nieren- und Harnwegserkrankungen

akutes Nierenversagen, Nierenversagen, akute tubuläre Nekrose, Fanconi-Syndrom, proximale Nierentubulopathie, interstitielle Nephritis (einschließlich akuter Fälle), nephrogener Diabetes insipidus, Niereninsuffizienz, erhöhtes Kreatinin, Proteinurie, polyurie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Asthenie

Die folgenden Nebenwirkungen, Rhabdomyolyse, Osteomalazie, Hypokaliämie, Muskelschwäche, Myopathie, Hypophosphatämie: aufgeführt unter den Körpersystem Überschriften oben, kann als Folge der proximalen Nierentubulopathie auftreten.

Lesen Sie die gesamten FDA-Verschreibungsinformationen für Viread (Tenofovirdisoproxilfumarat)