Was sind klinische Studien mit adaptivem Design?

Adaptive klinische Studiendesigns wurden in der Medizinprodukteentwicklung ausgiebig eingesetzt, und die gewonnenen Erkenntnisse werden nun auf die Arzneimittelentwicklung angewendet.

Adaptives Design kann die Anzahl der Patienten in einer Studie und die Anzahl der Studien insgesamt reduzieren. Es kann sogar informativere Studienergebnisse liefern. Die zusätzliche Flexibilität, die adaptives Design bietet, kann auch die Akzeptanz für die Stakeholder erhöhen.

Adaptives Design ist besonders nützlich für ausreichend kontrollierte klinische Sicherheits- und Wirksamkeitsstudien. Adaptives Design kann auch in Frühphasenstudien und explorativen Studien sowie in späteren Studien, die zur Erfüllung der Verpflichtungen nach dem Inverkehrbringen durchgeführt wurden, von großem Nutzen sein. Die Verwendung des adaptiven Designs in einem explorativen Umfeld kann die Bewertung eines breiten Spektrums von Dosen, Behandlungsschemata, Populationen usw. ermöglichen, mit der Möglichkeit, die Bewertung suboptimaler Entscheidungen einzustellen. Neben zusätzlicher Flexibilität hat dieser Ansatz den ethischen Vorteil, dass weniger Probanden suboptimalen Behandlungen ausgesetzt werden.

Adaptives vs. nicht-adaptives klinisches Studiendesign

Was ist adaptives Design und wie kann es effektiv eingesetzt werden? Um diese Frage zu beantworten, veröffentlichte die FDA im November 2019 ihre endgültigen Leitlinien zu „Adaptiven Designs für klinische Studien mit Arzneimitteln und Biologika“.

Der Leitfaden 2019 definiert ein adaptives Design als „ein klinisches Studiendesign, das prospektiv geplante Änderungen an einem oder mehreren Aspekten des Designs basierend auf der Akkumulation von Daten von Probanden in dieser Studie ermöglicht.“ Nicht adaptive Studiendesigns beinhalten solche Modifikationsmöglichkeiten nicht.

Beispiele für adaptive und nicht adaptive klinische Studien

Ein bekanntes Beispiel für adaptives Design gibt es in Dosiseskalationsstudien in der Frühphase. In diesen Studien werden häufig prospektiv geplante Zwischenüberprüfungen der Pharmakokinetik- und Sicherheitsdaten durch einen Überprüfungsausschuss durchgeführt, der dann Entscheidungen über das weitere Vorgehen trifft. In solchen Fällen sollte das Protokoll die Ausschussmitgliedschaft und die Kriterien klar und prospektiv definieren, ob die Dosierung abgebrochen, die vorherige Dosis wiederholt oder zu einer höheren Dosis übergegangen werden soll.

In einer klinischen Studie mit nicht adaptivem Design werden kritische Studienparameter unter Verwendung von Annahmen und besten Schätzungen geplant. Dazu gehören Dinge wie Populationsmittel und Ereignisraten, Varianz, Dosis-Wirkungs-Effekt Größe und Ort, und Abbruchraten. Dies kann gut funktionieren, wenn Schätzungen und Annahmen korrekt sind, aber Probleme können auftreten, wenn dies nicht der Fall ist.

Nicht-adaptive Studiendesigns enthalten häufig Elemente zur Verringerung von Risiken im Zusammenhang mit Unsicherheit. Wenn die Studie beispielsweise die Dosis-Wirkungs-Beziehung bestimmen soll, kann das Protokoll mehrere randomisierte Gruppen fester Größe enthalten, um sicherzustellen, dass eine optimale Dosis erfasst wird. Solche Designentscheidungen werden mit dem Verständnis getroffen, dass mehrere Gruppen wahrscheinlich mit suboptimalen Dosen behandelt werden. Auf diese Weise bietet das Studiendesign Effizienz im Austausch für die Verringerung des Risikos, dass die optimale Dosis verpasst wird.

Aber was wäre, wenn Sie keine Kompromisse bei der Effizienz eingehen müssten, um sicherzustellen, dass die optimale Dosis erfasst wird? Im Gegensatz zu herkömmlichen Studiendesigns könnte ein adaptives Design einen modellbasierten Ansatz zur Auswahl von Phase-2-Dosen verwenden. Das Modell könnte dann angepasst werden, sobald Zwischendaten verfügbar wurden, und verwendet werden, um Änderungen am Studiendesign vorzunehmen, um die Anzahl der Probanden zu reduzieren, die suboptimale Dosen erhalten, und sich auf Dosen zu konzentrieren, die das Potenzial für eine Wirksamkeit haben.

Adaptives Design kann auch Vergeblichkeitskriterien enthalten, die in Fällen nützlich sind, in denen das Medikament möglicherweise keine Wirksamkeit hat. Anstatt auf den Abschluss der Studie zu warten, kann ein adaptives Design Zwischendaten verwenden, um zu bewerten, ob die Einschreibung von mehr Probanden zu einer fehlgeschlagenen Studie führen würde. Ein weiteres Beispiel dafür, wo adaptives Design von Vorteil sein könnte, ist die Bestimmung einer geeigneten Stichprobengröße für die Studie. In einer konventionellen Studie besteht das Risiko, dass eine Studie zu wenig Leistung erbringt, wenn die Schätzungen der Varianz und des Behandlungseffekts zu optimistisch sind; Wenn diese Parameterschätzungen zu konservativ sind, können Sie eine übermäßig große Studienpopulation erhalten.

Wenn eine Studie zu schwach ist, sind die Studiendaten aus statistischer Sicht nicht ausreichend robust, um aussagekräftige Schlussfolgerungen zu stützen. Wenn die Studienpopulation zu groß ist, werden erhebliche Mengen an Zeit und Geld verschwendet. Mithilfe eines adaptiven Designs kann die Stichprobengröße basierend auf der Akkumulation von Studiendaten so angepasst werden, dass diese unerwünschten Ergebnisse vermieden werden.

Der zentrale Vorteil des adaptiven Designs ist in der Summe die Möglichkeit, prospektiv geplante Möglichkeiten zur Änderung von Studiendesignelementen und Hypothesen auf der Grundlage von Zwischendatenanalysen einzubeziehen. Solche Änderungen müssen prospektiv im Protokoll geplant werden, und alle Zwischenanalysen müssen auf statistische Verzerrungen überprüft werden.

Was kann geändert werden?

Beispiele für prospektiv geplante Änderungen, die in eine adaptive Designstudie einbezogen werden können, sind:

• Anpassungen an Randomisierungsverfahren, die dazu führen können, dass mehr Probanden vielversprechenderen Behandlungsarmen zugeordnet werden
• Abbruch oder Hinzufügen von Behandlungsarmen oder Dosen
• Anpassungen an die Stichprobengröße basierend auf Zwischenergebnissen
• Adaptive Anreicherung an die Patientenpopulation
• Vorgegebene Stoppregeln für Wirksamkeit oder Sinnlosigkeit

Während diese Modifikationen in adaptiven Designstudien üblich sind, sind möglicherweise nicht alle für jede Studie geeignet. Sie sollten sorgfältig überlegen, welche Aspekte „adaptiv“ zu treffen sind, da unangemessene Entscheidungen oder zu viel Flexibilität zu Verzerrungen führen können.

Überlegungen zu adaptiven Designs

Der Leitfaden 2019 identifiziert vier Schlüsselprinzipien, die beim Entwurf einer adaptiven Designstudie zu berücksichtigen sind:

1. Kontrolle der Wahrscheinlichkeit fehlerhafter Schlussfolgerungen
2. Abschätzen von Behandlungseffekten
3. Studienplanung
4. Aufrechterhaltung der Durchführung und Integrität von Studien

Kontrolle der Wahrscheinlichkeit fehlerhafter Schlussfolgerungen

Eine Strategie im adaptiven Design besteht darin, einen vorläufigen, nicht verblindeten Test zu planen . durch die geplante Studie, um festzustellen, ob ein Wirksamkeitsendpunkt erreicht wurde. Das frühzeitige Erreichen eines Endpunkts kann den Zeit- und Ressourcenaufwand für die Studie erheblich reduzieren. Wenn der Endpunkt nicht erreicht wurde, wird die Studie mit einem nachfolgenden Test fortgesetzt, wenn die Studie abgeschlossen ist. Im zweiten Fall erhöht die Erhöhung der Anzahl der Tests die Fehlerwahrscheinlichkeit dieser endgültigen Analyse. Daher sollten mögliche Auswirkungen auf die statistische Validität der endgültigen Analyse bei der prospektiven Planung berücksichtigt werden.

Nicht-adaptive Studien haben sich in der Vergangenheit auf statistische Theorien gestützt, um sicherzustellen, dass Fehler vom Typ I und II ordnungsgemäß kontrolliert werden. Dies beinhaltet üblicherweise die Verwendung eines vordefinierten Signifikanzniveaus, z. B. 5%. Dieser Ansatz ist jedoch für Designs, die mehrere Elemente anpassen, nicht realisierbar. In solchen Fällen können Simulationen klinischer Studien ein nützliches Werkzeug sein, um das adaptive Studiendesign zu unterstützen. Hypothetische klinische Prüfungen können unter einer Reihe von Annahmen simuliert werden, um eine Fehlerschätzung unter diesen Annahmen zu erhalten.

Abschätzen von Behandlungseffekten

Eine mögliche Quelle für Verzerrungen könnten Änderungen sein, die die Art der Daten in der Primäranalyse betreffen (z. B. Endpunkte, Populationen), was die Interpretation des Behandlungseffekts erschweren kann. Methoden zur Anpassung von Schätzungen zur Verringerung von Verzerrungen sollten, sofern verfügbar, prospektiv geplant und für die Berichterstattung über die Ergebnisse verwendet werden. In Fällen, in denen solche Methoden möglicherweise nicht immer verfügbar sind, sollte zumindest das Ausmaß der Verzerrung bewertet werden, und Schätzungen der Behandlungseffekte sollten mit angemessener Vorsicht vorgelegt und interpretiert werden.

Studienplanung

Die prospektive Planung sollte streng sein und die voraussichtliche Anzahl und den Zeitpunkt der Zwischenanalysen, die Art der Anpassung (en), die zu verwendenden statistischen Inferenzmethoden und den spezifischen Algorithmus für die Anpassungsentscheidung umfassen. Ein umfassender Analyseplan, der vor Beginn der Studie entwickelt wurde, erhöht das Vertrauen, dass adaptive Entscheidungen nicht auf der Grundlage einer ungeplanten Wissensakkumulation getroffen wurden.

Aufrechterhaltung des Versuchsverhaltens und der Integrität

Das Wissen über das Sammeln von Daten in einer Studie kann den Verlauf und die Durchführung einer Studie sowie das Verhalten ihres Sponsors beeinflussen. Daher wird dringend empfohlen, den Zugang zu vergleichenden Zwischenergebnissen auf Personen zu beschränken, die unabhängig von denen sind, die die Studie durchführen oder leiten. Bei der Planung einer adaptiven Studie ist es wichtig, dass mögliche Ursachen und Folgen von Problemen bei der Durchführung der Studie identifiziert werden. Es sollten Pläne vorhanden sein, um diese Probleme zu vermeiden, einschließlich Verfahren zur Kontrolle der Verblindung und zur Dokumentation des Zugriffs während der gesamten Studie, da diese und ähnliche Probleme nach der Datenerhebung häufig nicht angepasst werden können.

Mögliche Herausforderungen des adaptiven Designs

Zusätzlich zu den oben beschriebenen Überlegungen gibt es einige potenzielle Einschränkungen, die bei der Auswahl eines adaptiven Designs berücksichtigt werden sollten. Während die Anzahl der Versuche durch ein adaptives Design (z., indem eine explorative Studie zugunsten der Einbeziehung explorativer Ziele in eine adaptive Designstudie eliminiert wird), können kritische Erkenntnisse während einer schnellen Zwischenanalyse übersehen werden, die möglicherweise durch durchdachtere Analysen nach einer explorativen Studie erfasst wurden. Dies kann zu einer unzureichenden Erkennung von Sicherheitsproblemen oder anderen kritischen Informationen im Zusammenhang mit dem Ansprechen auf die Behandlung, Wechselwirkungen mit Begleittherapien oder anderen Variablen führen. Solche Versäumnisse können kostspielig sein und den gesamten Entwicklungszeitrahmen verlängern.

Schließlich ist adaptives Design möglicherweise nicht die beste Option für alle klinischen Studien. Dies schließt kurze Studien (z. B. 2-8 Wochen) in Populationen ein, die sehr schnell rekrutiert werden können (d. H. Weniger als 3-6 Monate), da die Rekrutierung gestoppt werden muss, während Zwischenanalysen durchgeführt werden. Umgekehrt kann ein adaptives Design gut für eine längere Studie geeignet sein, bei der Zwischendaten von einem kurzfristigen Endpunkt (z. B. nach 6 Wochen) verwendet werden, um einen langfristigen Endpunkt vorherzusagen (z. B. 6-12 Monate), da ein Anhalten der Patientenrekrutierung in diesem Fall nicht erforderlich ist.

Adaptive Designs funktionieren in der Regel am besten und mit geringerem Risiko, wenn nur wenige Probleme (z. B. Dosis, Populationsteilmengen, Endpunkte) untersucht werden müssen. Für Programme, bei denen erhebliche Unsicherheiten in Bezug auf viele Parameter bestehen, kann die Durchführung einer explorativen Studie vor dem Entwurf der „ausreichend kontrollierten“ Studie zusätzliche Erkenntnisse in Bezug auf zumindest einige dieser Parameter liefern. Dies kann die Unsicherheit verringern und den Ansatz effizienter und informativer machen.

Schlussfolgerungen

Klinische Studien mit adaptivem Design können entscheidende Vorteile gegenüber konventionell gestalteten Studien bieten, einschließlich der Flexibilität, prospektiv geplante Änderungen an bestimmten Elementen des Studiendesigns vorzunehmen und aussagekräftigere und effizientere Studienergebnisse zu erzielen. Adaptives Design ist jedoch nicht ohne Risiken. Es ist daher unerlässlich, dass alle Studiendesignentscheidungen sorgfältig geprüft und prospektiv spezifiziert werden.

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