Diuretici del ciclo nella prevenzione, nella terapia e nella stratificazione acute di danno del rene

Abstract

Sfondo: I diuretici del ciclo (LD) sono ampiamente usati nella medicina di terapia intensiva e di emergenza. Sommario: Le sostanze aumentano la clearance di elettroliti e acqua; quindi, ci permettono di controllare l’ipervolemia e di prevenire i pazienti da edema polmonare. LD sono spesso applicati a pazienti con una diminuzione acuta della velocità di filtrazione glomerulare, vale a dire, danno renale acuto (AKI). Tuttavia, la deplezione di volume può essere associata a una ridotta perfusione renale e, eventualmente, a una restituzione più lenta o addirittura ad un peggioramento della disfunzione renale. Diversi studi sull’efficacia preventiva o terapeutica della LD sono stati pubblicati fin dai primi anni 1970. Il nostro articolo di revisione ha lo scopo di riassumere i riferimenti più importanti relativi a questo argomento. Inoltre, discutiamo il valore diagnostico del cosiddetto stress test furosemide. I dati attualmente disponibili indicano che la LD può agire in modo benefico fintanto che l’euvolemia viene mantenuta (idratazione abbinata). Massaggi chiave: LD non sono utili per il trattamento AKI se si considerano gli endpoint correlati ai reni. In determinate situazioni, la prevenzione di AKI con LD può essere associata con i risultati favorevoli finchè l’euvolemia è mantenuta. LD può aiutare a identificare i soggetti AKI a più alto rischio di progressione AKI, ma le conseguenze cliniche esatte devono essere determinate.

© 2019 L’autore(i) Pubblicato da S. Karger AG, Basilea

Introduzione

La lesione renale acuta (AKI) colpisce un numero crescente di pazienti in tutto il mondo. Nell’Europa continentale, è stato stimato che circa il 15% di tutti i soggetti trattati negli ospedali sviluppa un declino acuto della funzionalità renale durante il corso della loro malattia . Tassi di incidenza particolarmente elevati si trovano in terapia intensiva e la prognosi rimane scarsa. L’AKI è stato identificato come un fattore di rischio indipendente per la mortalità nei pazienti sottoposti a terapia intensiva. Il trattamento AKI si concentra sull’evitare ulteriori danni agli organi, ma nella maggior parte delle situazioni mancano misure specifiche.

Diuretici dell’ansa (LD) – per esempio, furosemide-sono utilizzati intensamente in medicina di emergenza e terapia intensiva, poiché offrono la possibilità di eliminare grandi quantità di elettroliti e acqua fino a quando i reni sono in grado di filtrare. Pertanto, l’iperidratazione può essere controllata. Tuttavia, la ridotta filtrazione glomerulare caratterizza AKI di varie eziologie. Anche se LD sono frequentemente utilizzati se i risultati di ritenzione di liquidi da funzionalità renale compromessa, rimane discutibile se la prognosi renale di per sé può essere migliorata dai farmaci o meno. In teoria, LD aumentare il flusso tubolare di filtrato e quindi ridurre l’ostruzione tubolare. Inoltre, inibendo la ricaptazione tubulare dell’elettrolito, diminuiscono il consumo netto midollare dell’ossigeno. Infine, i farmaci sono stati segnalati per modulare anche la sopravvivenza delle cellule tubulari in modo benefico . D’altra parte, la somministrazione di LD provoca deplezione di volume e possibilmente ipoperfusione renale. La funzione renale può diminuire ulteriormente.

In passato, diversi studi hanno studiato l’uso di LD per la prevenzione e la terapia AKI. Il nostro articolo di recensione ha lo scopo di discutere le indagini più importanti relative a questo argomento. È diviso in quattro sezioni. La prima sezione discute gli aspetti farmacodinamici, la seconda e la terza sezione riassumono i dati sistematici sulla LD nella prevenzione e terapia AKI e l’ultima sezione è dedicata al cosiddetto stress test furosemide (FST). Prima di continuare, è necessario ricordare che gli studi sulla prevenzione AKI o sulla terapia AKI con LD possono essere confrontati solo in modo limitato. La nostra comprensione della fisiopatologia e dei risultati AKI è cambiata significativamente nel tempo; lo stesso vale per la definizione esatta della sindrome. Ad esempio, dal 2004 sono state proposte almeno quattro definizioni AKI : il FUCILE e i criteri AKIN, i criteri di Waikar e Bonventre e la definizione di KDIGO pubblicata nel 2012 . Concetti precedenti – per esempio, come pubblicato da Hou et al. nel 1983 – impiegato due parametri: il valore basale della creatinina e il suo relativo aumento nel tempo. Sono state sviluppate anche altre definizioni. Pertanto, in particolare le indagini più vecchie, pubblicate prima della metà degli anni 2000, dovrebbero sempre essere valutate in modo critico.

Farmacodinamica di LD

LD sono farmaci con un alto grado di legame alle proteine plasmatiche, il partner di legame più importante è l’albumina . Pertanto, situazioni con minore disponibilità di albumina possono ridurre l’efficacia della terapia LD. Dopo essere stato secreto nel tubulo contorto prossimale, LD diminuire l’attività del cotransporter sodio-potassio-cloruro situato all’interno delle membrane apicali delle cellule epiteliali tubolari nel ciclo ascendente spessa di Henle . Se la filtrazione glomerulare si arresta, le LD sono completamente inefficaci, il che spiega perché i pazienti anurici non beneficiano affatto delle sostanze. LD agire dal sito luminal in modo reversibile. La funzione cotransporter dipende in modo critico dalla disponibilità di un substrato che fornisce energia, vale a dire l’adenosina trifosfato. Pertanto, il consumo netto di ossigeno del rene diminuisce. Il riassorbimento ridotto degli ioni provoca un aumento del flusso di filtrato tubolare, seguito da una maggiore clearance del volume. In teoria, entrambi gli effetti, riduzione dell’utilizzo di adenosina trifosfato e aumento del flusso tubulare, sono benefici in situazioni in cui la funzione o anche la struttura del rene è compromessa. Un altro effetto di questi farmaci (ad esempio, furosemide) – potenzialmente vantaggioso nell’evoluzione dell’edema polmonare – è la venodilatazione , seguita da una riduzione del flusso sanguigno al cuore.

Oltre ai loro effetti sostanziali sull’elettrolito renale e sulla clearance dell’acqua, la LD ha dimostrato di modulare la sopravvivenza cellulare e di influenzare l’equilibrio angiogenico. In uno studio sperimentale, Aravindan et al. effetti antiapoptotici suggeriti di LD in un modello di ratto di lesione da ischemia-riperfusione. In precedenza, lo stesso gruppo aveva mostrato attenuazione della soppressione indotta da lesioni da ischemia-riperfusione dei geni correlati all’angiogenesi da parte di LD . Infine, uno studio condotto su reni isolati di ratto ha indicato effetti protettivi della LD sul segmento S3 (una certa sezione tubolare) .

La logica per la somministrazione di LD nell’AKI in evoluzione o stabilita è quella di aumentare il flusso tubolare di filtrato e ridurre il consumo netto di nutrienti e quindi di ossigeno. D’altra parte, la deplezione di volume indotta da LD può potenzialmente indurre o aggravare l’ipoperfusione renale e perpetuare l’AKI.

AKI Prevention

In una meta-analisi pubblicata nel 2010, Ho e Power hanno esaminato diversi studi che hanno studiato il ruolo preventivo o terapeutico della LD nell’AKI. Sebbene gli autori abbiano concluso che i farmaci molto probabilmente non migliorano la funzionalità renale (o la mortalità) in modo diretto, alcuni studi devono essere delineati brevemente. In generale, eravamo interessati a studi che confrontavano la terapia con LD senza alcun intervento diuretico.

Solomon et al. soggetti con malattia renale cronica (CKD) valutati (concentrazione media di creatinina sierica ± DS 186 ± 53 µmol/L) sottoposti ad angiografia cardiaca. I pazienti hanno ricevuto soluzione salina da sola o soluzione salina combinata con LD o mannitolo. Il più grande declino nella funzione renale è stato osservato quando salina e LD sono stati somministrati in combinazione. In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, Hager et al. ha confrontato l’infusione continua di furosemide senza somministrazione di LD in pazienti post-chirurgici e non ha rilevato alcuna differenza nella riduzione della velocità di filtrazione glomerulare tra i due gruppi. Tuttavia, l’ipopotassiemia si è verificata più frequentemente nel gruppo di trattamento.

Nel 2000, Lassnigg et al. risultati riportati in soggetti elettivi di cardiochirurgia trattati con sodio cloruro isotonico o dopamina (2 µg/kg/min) o furosemide (0,5 µg/kg/min). I livelli di creatinina post-operatoria hanno mostrato il più alto aumento nel gruppo LD. Infine, Mahesh et al. pazienti sottoposti a studio post-cardiochirurgico a più alto rischio AKI (creatinina preoperatoria <130 µmol/L) che hanno ricevuto furosemide (4 mg/kg) o soluzione salina (2 mL/h) fino all’ora 12 dopo l’intervento. Anche se la produzione di urina era significativamente più alta nel gruppo di trattamento, l’incidenza di disfunzione renale non differiva in modo significativo. Secondo questi studi, la somministrazione di LD non era affatto associata a una riduzione del rischio AKI, per non dire altro.

Alcuni studi più recenti, che sono stati menzionati anche in un recente articolo di Bove su al. , sono indirizzate pure. Dussol et al. valutata l’incidenza di nefropatia indotta da contrasto (CIN) in soggetti affetti da insufficienza renale cronica (creatinina sierica media 201 ± 81 µmol/L) sottoposti a cure preventive con soluzione salina orale o endovenosa (± teofillina o furosemide). La CIN si è verificata a tassi comparabili nei rispettivi gruppi, indicando che la LD non era in grado di migliorare la prognosi renale dopo la somministrazione del mezzo di contrasto. Un altro studio correlato alla CIN ha confrontato l’idratazione per via endovenosa da sola con idratazione più LD (iniezione monodose 20 mg). Il trattamento è stato iniziato dopo angiografia coronarica / angioplastica. Il gruppo LD ha mostrato aumenti post-chirurgici inferiori della creatinina sierica, indicando effetti protettivi della terapia aggiuntiva LD . Lo studio MYTHOS ha confermato gli effetti benefici della LD nei soggetti trattati con mezzo di contrasto. I pazienti affetti da insufficienza renale cronica sono stati infusi con soluzione salina da sola o sono stati trattati sia con soluzione salina che con furosemide (0,5 mg/kg di furosemide in bolo con idratazione corrispondente; gruppo FMH); il 4,6% nel gruppo FMH, rispetto al 18% nel gruppo di controllo, ha sviluppato CIN (p = 0,005). Infine, lo scopo dello studio AKIGUARD (Acute Kidney Injury GUARding Device) era quello di confrontare i tassi di incidenza di CIN tra soggetti affetti da CKD trattati con bicarbonato di sodio/soluzione salina isotonica/N-acetilcisteina/vitamina C (BS-NAC) rispetto a un bolo di soluzione salina isotonica da 250 ml, seguito da un bolo di furosemide i.v. da 0,5 mg/kg (matched hydration group ) . L’incidenza di CIN è stata del 7% (MHG) rispetto al 25% (gruppo BS-NAC) (p = 0,01).

In particolare gli ultimi due studi indicano un concetto promettente in CIN: idratazione abbinata. Recentemente, Putzu et al. pubblicato una meta-analisi in cui sono stati inclusi quattro studi. Due di questi sono stati discussi sopra. Gli autori hanno concluso che la somministrazione combinata di fluido e LD potrebbe potenzialmente servire come strategia per la prevenzione del CIN in futuro. In un commento all’articolo di Putzu pubblicato nel 2017, Bartorelli e Marenzi hanno sottolineato il fatto che il volume deve essere applicato in modo molto equilibrato o abbinato se LD deve agire in modo protettivo. Ciò può essere ottenuto utilizzando dispositivi come il sistema RenalGuard®, una macchina automatica per l’iniezione di liquidi che valuta in modo permanente la produzione di urina e adatta di conseguenza il volume da infondere al fine di mantenere l’euvolemia. Tre ulteriori studi hanno confermato l’efficacia del sistema RenalGuard® ed è stato avviato uno studio randomizzato controllato .

Questa sezione può essere chiusa con la seguente conclusione. In termini di prevenzione AKI, LD può agire in modo protettivo in determinate situazioni (somministrazione di mezzo di contrasto) purché i farmaci non diminuiscano significativamente il volume intravascolare e quindi la perfusione renale. L’idratazione corrispondente è molto probabilmente associata ad un aumento del flusso tubulare di filtrato senza deplezione del volume di tutto il corpo e senza malperfusione renale. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi randomizzati prima che il concetto di “diuresi pur mantenendo l’euvolemia” (idratazione abbinata) possa essere raccomandato in generale .

Terapia AKI

Questa sezione inizia con la discussione di diversi studi che sono stati parzialmente menzionati da Ho e Power nel 2010 . Uno studio molto precoce (dal 1973) è stato eseguito su 105 pazienti affetti da AKI stabilita . Sebbene in qualche modo irritante rispetto alle dosi usuali applicate oggi, i soggetti hanno ricevuto iniezioni giornaliere di 2 g di furosemide. Questo trattamento ha migliorato la diuresi e quindi ha ridotto la durata dell’oliguria. Inoltre, il numero medio di dializzati era inferiore nel gruppo di trattamento. Gli autori hanno concluso che alte dosi del farmaco possono potenzialmente agire in modo benefico. Nell’anno successivo, Ganeval e colleghi hanno commentato lo studio e discusso diverse limitazioni, soprattutto la mancanza di informazioni dettagliate sui gruppi di controllo e di trattamento.

Nel 1976, Kleinknecht et al. riportato sull’uso di furosemide in 33 soggetti con AKI oligurico consolidato. Il farmaco è stato somministrato ogni 4 ore e il dosaggio variava da 1,5 a 6,0 mg/kg. Gli autori non hanno riscontrato differenze nei parametri dell’esito renale rispetto a un gruppo di controllo di dimensioni uguali. In uno studio prospettico, controllato con placebo, Shilliday et al. valutato il seguente protocollo in 92 pazienti AKI: dopamina + mannitolo + furosemide o torasemide o placebo. I diuretici sono stati applicati a 3 mg / kg. Sebbene i soggetti trattati con LD mostrassero una maggiore produzione di urina e i pazienti non oligurici presentassero un minor rischio di mortalità, i risultati complessivi non differivano tra i soggetti trattati con LD e i soggetti naïve a LD. La più bassa mortalità tra i soggetti nonoligurici è probabilmente il risultato della minore morbilità complessiva in questo particolare gruppo. Uno studio prospettico controllato con placebo pubblicato nel 2009 ha confrontato furosemide (0,5 mg/kg/h) con infusione salina continua in pazienti dopo il completamento dell’emofiltrazione venovenosa continua presso l’ICU. I soggetti del gruppo di trattamento hanno mostrato volumi di urina più elevati e una maggiore escrezione urinaria di sodio, ma non differivano in termini di parametri di esito renale. Ultimamente, Bove et al. ampiamente esaminato i dati sulla somministrazione preventiva e terapeutica di LD, ma l’attenzione è stata focalizzata sulla somministrazione intermittente rispetto a quella continua di farmaci (Tabella 1).

Presi insieme, i dati finora disponibili da studi controllati non supportano l’idea di LD come terapie AKI affidabili.

Furosemide Stress Test

Il FST è stato progettato per stimare il rischio di progressione AKI. Come sottolineato da Chawla et al. , la domanda ” Quando deve essere iniziata la terapia sostitutiva renale (RRT)?”è stato identificato come una delle più importanti domande relative all’AKI nella medicina clinica quotidiana. In un articolo pubblicato nel 2013, gli autori hanno riferito su due coorti, con la prima (n = 23) analizzata in modo retrospettivo e la seconda (n = 54) analizzata prospetticamente. Tutti i partecipanti erano gravemente malati e soffrivano di AKI precoce. I soggetti hanno ricevuto furosemide una volta (1 o 1,5 mg / kg) e l’endpoint primario era lo sviluppo di AKI di AKIN stadio 3 . Il cutoff per la previsione di un SIMILE stadio 3 era una produzione di urina < 100 ml/h durante le successive 2 ore dopo la somministrazione di LD .

In un articolo di revisione pubblicato nel 2016, è stato sottolineato che i soggetti sottoposti al FST devono essere euvolemici al fine di garantirne la sicurezza e la validità . Ogni perdita di volume netto deve essere sostituito. In un’analisi retrospettiva più recentemente pubblicata, Matsuura et al. analizzato il valore prognostico combinato di un bolo di furosemide (a dosi variabili) e lipocalin associato alla gelatinasi dei neutrofili plasmatici (NGAL). Sono stati inclusi solo soggetti con reattività di furosemide e senza infusione continua di LD. Sono stati esclusi anche i pazienti con AKI di stadio 3 SIMILE. Solo 1 soggetto con un livello plasmatico di NGAL <142 ng / mL è progredito allo stadio 3 SIMILE. Nei soggetti con livelli plasmatici di NGAL >142 ng / mL, la reattività della furosemide è stata associata ad una AUC di 0,84 per la progressione dell ‘ AKI. Si è concluso che il valore diagnostico del FST potrebbe essere migliorato dalla stratificazione simultanea dei biomarcatori.

Recentemente, Lumlertgul et al. prospetticamente rispetto precoce (ore 0-6) con l ” inizio tardiva di RRT in pazienti FST-responsive, ma non è riuscito a mostrare alcuna differenza nella mortalità a 28 giorni, equilibrio dei liquidi al giorno 7, e persistente dipendenza RRT al giorno 28. In uno studio molto recente, Udomkarnjananun et al. valutato il valore diagnostico dell’FST nei pazienti sottoposti a trapianto di rene. Il test ha permesso di identificare soggetti con un aumentato rischio di ritardata funzione dell’innesto (87,5% di sensibilità, 82,9% di specificità e 82,5% di precisione) (Tabella 1).

Nel loro insieme, l’FST ha dimostrato di essere uno strumento utile per l’identificazione di soggetti AKI a più alto rischio di progressione della malattia. Deve essere valutato quali conseguenze terapeutiche possono derivare da questo, in particolare per i pazienti critici in terapia intensiva. La figura 1 riassume l’approccio ai pazienti destinati a sottoporsi al FST, comprese le raccomandazioni sul dosaggio. Sottolinea il fatto che il dosaggio dipende dal fatto che un paziente sia stato precedentemente trattato con LD.

Conclusioni e raccomandazioni

Per quanto riguarda i dati attualmente disponibili dagli studi clinici, si possono trarre tre conclusioni:

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