Ellittocitosi ereditaria e piropoikilocitosi ereditaria

Ciò che ogni medico deve sapere sull’ellittocitosi ereditaria e piropoikilocitosi ereditaria:

L’ellittocitosi ereditaria (HE) è caratterizzata dalla presenza di eritrociti ellittici o ovali sui film ematici degli individui affetti.

L’incidenza mondiale di HE è stimata tra uno su 2.000 e uno su 4.000 individui. La vera incidenza di HE è sconosciuta perché la sua gravità clinica è eterogenea e molti pazienti sono asintomatici. È comune in individui di discendenza africana e mediterranea, presumibilmente perché gli ellittociti conferiscono una certa resistenza alla malaria.

La piropoikilocitosi ereditaria (HPP) è una rara causa di anemia, con morfologia eritrocitaria simile a quella osservata nei pazienti con ustioni termiche. I pazienti con HPP sperimentano emolisi e anemia marcate nell’infanzia che migliora gradualmente, evolvendosi in emolitico tipico più tardi nella vita. Tuttavia, lo striscio di sangue rimane sorprendente. Esiste una forte relazione tra LUI e HPP. Fino a un terzo dei membri della famiglia dei pazienti con HPP ha un tipico HE e molti di questi membri della famiglia condividono mutazioni identiche nella spettrina degli eritrociti. Inoltre, molti pazienti con HPP procedono a sviluppare un tipico HE da lieve a moderato.

Quali caratteristiche della presentazione mi guideranno verso possibili cause e prossime fasi del trattamento:

La presentazione clinica di HE è eterogenea, che va dai portatori asintomatici ai pazienti con anemia grave e pericolosa per la vita. Da notare, la stragrande maggioranza dei pazienti HE è asintomatica. La diagnosi è fatta incidentalmente durante il test per disturbi non correlati.

Sono stati identificati portatori asintomatici che possiedono lo stesso difetto molecolare di un parente HE affetto, ma che hanno pellicole ematiche normali o quasi normali. La durata della vita degli eritrociti è normale e i pazienti non sono anemici. I pazienti asintomatici possono manifestare emolisi in associazione a infezioni, ipersplenismo, carenza di vitamina B12 o emolisi microangiopatica, come coagulazione intravascolare disseminata o porpora trombotica trombocitopenica. Nelle ultime due condizioni, il peggioramento dell’emolisi può derivare da un danno microcircolatorio sovrapposto all’instabilità meccanica sottostante dei globuli rossi.

I pazienti con emolisi cronica sperimentano anemia emolitica da moderata a grave con ellittociti e poikilociti su pellicola ematica. La durata della vita dei globuli rossi è diminuita ed i pazienti possono sviluppare le complicazioni di emolisi cronica, quale la malattia della cistifellea. I film di sangue dei pazienti HE più gravi con emolisi cronica presentano ellittociti, poikilociti e microsferociti molto piccoli. Pertanto, la loro presentazione clinica è indistinguibile dall’HPP.

HPP rappresenta un sottotipo di HE comune, come evidenziato dalla coesistenza di HE e HPP nella stessa famiglia e dalla presenza dello stesso difetto molecolare della spettrina. A differenza di LUI, i soggetti portatori della mutazione spectrina, i globuli rossi dei soggetti HPP sono parzialmente carenti di spettrina.

Quali studi di laboratorio dovresti ordinare per aiutare a fare la diagnosi e come dovresti interpretare i risultati?

Striscio di sangue periferico

La diagnosi di ellittocitosi ereditaria viene effettuata mediante esame dello striscio di sangue periferico. Il sine qua non di HE, è la presenza di eritrociti ellittici “a forma di sigaro” su striscio di sangue periferico. Gli ellittociti contano da pochi a molti, anche fino al 100% dei globuli rossi. In emolitico HE o HPP, sferociti, stomatociti e cellule frammentate possono essere visti. Gli eritrociti HPP possono essere modellati in modo bizzarro con frammentazione o germogliamento; poikilocitosi, cellule frammentate e microsferocitosi sono comuni. I picnociti sono prominenti sui film di sangue dei neonati con HPP.

Emocromo completo

L’emocromo è normale nel tipico HE. Nell’emolitico HE e HPP sono presenti vari gradi di anemia. Gli ellittociti sono normocromici e normocitici. In HPP, la presenza di microsferocitosi contribuisce a un volume corpuscolare medio marcatamente diminuito. Il conteggio dei reticolociti è generalmente inferiore al 5%, ma può essere più alto quando l’emolisi è grave.

Fragilità osmotica

La fragilità osmotica è normale nell’HE tipico, ma anormale nell’HE grave e nell’HPP.

Altri risultati di laboratorio

Altri risultati di laboratorio in emolitica HE e HPP sono simili a quelli di altre anemie emolitiche, e sono marcatori non specifici di aumento della produzione di eritrociti e distruzione.

Quali condizioni possono essere alla base dell’ellittocitosi ereditaria e della piropoikilocitosi ereditaria:

Quali condizioni possono essere alla base dell’ellittocitosi ereditaria?

Di solito c’è poca confusione nella diagnosi di ellittocitosi ereditaria. Il paziente è tipicamente asintomatico quando gli ellittociti sono visti incidentalmente sullo striscio di sangue periferico.

La diagnosi differenziale di elliptocytes su striscio di sangue periferico, includono:

• anemie megaloblastiche

• Ipocromica microcitica anemie (anemia da carenza di ferro e talassemia)

• sindromi Mielodisplastiche

• Mielofibrosi

In queste condizioni, elliptocytosis è acquisito e, generalmente, rappresenta meno di un quarto di globuli rossi visto su pellicola di sangue. La storia e ulteriori test di laboratorio di solito chiariscono la diagnosi di questi disturbi.

Quando è necessario ottenere test più aggressivi:

Oltre a un esame emocromocitometrico completo (CBC) e uno striscio di sangue periferico, non sono necessari ulteriori test. L’esame del midollo osseo è tipicamente non diagnostico.

Quali studi di imaging (se presenti) saranno utili?

Gli studi di imaging non sono utili nella diagnosi di HE o HPP. Nei casi di emolitico HE e HPP, l’imaging, come l’ecografia addominale, è utile nella diagnosi di complicanze dell’emolisi cronica come la colelitiasi e le sue complicanze.

Quali terapie dovresti iniziare immediatamente e in quali circostanze, anche se la causa principale non è identificata?

La terapia è raramente necessaria nei pazienti con HE.

In rari casi, possono essere necessarie trasfusioni occasionali di globuli rossi.

Quali altre terapie sono utili per ridurre le complicanze?

Nei casi di grave HE e HPP, la splenectomia è stata palliativa, poiché la milza è il sito di sequestro e distruzione degli eritrociti. Le stesse indicazioni per la splenectomia in HS possono essere applicate a pazienti con HE sintomatico o HPP. Post-splenectomia, i pazienti con HE o HPP mostrano un aumento dell’ematocrito, una diminuzione della conta reticolocitaria e un miglioramento dei sintomi clinici.

I pazienti devono essere seguiti per segni di scompenso durante le malattie acute.

Deve essere eseguita l’ecografia a intervalli per rilevare i calcoli biliari. In alcuni casi, può essere necessaria la colecistectomia.

I pazienti con emolisi significativa devono ricevere una supplementazione giornaliera di folato per prevenire la malattia megaloblastica.

Dovrebbe essere fornita la consulenza dei membri della famiglia.

Cosa dovresti dire al paziente e alla famiglia sulla prognosi?

Nella maggior parte dei casi è una malattia asintomatica. La prognosi è eccellente, poiché la maggior parte dei pazienti non sviluppa complicanze correlate alla malattia.

Nei casi di emolitico HE e HPP, deve essere valutato il grado di anemia ed emolisi. Possono verificarsi complicazioni di anemia ed emolisi, pallore, affaticamento, dispnea da sforzo, ittero, ecc. Nella maggior parte dei casi, non è necessaria alcuna terapia. Negli episodi emolitici acuti, la trasfusione di globuli rossi è indicata per migliorare lo stato cardiovascolare. Quando viene eseguita la splenectomia, l’anemia emolitica viene migliorata in quasi tutti i pazienti. Il rischio di calcoli biliari diminuisce al basale. La mortalità dovuta a LUI è molto rara.

Scenari” Cosa succede se”.

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Fisiopatologia

Il difetto principale negli eritrociti HE e HPP è la debolezza meccanica dello scheletro della membrana degli eritrociti che porta ad un aumento della fragilità della membrana. Studi sulle proteine di membrana hanno identificato anomalie di varie proteine, tra cui α e ß spectrina, proteina 4.1 R e glicoforina C. La maggior parte dei difetti si verifica nella spettrina, la principale proteina strutturale dello scheletro della membrana. La maggior parte dei difetti della spettrina compromette la capacità dei dimeri della spettrina di auto-associarsi in tetrameri e oligomeri, la componente strutturale primaria dello scheletro della membrana. I difetti della proteina 4.1 R portano alla rottura dell’attaccamento della spettrina-actina alla membrana tramite GPC, causando cambiamenti nella forma cellulare e nella stabilità della membrana simili a quelli riscontrati nelle anomalie della spettrina. L’instabilità meccanica nelle varianti GPC sembra derivare da una carenza secondaria di proteine 4.1. In tutti questi difetti, la rottura dello scheletro della membrana porta ad instabilità meccanica sufficiente a causare la frammentazione dei globuli rossi con anemia emolitica in condizioni di normale stress da taglio circolatorio.

Quali altre manifestazioni cliniche possono aiutarmi a diagnosticare l’ellittocitosi ereditaria e la piropoikilocitosi ereditaria?

Quali altre manifestazioni cliniche possono aiutarmi a diagnosticare l’ellittocitosi ereditaria?

Gli ellittociti possono essere osservati in associazione con diversi disturbi, tra cui anemie megaloblastiche, anemie microcitiche ipocromiche (anemia da carenza di ferro e talassemia), sindromi mielodisplastiche e mielofibrosi. In queste circostanze, l’ellittocitosi è acquisita e rappresenta generalmente meno di un quarto dei globuli rossi veduti sul film del sangue. La storia e ulteriori test di laboratorio di solito chiariscono la diagnosi di questi disturbi.

La pseudoelliptocitosi è un artefatto della preparazione del film di sangue. Gli pseudoelliptociti si trovano solo in alcune aree del film, di solito vicino alla coda. Gli assi lunghi degli pseudoelliptociti sono paralleli, mentre gli assi degli ellittociti veri sono distribuiti casualmente.

Tranne nei casi di emolitico HE o HPP, l’esame fisico è insignificante. Nell’emolitico HE e HPP, pallore, ittero e splenomegalia possono essere trovati all’esame fisico.

Quali altri studi di laboratorio supplementari possono essere ordinati?

Test specializzati sono stati utilizzati in casi difficili o casi che richiedono una diagnosi molecolare. I test specializzati includono l’analisi delle proteine di membrana mediante elettroforesi su gel unidimensionale, digestione triptica limitata della spettrina di membrana seguita da elettroforesi su gel uno o due dimensionale, saggi di auto – associazione con spettrina dimero, ektacytometry e cDNA (DNA complementare) e analisi del DNA genomico.

Quali sono le prove?

Gallagher, PG. “Ellittocitosi ereditaria: spettrina e proteina 4. 1R”. Semin Hematol. vol. 41. 2004. pp. 142-164.

Bennett, V, Healy, J. “Organizing the fluid membrane bilayer: diseases linked to spectrin and ankyrin”. Tendenze Mol Med. vol. 14. 2008. pp. 28-36.

Dhermy, D, Schrevel, J, Lecomte, MC. “Spectrin-based skeleton in red blood cells and malaria”. Curr Opin Hematol. vol. 14. 2007. pp. 198-202.

Ipsaro, JJ, Harper, SL, Messick, TE. “Crystal structure and functional interpretation of the erythrocyte spectrin tetramerization domain complex”. Sangue. vol. 115. 2010. pp. 4843-4852.