Emorragia alveolare, una complicanza rara e pericolosa per la vita della sindrome antifosfolipidica catastrofica

Abstract

L’emorragia alveolare è la complicanza polmonare più rara della sindrome antifosfolipidica catastrofica ed è associata ad alto rischio di mortalità. Questa complicanza pericolosa per la vita deriva dal danno autoimmune ai vasi sanguigni alveolari. Data la letteratura limitata che affronta l’associazione di queste due patologie, riportiamo una serie di tre casi con questa complicanza e quindi confrontiamo i nostri risultati con i casi 6 riportati in letteratura.

1. Introduzione

La sindrome antifosfolipidica (APS) è un disturbo che porta ad uno stato di ipercoagulabilità caratterizzato da anticorpi contro i fosfolipidi con conseguente trombosi delle vene o delle arterie. Questi anticorpi furono descritti per la prima volta nel 1906 in pazienti sierologici positivi per la sifilide .

La sindrome da antifosfolipidi catastrofici (CAPS) è una rara complicanza dell’APS che si verifica in circa l ‘ 1% dei pazienti con una maggiore prevalenza nelle donne. L’APS è caratterizzato da trombosi microvascolare che produce insufficienza multiorganica, il rene è l’organo più comunemente colpito, seguito dai polmoni e dal sistema nervoso centrale (SNC). Nei pazienti con coinvolgimento polmonare, solo il 6-10% ha emorragia alveolare che è comunemente associata ad anemia emolitica microangiopatica e trombocitopenia .

Alcune condizioni cliniche possono predisporre allo sviluppo di CAPS tra cui infezioni, neoplasie maligne, interventi chirurgici e anticoagulanti subterapeutici. Sono stati proposti diversi set di criteri diagnostici per stratificare questa rara patologia ad alto rischio di mortalità. Nei nostri pazienti, abbiamo usato i criteri diagnostici descritti da Asherson et al. e recensito da Cervera et al. a causa del suo alto valore predittivo positivo e negativo. Cervera et al. riconoscere la difficoltà di utilizzare la biopsia per confermare i microtrombi occlusivi in pazienti in condizioni critiche e suggerire criteri clinici e di laboratorio da utilizzare invece come descritto nella Tabella 1. Per valutare e confermare la microangiopatia trombotica (TMA) negli organi, abbiamo utilizzato il workup diagnostico utilizzato da Cervera et al. (Tabella 2).

Gli eventi trombotici di questa malattia possono verificarsi in qualsiasi vaso sanguigno producendo un’ampia varietà di manifestazioni. I tipi più comuni di manifestazione sono associati alla trombosi periferica (trombosi venosa profonda nel 38,9% dei casi) e alla neurologia (emicrania nel 20,2% dei casi) .

CAPS è stato anche associato a manifestazioni polmonari; le più comuni sono la sindrome da distress respiratorio acuto, la malattia polmonare trombotica cronica e l’ipertensione polmonare secondaria. Queste manifestazioni sono dovute alla rottura della superficie dei vasi. L’emorragia alveolare è la complicanza più rara dei TAPPI ed è causata dalla rottura dei capillari alveolari, che porta a sanguinamento nello spazio alveolare . Il tasso di mortalità dell’emorragia alveolare aumenta dal 35% in assenza di TAPPI a circa il 50% in associazione con TAPPI anche nei pazienti in trattamento . La presentazione clinica dell’emorragia alveolare può variare da pazienti asintomatici a gravi fallimenti respiratori . I sintomi più frequenti sono dispnea (64%), ipossiemia (55%) e tosse (41%). La natura aspecifica di questi sintomi spinge a considerare tre componenti importanti nella diagnosi come la presenza di sangue nel tratto respiratorio basso tra cui la secrezione di sangue (57%), emottisi o secrezioni sanguinose evidenziate durante l’aspirato tracheale o la broncoscopia, livello di emoglobina inferiore a 1,5–2 g/dL senza evidenza di sanguinamento in qualsiasi altro organo e nessuna evidenza di emolisi e pattern di infiltrato diffuso nella radiografia del torace .

2. Caso 1

Una paziente di 37 anni con APS diagnosticata 17 anni fa viene portata al pronto soccorso a causa della sincope. La storia medica passata è stata positiva per trasfusioni multiple a causa di anemia emolitica e diminuzione dell’acuità visiva negli ultimi mesi accompagnata da continui mal di testa di intensità moderata.

I test di laboratorio hanno mostrato anticorpi anticardiolipina (ACA) IgG di 120 GPL-U/ml (positivi: >10 GPL-U/ml) e IgM di 6 MPL-U/ml (negativi: <7 MPL-U/ml). Grave anemia microcitica (HB: 3,6 g/dl) e trombocitopenia richiedono trasfusione di due concentrati globulari e cinque unità di piastrine. Lo striscio di sangue periferico ha rivelato schistociti.

Sono stati richiesti test immunologici a causa della suggestiva anemia autoimmune, che ha mostrato anticorpo anti-nucleare positivo, anticorpo anti-RO di 17 UI/ml (15-25 UI/ml), C3 di 0,92 g/L (positivo >0,90 g/L), C4 di 0,21 g/L (negativo <0,10 g/L), anticorpo anti-tireoglobulina 19,5 UI/ml (negativo: <100 UI/ml) e incompatibilità per tutti i gruppi sanguigni.

Il paziente è stato ricoverato in MICU ed è stato sottoposto a corticosteroidi a dose media, anticoagulazione profilattica con eparine a basso peso molecolare e trasfusioni di concentrati globulari supplementari. L’anemia è stata corretta con il trattamento; tuttavia, le condizioni del paziente sono peggiorate a causa di grave distress respiratorio, tachipnea, ipossia e SO2 76%. Una radiografia del torace e una TAC del torace hanno mostrato infiltrato alveolare diffuso bilaterale (Figura 1).

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Figura 1

(a) la radiografia del Torace; AP vista: bilaterale, diffusa basale e peri-ilari infiltrati alveolari; (b) TC torace: versamento bilaterale, aumento della vascolarizzazione, con infiltrati bilaterali che convergono nell’area posteriore.

Due componenti principali di emorragia alveolare sono stati evidenziati in questo paziente: macrofagi caricati con emosiderina con sanguinamento macroscopico sono stati trovati in broncoscopia e trombocitopenia grave. Nonostante la presenza di emorragia alveolare, non è stata osservata emottisi. L’eparina a basso peso è passata all’eparina non frazionata, nonostante una grave malattia piastrinica.

La supplementazione di dialisi è stata iniziata a causa di grave insufficienza renale.

In meno di sette giorni dall’insufficienza respiratoria, il paziente si lamentava di mal di testa persistente. Ulteriori indagini hanno rivelato l’insorgenza di trombosi del seno venoso cerebrale.

Il paziente ha soddisfatto i criteri per i CAP definiti. Per queste ragioni, il paziente è stato posto su enoxaparina 60 mg ogni 12 ore SubQ, prednisone 60 mg ogni 12 ore PO e micofenolato 2 g al giorno.

Il paziente è migliorato ed è stato dimesso su micofenolato e warfarin a un INR target di 3 con appuntamenti di follow-up in ambulatorio dodici settimane dopo la dimissione; il test degli anticorpi anti-fosfolipidi è stato ripetuto e ha confermato la diagnosi di APS. Da notare, è stata eseguita anche una biopsia renale con immunofluorescenza e ha escluso la nefrite lupica come possibile causa di insufficienza renale.

3. Caso 2

Una donna di 42 anni con una storia medica passata di artrite reumatoide diagnosticata tre mesi prima del ricovero, gestita con metotrexato con scarsa aderenza, è stata ricoverata a causa di agitazione psicomotoria senza deficit neurologici focali e febbre (100,4°F) con neutrofilia.

Puntura lombare ha mostrato un basso livello di glucosio nel liquido cerebrospinale (CSF) (glucosio CSF 24,8 mg/dl, siero di glucosio: 78 mg/dl), 23 germi comuni in FilmArray (sistema PCR multiplex), così come Gram e inchiostro cinese negativo.

Il paziente viveva in una zona endemica della tubercolosi. La terapia antibiotica, i farmaci antitubercolosi e gli agenti antifungini sono stati avviati nonostante i risultati negativi.

Il paziente ha mostrato un improvviso miglioramento della coscienza tre giorni dopo l’inizio del trattamento. Tuttavia, ha presentato un nuovo episodio di stato mentale alterato due giorni dopo, ed è stato associato all’elevazione delle transaminasi 100 volte al di sopra del valore di riferimento. Gli enzimi epatici sono rimasti elevati nonostante la sospensione degli agenti antitubercolosi. La TAC cerebrale del cervello ha mostrato aree ischemiche nel corpo calloso e lobi parietali bilaterali.

Un giorno dopo, il nostro paziente ha presentato grave scompenso emodinamico con acidosi metabolica, insufficienza respiratoria acuta e pancitopenia. Il paziente è stato trasferito al MICU per fornire ventilazione meccanica e vasopressori.

Contemporaneamente, è stato identificato un progressivo calo dell’emoglobina, quindi è stato eseguito un lavaggio del tratto bronchiale (non alveolare) ottenendo secrezioni sanguinolente. La radiografia del torace ha mostrato infiltrati bilaterali diffusi. Le condizioni critiche del paziente lo hanno impedito di sottoporsi a TAC toracica. Marcatori autoimmuni sono stati richiesti a causa del sospetto di emorragia alveolare immunitaria che mostra anticorpi anti-cardiolipina IgM 0,3 MPL-U/ml (negativo: < 7 MPL-U / ml), IgG 100 MPL-U / ml (POSITIVO: >17 GPL-U / ml), Anti-DNA 29 UI / ml (positivo: > 20 UI / ml), e sia anticorpi anti-nucleari positivi che anticoagulante lupus. Gli schistociti sono stati identificati nello striscio di sangue periferico. Non c’erano prove di nefrite lupica.

Il paziente ha soddisfatto i criteri per i TAPPI definiti associati all’emorragia alveolare. Impulsi endovenosi di metilprednisolone 1 g al giorno IV e enoxaparina 60 mg al giorno SubQ per mantenere lo stato di isocoagulazione a causa del rischio di conversione emorragica di ictus ischemico sono stati aggiunti al supporto ventilatorio già posizionato. Le condizioni critiche del paziente le hanno impedito di sottoporsi a broncoscopia o biopsia polmonare.

Nonostante il miglioramento clinico iniziale, il paziente è morto nei giorni successivi a causa di un nuovo deterioramento della funzione respiratoria, insufficienza renale ed encefalopatia.

4. Caso 3

40 anni, maschio, paziente, con una storia medica di ipertensione, nefrectomia sinistra 7 anni fa a causa di trombosi dell’arteria renale, malattia cerebrovascolare ischemica e malattia renale cronica in trattamento clinico, presentato al pronto soccorso lamentando improvvisa emottisi, affaticamento e dispnea di piccoli sforzi.

Nel pronto soccorso, l’esame fisico ha mostrato uno stato mentale alterato con deficit neurologici, crepitii nelle basi polmonari bilateralmente, cianosi e saturazione di ossigeno del 60% senza ossigeno supplementare.

Inoltre, sono state osservate acidosi metabolica (pH: 7,31, pCO2: 25,7 mmHg, pO2: 31 mmHg, HCO3: 12,7 mmol/L, EB: 36,4), grave anemia normocromica normocitica (emoglobina: 7,72 gr/dl, ematocrito: 22,02%) e trombocitopenia (5000 piastrine) senza evidenza di sanguinamento. Gli schistociti sono stati identificati nello striscio di sangue periferico.

Sono state eseguite una radiografia del torace e una TAC, che hanno mostrato infiltrato alveolare bilaterale diffuso con predominanza perihilare e basale e nessun coinvolgimento importante di apici o periferie (Figura 2) e infiltrati alveolari bilaterali in un modello di vetro smerigliato (Figura 3). La TAC cerebrale ha mostrato segni di aree ischemiche nel parenchima cerebrale.

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Figura 2

(a) la radiografia del Torace; vista AP: infiltrato diffuso ridistribuito alle basi; (b) TC toracica: infiltrato alveolare bilaterale diffuso.

Figura 3

TC toracica: infiltrati alveolari bilaterali in un modello di vetro smerigliato.

Al paziente è stata diagnosticata un’emorragia alveolare diffusa e sono state ordinate ulteriori indagini sui marcatori immunologici per identificare l’eziologia. Anticorpi anti-cardiolipina IgM 0,9 MPL-U / ml (negativi: < 7 MPL-U / ml), IgG 155 GPL-U / ml (positivi: >17 GPL-U/ml), ANCA-C e ANCA-P erano negativi e gli anticorpi anti-nucleari erano positivi. Non c’erano prove di nefrite lupica.

Il paziente è stato trasferito alla MICU a causa dell’instabilità emodinamica e della necessità di supporto ventilatorio. Non è stato possibile eseguire biopsia polmonare o lavaggio broncoalveolare a causa delle condizioni critiche del paziente.

Il paziente ha soddisfatto i criteri per i CAP probabili. Enoxaparina 60 mg ogni 12 ore SubQ e impulsi di metilprednisolone 1 g al giorno IV sono stati somministrati. La plasmaferesi è stata eseguita senza segni di miglioramento clinico; pertanto, il paziente è stato passato a immunoglobuline IV mostrando un notevole miglioramento. Dopo aver superato il periodo critico, il paziente è stato tenuto in trattamento anticoagulante eparina a basso peso molecolare cronico. Il paziente è stato dimesso con prednisone 30 mg al giorno e warfarin ad un INR target di 3. Dodici settimane dopo la dimissione, il test degli anticorpi antifosfolipidi è stato ripetuto e la diagnosi di APS è stata confermata.

5. Discussione

Presentiamo tre diagnosi di emorragia alveolare diffusa in pazienti con CAPS con presentazione clinica non specifica. In tutti i casi, la presentazione clinica è stata improvvisa e inaspettata e si è deteriorata rapidamente in un periodo di una settimana. Dei tre pazienti, due si sono completamente ripresi mentre uno è deceduto. Data la limitata letteratura riguardante l’associazione di emorragia alveolare e CAPS, abbiamo confrontato questi 3 casi trattati nel nostro ospedale con i casi riportati in letteratura (Tabelle 3 e 4).

I sintomi respiratori iniziali dei nostri pazienti erano tosse, distress respiratorio e saturazione di ossigeno inferiore all ‘ 85% senza supporto di ossigeno ed emottisi. Tali risultati sono coerenti con i casi riportati in letteratura . Uno dei nostri pazienti ha presentato emottisi, un risultato elencato in un terzo dei pazienti con emorragia alveolare .

L’encefalopatia è una complicazione nel 40,2% dei casi di CAPS. Anche se al nostro secondo paziente è stata diagnosticata una meningite dovuta alla presenza di febbre e stato mentale alterato, è possibile che la presentazione clinica del paziente sia stata una complicazione da CAPS stesso piuttosto che una condizione infettiva a causa del rapporto negativo di FilmArray sul CSF. Non siamo stati in grado di trovare casi con presentazioni iniziali simili in letteratura.

Sia i risultati radiografici che tomografici erano coerenti con quelli trovati in letteratura, aree diffuse di opacità del vetro smerigliato o consolidamenti nei raggi X del torace e macchie infiltrate nella tomografia. In tre dei casi riportati, i risultati sono stati bilaterali.

L’emorragia alveolare in APS può essere spiegata a causa degli anticorpi antifosfolipidi che si legano alla superficie alveolare . Tali anticorpi possono essere trovati sia in pazienti asintomatici che in pazienti con manifestazioni non trombotiche. Le manifestazioni trombotiche si verificano nella metà dei pazienti e l’anemia emolitica in un terzo dei pazienti .

L’effetto trombotico può essere spiegato dall’inibizione dei sistemi anticoagulanti, prevenendo la degradazione del fattore V e VII alterando il sistema proteico C e l’inibizione della fibrinolisi . La maggior parte degli anticorpi si lega alle proteine leganti i fosfolipidi espresse sulle superfici cellulari, sull’endotelio e sulle piastrine, che spiegano a metà la loro patogenesi . L’attivazione della superficie endoteliale trasforma la parete del vaso in una superficie procoagulante .

Il lupus anticoagulante è risultato positivo in sette pazienti su nove, essendo il risultato più comune. Gli anticorpi anti-cardiolipina erano presenti in cinque pazienti su nove. Gli anticorpi anti-ß2gpi (Anti-ß2GPI) sono risultati positivi solo in quattro dei pazienti . Non sono stati riportati cambiamenti nella protrombina.

La gestione iniziale dell’emorragia alveolare è il supporto ventilatorio e anticoagulante, seguito dal trattamento dei CAPPUCCI. L’anticoagulazione è fondamentale nel trattamento poiché inibisce la formazione di coaguli e promuove la fibrinolisi e potrebbe anche avere un effetto sulla prevenzione degli anticorpi antifosfolipidi dal legame alla superficie endoteliale . L’uso di eparina è raccomandato a dosi che non aumentano il rischio di sanguinamento; tuttavia, non vi sono prove sufficienti per supportare una dose che eviti questo rischio. Dopo l’anticoagulazione, l’uso di corticosteroidi ad alte dosi è necessario per agire sui mediatori coinvolti nei CAPPUCCI. L’uso della ciclofosfamide è riservato a quei pazienti con malattie autoimmuni. La plasmaferesi potrebbe avere un effetto benefico rimuovendo gli anticorpi liberi, così come altri mediatori responsabili della fisiopatologia dell’APC catastrofico .

Conflitti di interesse

Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse.