La enfermedad celíaca (EC) es una enfermedad compleja relacionada con el sistema inmunitario con un componente genético muy fuerte. Múltiples hallazgos genéticos en la última década se han sumado a la influencia del CMH ya conocida, numerosas variantes genéticas asociadas a la susceptibilidad a la EC. Actualmente, está bien establecido que 6 loci MHC y 39 loci no MHC, incluyendo un mayor número de variantes genéticas independientes, están asociados al riesgo de enfermedad. Además, recientemente se han visto afectadas por la enfermedad otras regiones, lo que aumentaría el número de loci afectados. En conjunto, las variantes genéticas firmemente descritas representan aproximadamente el 31% de la heredabilidad de la EC, siendo el 25% explicado por la influencia del CMH. Estas nuevas variantes representan marcadores de riesgo de enfermedad y convierten la identificación de los genes causales y las variantes causales dentro de los loci asociados, así como su papel biológico preciso en la enfermedad, en un desafío importante en la investigación de EC. Se han desarrollado numerosos estudios con este objetivo que muestran el alto impacto de las variantes de riesgo en la expresión génica. Estos estudios también indican un papel central de las células T CD4+ en la patogénesis de la EC y señalan a las células B como actores importantes, lo que está de acuerdo con los pasos clave destacados por los modelos inmunológicos de patogénesis. Resumimos exhaustivamente el conocimiento actual sobre la arquitectura genética de la EC, caracterizada por múltiples variantes de bajo riesgo ubicadas dentro de diversos loci que probablemente afectan a genes con funciones relacionadas con el sistema inmunitario. Estos hallazgos están llevando a una mejor comprensión de la patogénesis de la EC y ayudando en el diseño de nuevos tratamientos. El repertorio de posibles dianas farmacológicas para la EC se ha ampliado en gran medida en los últimos años, acercándonos a obtener tratamientos alternativos o complementarios a la dieta sin gluten de por vida, el único tratamiento efectivo hasta el momento. La epigenética y la microbiota están emergiendo como factores potentes que modulan el riesgo de enfermedad y que supuestamente afectan la manifestación de la enfermedad, que también se están explorando como dianas terapéuticas.