El presidente electo Garfield nombró a James G. Blaine, su antiguo rival para la nominación presidencial republicana, a su gabinete como Secretario de Estado. Blaine asumió el cargo en 1881. Como Secretario, Blaine continuó su largo interés en América Latina, » primero, para lograr la paz y evitar guerras inútiles en América del Norte y del Sur; segundo, para cultivar lazos comerciales amistosos con todos los países estadounidenses que condujeran a un gran aumento en el comercio de exportación de los Estados Unidos.»
Buscó el control exclusivo de los Estados Unidos sobre cualquier canal que se construyera en el istmo centroamericano, un objetivo finalmente realizado en el tratado Hay-Pauncefote de 1901 con Gran Bretaña. Trató de mantener Hawái como «parte del Sistema Estadounidense», aunque Hawái no fue anexado hasta 1898. Intentó y fracasó en resolver la Guerra del Pacífico de 1879-1883 entre Chile, Perú y Bolivia. El asesinato del presidente Garfield en julio de 1881 elevó a Chester Arthur a la presidencia, y como Arthur pertenecía a un ala diferente del partido republicano, los días de Blaine en el gabinete estaban contados. Después de que Arthur cancelara un Congreso Panamericano planeado, Blaine renunció como Secretario de Estado en diciembre de 1881.
Cuando Benjamin Harrison fue elegido Presidente en 1888, invitó a Blaine a convertirse en Secretario de Estado una vez más. En 1889, finalmente se convocó un Congreso Panamericano en Washington. Blaine siguió haciendo campaña incansablemente por tratados de arbitraje con las naciones latinoamericanas y por la autoridad del Congreso para negociar acuerdos comerciales sobre la base de la reciprocidad. La «enérgica política exterior» de Blaine también incluyó la resolución de una disputa con Alemania y Gran Bretaña sobre las Islas Samoanas, largas negociaciones con Gran Bretaña sobre el derecho de los buques canadienses a cazar focas en el mar de Bering, y la resolución de serias disputas con Chile e Italia sobre el asesinato de ciudadanos estadounidenses. El mayor logro de Blaine en su segundo mandato como Secretario fue la promoción de relaciones políticas y comerciales más estrechas entre los Estados Unidos y las naciones de América Latina. Pero incluso aquí, estos buenos sentimientos comenzaron a deteriorarse con el creciente patrioterismo en Estados Unidos, que despertó sospechas latentes en América Latina sobre el «Coloso del Norte».»Ya sea por el empeoramiento de las relaciones con el presidente Harrison, el deterioro de la salud o la ambición de asegurar de nuevo la nominación republicana a la presidencia, Blaine renunció en junio de 1892. James G. Blaine,» el hombre de Maine», murió en enero de 1893 a los 63 años.