Las células de Reed-Sternberg (también conocidas como histiocitos lacunares para ciertos tipos) son células gigantes distintivas que se encuentran con microscopía de luz en biopsias de individuos con linfoma de Hodgkin. Generalmente se derivan de linfocitos B, considerados clásicamente células B del centro germinal lisiado. En la gran mayoría de los casos, los genes de inmunoglobulina de las células de Reed-Sternberg se han sometido a recombinación V(D)J e hipermutación somática, estableciendo un origen a partir de un centro germinal o un centro postgerminal de células B. A pesar de tener la firma genética de una célula B, las células Reed-Sternberg del linfoma de Hodgkin clásico no expresan la mayoría de los genes específicos de células B, incluidos los genes de inmunoglobulina. La causa de esta reprogramación al por mayor de la expresión génica aún no se ha explicado completamente. Presumiblemente es el resultado de cambios epigenéticos generalizados de etiología incierta, pero en parte es una consecuencia de las llamadas mutaciones «paralizantes» adquiridas durante la hipermutación somática. Vistos contra un mar de células B, dan al tejido un aspecto apolillado.
Las células de Reed–Sternberg son grandes (30-50 micras) y son multinucleadas o tienen un núcleo bilobulado con núcleos prominentes eosinofílicos similares a la inclusión (lo que se asemeja a la apariencia de un «ojo de búho»). Las células Reed-Sternberg son CD30 y CD15 positivas, generalmente negativas para CD20 y CD45. La presencia de estas células es necesaria en el diagnóstico del linfoma de Hodgkin – la ausencia de células Reed–Sternberg tiene un valor predictivo negativo muy alto. La presencia de estas células se confirma principalmente por el uso de biomarcadores en inmunohistoquímica. También se pueden encontrar en linfadenopatía reactiva (como inmunoblastos de mononucleosis infecciosa que son de apariencia similar a RS, linfadenopatía asociada a carbamazepina) y muy raramente en otros tipos de linfomas no Hodgkin. El linfoma anaplásico de células grandes también puede mostrar células tipo RS.