Colchicina en Pericarditis

Un legado mediterráneo de Antes de Cristo (AC) revivido en el siglo 21 DC

La Cuenca Mediterránea ha sido la cuna de la civilización mundial desde los primeros asentamientos en Jericó en 9000 AC. Conocido en inglés y en las lenguas romances como el mar «entre las tierras» , el Mediterráneo va y ha pasado por muchos nombres: Nuestro Mar, para los Romanos, el Mar Blanco (Akdeniz) para los Turcos, el Gran Mar (Yam Gadol) para los Judíos, el Mar Medio (Mittelmeer) para los Alemanes y, más dudosamente, el Gran Verde para los antiguos Egipcios. David Abulafia.

Ya se acerca el 30 aniversario del primer paciente de pericarditis tratado con colchicina,1 este artículo es un homenaje a quienes participaron en su éxito. Es notable que desde los primeros años, la idea de usar colchicina para tratar la pericarditis surgió en la Cuenca Mediterránea, y la gran mayoría de la investigación se produjo allí hasta que la colchicina fue reconocida como un tratamiento complementario para la pericarditis aguda y recurrente. De hecho, la colchicina y el Mediterráneo son inseparables.

La fuente vegetal de colchicina, el azafrán de otoño (Colchicum autumnale, también conocido como ‘azafrán de prado’), se describió para el tratamiento del reumatismo y la hinchazón en el Papiro de Ebers (circa 1500 AC), un texto médico egipcio (Figura 1A).2 El extracto de C. autumnale también fue utilizado por los antiguos griegos hace más de 2000 años.3 El extracto de Colchicum fue descrito por primera vez como un tratamiento para la gota por Pedanio Dioscórides, un eminente médico, farmacólogo y botánico griego en De Materia Médica (50-70 d.C.) (Figura 1B y C). La colchicina fue aislada por primera vez como alcaloide activo de Colchicum en 1820 por los químicos franceses Pierre-Joseph Pelletier y Joseph Bieanimé Caventou,4 también conocidos por su trabajo con la quinina. La farmacocinética y los mecanismos de acción de la colchicina se describen en otra parte y están fuera del alcance de la presente revisión.5

La primera indicación de colchicina en trastornos cardíacos se notificó por pericarditis recurrente en 1987 en los pabellones modernistas del Hospital de Sant Pau de Barcelona.1 Posteriormente, el equipo de Barcelona incluyó a más pacientes con pericarditis recurrente y presentó sus datos en Jerusalén en 1989 en el Primer Simposio Internacional sobre Insuficiencia Cardíaca.6,7 A continuación, Israel y Francia realizaron estudios de cohortes prospectivos abiertos adicionales con colchicina en sujetos con pericarditis aguda y recurrente,confirmando los datos iniciales de seguridad y eficacia 8-11, y en 1998 se notificó la primera década de experiencia con colchicina.12

Sin embargo, no fue hasta principios del siglo XXI que Massimo Imazio en Italia y Yehuda Adler en Israel demostraron plenamente el valor de la colchicina en la pericarditis aguda y recurrente en una serie de ensayos clínicos aleatorizados prospectivos (ECA) bien diseñados (Figura 2).13-19 Ahora hay pruebas convincentes de que la colchicina es un complemento útil de la terapia actual para el tratamiento y la prevención de la pericarditis. Esta revisión sigue los aspectos más destacados históricos, desde pequeñas cohortes tempranas hasta ECA y meta-análisis, y concluye con recomendaciones de guía.Figura

Los primeros años: cohortes prospectivas abiertas (1987-2005)

El uso de colchicina para la pericarditis aguda fue propuesto por primera vez por Rodríguez de la Serna et al. en Barcelona en 1987 en base a su eficacia en la prevención de la poliserositis en pacientes con fiebre mediterránea familiar.1 Informó de tres pacientes con pericarditis recurrente (dos idiopáticas y una con lupus eritematoso sistémico), a pesar del tratamiento adecuado con corticosteroides. Todos fueron tratados con colchicina (1 mg/día) con disminución gradual de los corticosteroides durante 2 meses. No hubo recaídas durante el período de seguimiento de 15 a 35 meses.

Pericarditis recurrente

En 1990, Guindo et al., de la misma institución, informó de un estudio prospectivo abierto de nueve pacientes con pericarditis recidivante que fueron tratados con colchicina (1 mg/día) para prevenir recidivas. No hubo recurrencia en ningún paciente después de un seguimiento medio de 24,3 meses. Todos los pacientes habían sufrido al menos tres recaídas a pesar del tratamiento con ácido acetilsalicílico, indometacina, prednisona o una combinación. En este estudio, los autores especularon que la acción de la colchicina previno las recurrencias una vez que el ataque de recrudecimiento fue controlado por un esteroide, permitiendo la retirada del esteroide después de un corto período de tratamiento.6

Cuatro años después, se publicaron dos cohortes abiertas de un solo centro para validar el uso de colchicina para tratar la pericarditis recurrente. En Israel, Adler et al. reportado en ocho pacientes con pericarditis recurrente, y encontró que hubo un brote de pericarditis cuando se suspendió la colchicina.8 Una limitación de este estudio fue el seguimiento corto de apenas 3 meses. En Francia, también en 1994, Millaire et al. se evaluó la utilidad de la colchicina en la pericarditis recurrente antes de iniciar el tratamiento con corticosteroides.9 Se administró colchicina a una dosis de carga de 3 mg y una dosis de mantenimiento de 1 mg al día (media de 7,7 meses). No hubo recidiva en el 74% de los pacientes durante un seguimiento medio de 37.4 meses, y la tolerancia fue buena, excepto en dos casos de diarrea.

En 2005, un estudio pan-Mediterráneo realizó un análisis multicéntrico de todos los casos para investigar la eficacia de la colchicina en la prevención de recaídas posteriores de pericarditis, y abordó la hipótesis de que el pretratamiento con corticosteroides puede atenuar el efecto beneficioso de la colchicina. Los autores encontraron que solo el 18% de los pacientes tuvieron recaídas bajo el tratamiento con colchicina y el 30% después de su interrupción. Llegaron a la conclusión de que el tratamiento con colchicina era muy eficaz para prevenir la pericarditis recurrente; considerando que, el pretratamiento con corticosteroides exacerbó y extendió el curso de la pericarditis recurrente.20

pericarditis aguda

En 1991 en Francia, Millaire y Durlaux10 exploraron la eficacia de la colchicina para el primer episodio de pericarditis aguda (n = 19). La colchicina controló eficazmente la fase aguda de la pericarditis en casi todos los casos. Solo se observaron dos recaídas en un período medio de seguimiento de 5 meses (intervalo, 1-12 meses), una debido a la interrupción del tratamiento después de 8 días y la otra debido al incumplimiento. A continuación, Adler et al. relató la utilidad de la colchicina para el tratamiento de derrames pericárdicos grandes como complicaciones de la pericarditis idiopática en dos pacientes.11 La respuesta fue inmediata y dramática en ambos casos, con desaparición del derrame pericárdico en la ecocardiografía.

Ensayos clínicos aleatorizados (2005-14)

Pericarditis recurrente

Hasta la fecha se han publicado tres ECA, todos dirigidos por Imazio. El ensayo CORE (COlchicina para pericarditis recidivante) en 200513, el ensayo CORP (COlchicina para Pericarditis recidivante) en 2011;14 y el ensayo CORP-2 (eficacia y seguridad de la colchicina para el tratamiento de múltiples recidivas de pericarditis) en 201415 investigó la seguridad y eficacia de la colchicina como complemento de la terapia convencional para la pericarditis recidivante. Estos ensayos incluyeron 84, 120 y 240 pacientes, respectivamente, todos reclutados en centros italianos. Los tres estudios proporcionaron resultados sólidos y consistentes que indican que la colchicina añadida al tratamiento antiinflamatorio convencional redujo significativamente la tasa de recidivas posteriores de pericarditis en pacientes con la primera recidiva, pero también con recidivas posteriores.

En el ensayo CORP-2 más reciente y más grande, la proporción de pacientes con pericarditis recurrente fue de 26 (21,6%) de 120 en el grupo de colchicina y de 51 (42,5%) de 120 en el grupo de placebo (riesgo relativo 0,49; IC del 95% 0,24–0,65; P = 0,0009; número necesario para tratar, 5).15 Tomados en conjunto, estos hallazgos sugieren que la colchicina debe considerarse como un tratamiento de primera línea para la pericarditis recurrente en ausencia de contraindicaciones, incluso en pacientes con recidivas múltiples.

En los dos primeros ensayos, la dosis de colchicina fue de 1,0–2,0 mg en el primer día seguida de una dosis de mantenimiento de 0,5–1,0 mg/día, durante 6 meses; en el ensayo CORP-2, los autores eliminaron la dosis de carga e introdujeron la dosis ajustada por peso de 0,5 mg dos veces al día durante 6 meses para pacientes que pesaban > 70 kg o 0.5 mg una vez al día para pacientes que pesen ≤70 kg para mejorar el cumplimiento del paciente.13-15

Pericarditis aguda

Hasta la fecha se han publicado dos ECA, todos dirigidos por Imazio. El Ensayo COPE (Colchicina para Pericardtis aguda) en 200516 y el ensayo ICAP (Investigación sobre Colchicina para Pericarditis Aguda) en 201317 tenían como objetivo verificar la seguridad y eficacia de la colchicina como complemento de la terapia convencional para el primer episodio de pericarditis aguda. Estos ensayos incluyeron a 120 y 240 pacientes, respectivamente, todos reclutados en centros italianos. De manera similar a los datos notificados para la pericarditis recurrente, ambos ensayos mostraron que la colchicina, cuando se agregó a la terapia antiinflamatoria convencional, redujo significativamente la tasa de pericarditis incesante o recurrente en pacientes con pericarditis aguda.

Los autores concluyeron además que la terapia con corticosteroides administrada en el ataque índice puede favorecer las recurrencias.

En el ensayo ICAP más grande y reciente, la proporción de pacientes con pericarditis incesante o recurrente fue de 20 (16,7%) en el grupo de colchicina y de 45 (37,5%) en el grupo placebo (riesgo relativo, 0,56; IC 95%, 0,30-0,72; P < 0,001; número necesario para tratar, 4).17

En el ensayo ICAP, no se administró una dosis de carga y la dosis se ajustó en función del peso (0,5 mg dos veces al día durante 3 meses para pacientes con un peso >70 kg o 0,5 mg una vez al día para pacientes con un peso ≤70 kg) con el fin de mejorar el cumplimiento por parte del paciente. Los autores encontraron que los pacientes tenían efectos secundarios similares en los grupos de colchicina y placebo, lo que respalda el uso de una dosis de mantenimiento ajustada al peso sin ninguna dosis de carga.17

Síndrome post-pericardiotomía

El síndrome post-pericardiotomía (SPP) es una complicación problemática de la cirugía cardíaca, que ocurre en el 10-45% de los casos. Tres ECA han evaluado el uso de colchicina en este contexto. Finkelstestein et al. se incluyeron 163 pacientes que se sometieron a cirugía cardíaca en dos centros de Israel.21 En el tercer día postoperatorio, todos los pacientes se asignaron al azar para recibir colchicina (1,5 mg/día) o placebo durante 1 mes. Este estudio fue limitado porque se excluyó a 53 pacientes debido a complicaciones postoperatorias, incumplimiento o efectos secundarios gastrointestinales del tratamiento. De los 111 pacientes que completaron el estudio, se diagnosticó SPP en 5/47 casos (10,6%) en el grupo de colchicina y en 14/64 (21,9%) en el grupo placebo, sin alcanzar significación estadística.21

Imazio et al., una vez más, realizó dos ECA grandes para resolver este problema, los ensayos COPPS (COlchicina para la Prevención del Síndrome postpericardiotomía)18 y COPPS-219 publicados en 2010 y 2014, respectivamente, para probar la eficacia y seguridad de la colchicina para la prevención primaria del SPP. Ambos estudios incluyeron a 360 pacientes en múltiples centros italianos. En COPPS, la colchicina se inició en el tercer día postoperatorio y redujo significativamente la incidencia de PPS a los 12 meses en comparación con placebo (8,9 vs. 21,1%, respectivamente; P = 0,002; número necesario para tratar, 8), sin efectos secundarios significativos.18

En COPPS-2, la colchicina se inició 48-72 h antes de la cirugía y se continuó durante 1 mes después de la cirugía. El criterio de valoración principal de PPS se presentó en 35 pacientes (19,4%) asignados a colchicina y en 53 (29,4%) asignados a placebo (diferencia absoluta, 10,0%; IC 95%, 1,1–18,7%; número necesario para tratar, 10). Sin embargo, no hubo diferencias significativas entre los grupos de colchicina y placebo en los criterios de valoración secundarios de la fibrilación auricular postoperatoria (33,9% vs.41).7%, respectivamente) o derrame pericárdico/pleural postoperatorio (57,2 frente a 58,9%, respectivamente). Las preocupaciones de seguridad no deseadas para este ensayo, con un mayor riesgo de efectos adversos gastrointestinales, redujeron los beneficios potenciales de la colchicina en este entorno, ya que la colchicina redujo la tasa de FA postoperatoria en aquellos que toleraron el medicamento.19

¿Qué dicen los meta-análisis?

A diciembre de 2016, se encontraron 14 metanálisis o revisiones sistemáticas en PubMed bajo «colchicina» y «pericarditis». La mayoría de los metaanálisis recientes incluyen los mismos estudios y los resultados son superponibles. En resumen, los autores concluyen que la colchicina reduce las recurrencias en pacientes con pericarditis aguda y recurrente, así como la duración de los síntomas en pacientes con pericarditis, con un ligero aumento de los efectos secundarios que rara vez son graves. Existe una tendencia a una menor incidencia de complicaciones, como taponamiento cardíaco y pericarditis constrictiva. En vista de la sólida eficacia clínica y la alta tasa de recurrencia con el tratamiento estándar solo, la colchicina se considera un agente terapéutico primario en pacientes con pericarditis aguda en ausencia de contraindicaciones.La tabla 22 1 muestra el riesgo de recaída con y sin colchicina, tomado de la base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas.23

¿Qué pautas de decir?

Las directrices de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) para el diagnóstico y el tratamiento de las enfermedades pericárdicas de 2015 dieron a la colchicina una recomendación 1A para la pericarditis aguda y recurrente como complemento de primera línea de la aspirina/AINEs.La duración recomendada del tratamiento es de 6 meses en pericarditis recurrente y de 3 meses en pericarditis aguda, con una dosis ajustada al peso corporal (0,5 mg una vez al día para pacientes ≤70 kg y 0,5 mg dos veces al día para pacientes <70 kg).24 En las recomendaciones para el manejo y la prevención del SPP, la colchicina recibió una indicación de IIaA: se debe considerar la administración de colchicina después de la cirugía cardíaca utilizando dosis ajustadas al peso (es decir, 0,5 mg una vez al día para pacientes ≤70 kg y 0,5 mg dos veces al día para pacientes <70 kg) sin una dosis de carga para la prevención del SPP si no hay contraindicaciones y se tolera. Se recomienda la administración preventiva de colchicina durante 1 mes.24

En conclusión, en las últimas tres décadas, el viaje de la colchicina para el tratamiento de enfermedades pericárdicas ha sido largo y exitoso, logrando indicaciones top en guías clínicas y uso en el mundo real en la práctica clínica diaria. De hecho, la colchicina ha sido la única incorporación nueva al arsenal terapéutico para enfermedades pericárdicas que entró en el ámbito clínico durante las últimas tres décadas. Aún es necesario dilucidar otras cuestiones relacionadas con el uso a largo plazo de la colchicina en pacientes pretratados con corticosteroides y el papel de la colchicina con y sin adición de aspirina o AINE en el tratamiento de la pericarditis aguda y la prevención de recidivas.

Conflicto de intereses: ninguno declarado.