A principios del siglo XIX, la naturaleza de la electricidad seguía siendo un misterio para los científicos. Experimentos de la época mostraron que una chispa podía hacer que los músculos de las ranas muertas se contrajeran, o incluso provocar convulsiones en cadáveres humanos, forraje sobrenatural que pudo haber inspirado la famosa novela de Mary Shelley, Frankenstein. Más de 200 años después, todas las formas en que la electricidad actúa en el cuerpo humano aún no se entienden completamente. Sin embargo, está claro que las señales eléctricas juegan un papel importante en el desarrollo temprano del cuerpo.
Científicos como Michael Levin de la Universidad de Tufts han descubierto que las cargas celulares controlan cómo y dónde se forma una estructura en un embrión en desarrollo. Aún más sorprendente, ha descubierto que es posible manipular formas corporales simplemente cambiando los patrones de voltaje de sus células.
Usando esta técnica básica, Levin y sus colegas han crecido con éxito el tercer ojo funcional en la espalda de renacuajos. Han provocado daño cerebral en embriones de rana al bloquear la formación de estructuras neuronales clave, y luego revirtieron el daño al cambiar la carga eléctrica de las células cerebrales en desarrollo. Aunque este trabajo es todavía profundamente experimental, Levin cree que podría tener un gran impacto en los campos de la medicina, la biología y la bioquímica. Imagina un día usar la bioelectricidad para revertir defectos de nacimiento en el útero, tratar el cáncer o incluso cultivar nuevas extremidades en amputados.
Levin, director del Allen Discovery Center en Tufts y coautor de un artículo en la Revisión Anual de Ingeniería Biomédica de 2017 sobre el tema , habló recientemente con la revista Knowable sobre el estado de la investigación bioeléctrica y sus pensamientos sobre sus perspectivas futuras. Esta conversación ha sido editada para mayor longitud y claridad.
En el contexto de la biología, ¿qué significa realmente una «señal eléctrica»?
Bueno, en la membrana que rodea a cada célula, hay proteínas incrustadas que pueden mover átomos cargados de iones dentro y fuera de la célula. Cosas como potasio, cloruro, sodio, protones, etc. E inevitablemente, si agregas más iones cargados a un lado de una membrana, generarás un potencial eléctrico a través de esa superficie celular. Eso es básicamente lo que sucede en una batería, donde un lado de la batería tiene una cantidad de carga diferente que el otro.
Resulta que las células pueden usar esas cargas para comunicarse. Estas señales actúan mucho más lentamente que los impulsos de los que estamos acostumbrados a oír hablar en el sistema nervioso: allí, se habla de escalas de tiempo de milisegundos para el flujo de información, pero en bioelectricidad del desarrollo, se habla de minutos o incluso horas. Pero, en última instancia, el potencial eléctrico entre las células puede determinar cómo se desarrollan ciertos tejidos o estructuras.
¿Cómo afectan exactamente estas señales eléctricas al desarrollo en el cuerpo?
Las señales bioeléctricas sirven como una especie de interruptor regulador maestro de alto nivel. Su distribución espacial a través de los tejidos y la intensidad le dice a una región en un embrión, OK, vas a ser un ojo, o vas a ser un cerebro de un tamaño particular, o vas a ser una extremidad, o vas al lado izquierdo del cuerpo, ese tipo de cosas.
La esfera en la cola de este renacuajo es en realidad un ojo de rana en desarrollo. Al exponer el tejido implantado a ciertos medicamentos neurotransmisores, los científicos pudieron persuadir a que el tejido nervioso creciera a partir de él. Esto se conectó con éxito a la médula espinal del renacuajo en desarrollo, enviando información visual al cerebro y permitiendo que el renacuajo ciego viera.
CRÉDITO: ALLEN DISCOVERY CENTER, UNIVERSIDAD DE TUFTS
En realidad se pueden ver formándose en embriones de rana. Por ejemplo, los tintes eléctricamente sensibles revelan un patrón que llamamos la» cara eléctrica»: gradientes eléctricos a través del tejido que se colocan donde se van a formar todas las partes de la cara más adelante. Es como un andamio sutil para las principales características de la anatomía, mientras que muchos de los detalles locales parecen ser completados por otros procesos que pueden o no involucrar bioelectricidad. Si cambias esas señales eléctricas en un embrión en desarrollo, puede tener un efecto importante en cómo y dónde se forman sus estructuras.
¿Puede dar un ejemplo de cómo funciona en un órgano específico?
Claro. Una de las cosas que queríamos estudiar hace unos años es cómo se desarrollarán las células y tejidos trasplantados en un entorno extraño. Tomamos la estructura temprana del ojo de un embrión de rana, y la implantamos en la espalda de otro embrión. Nos interesaban dos cosas: Primero, ¿el receptor podría ver por el ojo implantado en su espalda? ¿El cerebro es lo suficientemente plástico como para poder ver realmente fuera de él? En segundo lugar, queríamos saber, ¿qué va a hacer esta estructura ocular sin un cerebro cercano? ¿Dónde se va a conectar y qué van a hacer las neuronas?
Lo que descubrimos es que cuando se implanta esa estructura en la espalda de un renacuajo en desarrollo, las células oculares forman una retina funcional y un nervio óptico que serpentea e intenta conectarse en alguna parte de la médula espinal. Pero si se reduce el potencial eléctrico de las células que rodean el implante, la estructura del ojo se vuelve loca y crea un gran número de nervios nuevos que emergen de él.
Resulta que las neuronas emergentes pueden leer las señales eléctricas del tejido en el que están sentadas. Si las células de ese tejido tienen un potencial de reposo polarizado, lo que significa que han acumulado cargas negativas dentro de cada célula, el ojo implantado forma un nervio óptico y ese es el final de él. Pero si están despolarizadas, o tienen una carga más baja, eso da a las neuronas una señal de crecimiento excesivo de una manera muy profunda. Creemos que este es un ejemplo de células que leen la topografía eléctrica de su entorno y toman decisiones de crecimiento basadas en esa información.
Cuando se corta por la mitad, un gusano plano normalmente puede volver a crecer partes faltantes de su cuerpo. Sin embargo, al manipular la carga eléctrica de sus células, los científicos pueden controlar cuál de estas partes se regenera. Al bloquear la entrada y salida normales de iones cargados de las células del gusano plano, pueden crear un estado hiperpolarizado en ambos lados del tejido regenerador, lo que hace que el gusano crezca dos colas. O bien, pueden crear un estado despolarizado, lo que lleva a la formación de una segunda cabeza para reemplazar su cola amputada.
Así que si cambias las señales bioeléctricas alrededor del implante ocular, ¿crecerá en el sistema nervioso del renacuajo?
Sí. No solo está creciendo hasta convertirse en una estructura ocular completa, sino que también es funcional. Si retira los ojos existentes del renacuajo, el implante permite que los animales ciegos vean colores y formas en movimiento. En nuestro estudio, colocamos renacuajos ciegos en un plato poco profundo sobre un monitor LCD, y los perseguimos con pequeños triángulos negros. Los renacuajos nadaban constantemente en respuesta al movimiento de los triángulos. No podemos decir si tienen la misma agudeza visual que los renacuajos normales, pero definitivamente pueden ver a través de ese nuevo ojo implantado.
Activo a mediados del siglo XVIII, Luigi Galvani realizó experimentos seminales sobre cómo las señales eléctricas activaban los músculos del cuerpo, haciendo que las patas de una rana muerta se contrajeran después de zapearlas con electrodos (se muestra), y fue uno de los primeros científicos en descubrir la bioelectricidad.
CRÉDITO: LUIGI GALVANI / WIKIMEDIA COMMONS
¿Cómo se manipula el estado eléctrico de la célula o los tejidos?
Podemos hacerlo con fármacos que se dirigen a los canales iónicos en las células. En este momento, alrededor del 20 por ciento de todos los medicamentos que hay son medicamentos de canal iónico, cosas que la gente toma para la epilepsia y otras enfermedades, por lo que no son difíciles de encontrar. En nuestro laboratorio, estamos haciendo cócteles de drogas específicamente dirigidos a regiones específicas del cuerpo. Por ejemplo, si se desea apuntar al voltaje de la piel, podríamos usar un medicamento que abra o cierre canales iónicos expresados únicamente en las células de la piel. Sintoniza el cóctel de medicamentos para causar diferentes reacciones en diferentes partes del cuerpo.
Usted comenzó en este campo como informático. ¿Ves paralelismos entre la codificación de una computadora y el ajuste de señales eléctricas en un entorno biológico?
Absolutamente. En un nivel fundamental, me importa el procesamiento de la información y los algoritmos en un sistema. No importa si ese sistema está hecho de silicio o células vivas. En mi opinión, soy un informático, pero estoy estudiando computación y procesamiento de información en medios vivos.
Las personas con formación en informática entienden que lo fundamental de las ciencias de la información no es la computadora en sí, sino la forma en que hace los cálculos. Se pueden usar muchas arquitecturas diferentes y tipos de procesos muy distintos para llevar a cabo un cálculo. La gente ha hecho computadoras con líquidos extraños, moho viscoso, incluso hormigas. Así que creo que una de las cosas más importantes que la informática podría enseñar al campo de la biología es esta distinción entre software y hardware.
Dany Adams, colega de Michael Levin, quien descubrió lo que se llama la cara eléctrica, creó este video de lapso de tiempo que revela cómo las señales bioeléctricas ayudan a dirigir la construcción de rasgos faciales en el desarrollo de embriones de rana (Xenopus laevis). Al usar tintes fluorescentes que marcan el potencial eléctrico, las células brillantes están hiperpolarizadas (más cargadas negativamente) que sus vecinas más tenues.
En biología y química, el «hardware» de un cuerpo, las células y moléculas que lo contienen, lo es todo. Pero tenemos que pensar en el hecho de que estos tipos especiales de hardware pueden, de hecho, ejecutar muchos tipos diferentes de software.
¿Qué quiere decir con «software» en un sentido biológico?
El «software» en este caso son las decisiones de cómo las células cooperan para hacer una determinada estructura o tejido. Eso se puede cambiar. Puedes tomar gusanos planos con una cabeza, y al alterar brevemente las señales eléctricas en sus células, haz que recuerden un nuevo patrón que tiene dos cabezas. A pesar del hecho de que tienes las mismas células de gusano, obtienes un resultado diferente. Y ese tipo de distinción entre software y hardware va a ser realmente crucial a medida que abordemos los grandes problemas de la medicina regenerativa y la biología sintética en el futuro.
¿Qué aplicaciones podría tener esto en el mundo médico?
Pienso mucho en eso. Las más obvias son cosas como arreglar defectos de nacimiento. Si podemos entender y manipular la señalización bioeléctrica, podríamos potencialmente reparar cosas que van mal a medida que se forma un embrión. Esa es una. De hecho, hemos inducido algunos defectos de nacimiento en embriones de animales en el laboratorio, y los reparamos, cambiando el potencial eléctrico de ciertas células.
Otro combate el cáncer. Hay una buena cantidad de investigación que se está haciendo ahora sobre las señales bioeléctricas como causa y como potencial supresor de las células cancerosas. Puede normalizar ciertos tumores exponiéndolos a medicamentos específicos que cambian su potencial eléctrico. Dependiendo de los compuestos que use, puede afectar selectivamente solo ciertos tipos de células, como las de un tumor, mientras deja intacto el tejido circundante. Eso está casi listo para probarse en modelos de ratón.
Una tercera área es la medicina regenerativa. Si podemos usar la señalización eléctrica para convencer a los tejidos y órganos de que crezcan después de una lesión, podríamos reemplazar estructuras u órganos enteros para los pacientes. La bioelectricidad le ofrece un gran conjunto nuevo de mandos de control con los que regular el comportamiento celular. Será mucho más fácil construir estructuras biológicas adecuadas una vez que entendamos estos reguladores a gran escala, como la señalización eléctrica.
Nota del editor: Este artículo se actualizó el 8/10/18 para señalar el papel de Levin como director del Allen Discovery Center en Tufts y para corregir un error tipográfico en la descripción de los iones en la célula. También se aclaró la descripción de la forma en que los renacuajos nadaban en respuesta a triángulos negros en una pantalla LCD.