Introducción a la familia Myc
La familia Myc de factores de transcripción humanos se identificó después de descubrir la homología entre un oncogén transportado por el virus aviar, la Mielocitomatosis (v-myc) y el Myc celular (c-Myc), un gen humano que a menudo se sobreexpresa en varios tipos de cáncer. Otros dos factores de transcripción, n-Myc y l-Myc, se añadieron más tarde a la familia.
Estructura de c-Myc
c-Myc es una proteína de 62 kDa (439 aminoácidos) y pertenece a la clase básica de factores de transcripción de cremallera de bucle helicoidal (bHLHZip). El dominio de transactivación N-terminal (NTD) contiene el dominio de activación de transcripción (TAD) y dos cajas MYC, MBI y MBII, que son elementos de secuencia altamente conservados que participan en la regulación de la transcripción y la estabilidad proteica1. La parte central de c-Myc contiene una señal de localización nuclear y otros dos elementos de secuencia conservados, MBIII y MBIV. El dominio C-terminal contiene el motivo bHLHZip, que permanece parcialmente desestructurado hasta que dimeriza con otra proteína bHLHZip, MAX. Luego forma una estructura de hélice alfa ordenada, que está sujeta a múltiples modificaciones post-traduccionales e interacciones proteicas que regulan la función de c-Myc 1.
Función y regulación de c-Myc
c-Myc ha sido implicado en múltiples procesos celulares, incluyendo proliferación, diferenciación, apoptosis y metabolismo2. La estructura de cuatro hélices de c-Myc y MAX se une a secuencias de ADN, como motivos de cajas electrónicas (5 ‘- CACGTG -3’), para controlar la transcripción de genes específicos. Se ha informado que estos genes están involucrados en la modificación de la cromatina, la replicación del ADN y la biogenesia mitocondrial y ribosómica2.
Debido a su participación en una variedad de funciones celulares, es crítico que c-Myc esté estrechamente regulado. La transcripción de c-Myc está controlada por señales mitogénicas o de desarrollo. Como el ARNm de c-Myc es de corta duración, con una semivida de alrededor de 30 min, los niveles de proteína c-Myc pueden reducirse rápidamente si disminuyen las señales reguladoras positivas3. c-Myc también se puede fosforilar, lo que dirige la proteína hacia la degradación a través de la ruta del proteasoma de ubiquitina4.
c-Myc y cáncer
Aunque la expresión de c-Myc a menudo se regula al alza en los tumores, su compromiso en la vía de apoptosis puede ayudar a mitigar su efecto oncogénico. Sin embargo, sigue siendo una causa contribuyente de alrededor del 40% de los tumores, incluidos el linfoma de Burkitt, los tumores epiteliales y el linfoma de células B. Esto se debe a que c-Myc no solo es un regulador crítico de la proliferación celular, sino también un regulador de otros procesos metabólicos, incluida la glucólisis. Se sabe que las células tumorales favorecen la glucólisis, conocida como el efecto Warburg, y c-Myc aumenta los niveles de transportadores de glucosa, así como de enzimas glicolíticas4.
Como regulador maestro de muchos de los procesos asociados con el cáncer, c-Myc es una diana terapéutica atractiva. Actualmente se están explorando varias vías, incluidos los oligonucleótidos antisentidos, los inhibidores de la histona desacetilasa y el objetivo de vías estrechamente relacionadas, como la vía 4 de HIF-1.
1. Sammak, S. et al. Las Estructuras Cristalinas y los Estudios de Resonancia Magnética Nuclear de la Forma Apo del Complejo c-MYC:MAX bHLHZip Revelan una Región Básica Helicoidal en Ausencia de ADN. Bioquímica 58, 3144-3154 (2019).
2. Stoelzle, T., Schwarb, P., Trumpp, A. & Hynes, N. c-Myc afecta la traducción del ARNm, la proliferación celular y la función de las células progenitoras en la glándula mamaria. BMC Biology 7, 63 (2009).
3. Kato, G. & Dang, C. Función de la oncoproteína c-Myc. The FASEB Journal 6, 3065-3072 (1992).
4. Miller, D., Thomas, S., Islam, A., Muench, D. & Sedoris, K. c-Myc and Cancer Metabolism. Clinical Cancer Research 18, 5546-5553 (2012).