Diuréticos de Asa en Prevención de Lesiones Renales Agudas, Terapia y Estratificación de Riesgo

Resumen

Antecedentes: Los diuréticos de asa (LD) se utilizan ampliamente en medicina de urgencias y cuidados intensivos. Resumen: Las sustancias aumentan el aclaramiento de electrolitos y agua; por lo tanto, nos permiten controlar la hipervolemia y evitar que los pacientes sufran edema pulmonar. La DL también se aplica con frecuencia a pacientes con una disminución aguda de la tasa de filtración glomerular, a saber, lesión renal aguda (AKI). Sin embargo, la depleción de volumen puede estar asociada a una perfusión renal reducida y posiblemente a una restitución más lenta o incluso a un empeoramiento de la disfunción renal. Desde principios de la década de 1970, se han publicado varios ensayos sobre la eficacia preventiva o terapéutica de la DEL. Nuestro artículo de revisión pretende resumir las referencias más importantes relacionadas con este tema. Además, discutimos el valor diagnóstico de la llamada prueba de esfuerzo de furosemida. Los datos disponibles en la actualidad indican que la DL puede actuar de manera beneficiosa siempre que se mantenga la euvolemia (hidratación emparejada). Masajes clave: La DL no es beneficiosa para el tratamiento de la AKI si se consideran los criterios de valoración relacionados con el riñón. En ciertas situaciones, la prevención de la IRA con ELD puede asociarse con resultados favorables siempre que se mantenga la euvolemia. La DL puede ayudar a identificar a los sujetos con un mayor riesgo de progresión de la AKI, pero es necesario determinar las consecuencias clínicas exactas.

© 2019 El Autor (es) Publicado (s) por S. Karger AG, Basilea

Introducción

La lesión renal aguda (AKI) afecta a un número cada vez mayor de pacientes en todo el mundo. En Europa Continental, se estimó que aproximadamente el 15% de todos los sujetos tratados en hospitales desarrollan un deterioro agudo de la función renal durante el curso de su enfermedad . Se encuentran tasas de incidencia particularmente altas en la UCI, y el pronóstico sigue siendo pobre. La IRA se ha identificado como un factor de riesgo independiente de mortalidad en pacientes sometidos a terapia de cuidados intensivos . El tratamiento de la AKI se centra en evitar un mayor daño a los órganos, pero faltan medidas específicas en la mayoría de las situaciones.

Los diuréticos de asa (LD), por ejemplo, la furosemida, se utilizan de forma intensiva en medicina de emergencia y de cuidados intensivos, ya que ofrecen la posibilidad de eliminar grandes cantidades de electrolitos y agua siempre que los riñones sean capaces de filtrar. Por lo tanto, la hiperhidratación puede controlarse. Sin embargo, la filtración glomerular reducida caracteriza a las AKI de diversas etiologías. Aunque la DE se usa con frecuencia si la retención de líquidos es el resultado de una función renal deteriorada, sigue siendo discutible si el pronóstico renal per se puede mejorar con los medicamentos o no. En teoría, LD aumenta el flujo tubular de filtrado y, por lo tanto, reduce la obstrucción tubular. Además, al inhibir la recaptación de electrolitos tubulares, disminuyen el consumo neto de oxígeno medular. Finalmente, se ha informado que los fármacos incluso modulan la supervivencia de las células tubulares de una manera beneficiosa . Por otro lado, la administración de DL produce depleción de volumen y posiblemente hipoperfusión renal. La función renal puede disminuir aún más.

En el pasado, varios ensayos investigaron el uso de la DL para la prevención y el tratamiento de la IRA. Nuestro artículo de revisión pretende discutir las investigaciones más importantes relacionadas con este tema. Se divide en cuatro secciones. La primera sección discute los aspectos farmacodinámicos, la segunda y la tercera secciones resumen los datos sistemáticos sobre la DL en la prevención y el tratamiento de la AKI, y la última sección está dedicada a la llamada prueba de esfuerzo de furosemida (FST). Antes de continuar, es necesario mencionar que los estudios sobre la prevención de la AKI o la terapia con AKI utilizando la DL solo se pueden comparar de manera limitada. Nuestra comprensión de la fisiopatología y los resultados de la AKI ha cambiado significativamente con el tiempo; lo mismo se aplica a la definición exacta del síndrome. Por ejemplo, desde 2004 se han propuesto al menos cuatro definiciones de AKI : el RIFLE y los criterios AKIN, los criterios de Waikar y Bonventre, y la definición de KDIGO publicada en 2012 . Conceptos anteriores, por ejemplo, publicados por Hou et al. en 1983 se emplearon dos parámetros: el valor basal de creatinina y su aumento relativo con el tiempo. También se han elaborado otras definiciones. Por lo tanto, en particular las investigaciones más antiguas, publicadas antes de mediados de la década de 2000, siempre deben evaluarse de manera crítica.

La farmacodinámica de la DL

La DL son fármacos con un alto grado de unión a proteínas plasmáticas, siendo la albúmina el socio de unión más importante . Por lo tanto, las situaciones con menor disponibilidad de albúmina pueden disminuir la eficacia de la terapia para la DEL. Después de haber sido secretado en el túbulo contorneado proximal, la DL disminuye la actividad del cotransportador de cloruro de sodio-potasio ubicado dentro de las membranas apicales de las células epiteliales tubulares en el bucle ascendente grueso de Henle . Si se detiene la filtración glomerular, la DL es completamente ineficaz, lo que explica por qué los pacientes anúricos no se benefician de las sustancias en absoluto. LD actúa desde el sitio luminal de manera reversible. La función cotransportadora depende críticamente de la disponibilidad de un sustrato que suministra energía, a saber, trifosfato de adenosina. Por lo tanto, el consumo neto de oxígeno del riñón disminuye. La reducción de la reabsorción de iones produce un aumento del flujo de filtrado tubular, seguido de un aumento del aclaramiento de volumen. En teoría, ambos efectos, la reducción de la utilización de trifosfato de adenosina y el aumento del flujo tubular, son beneficiosos en situaciones en las que la función o incluso la estructura del riñón está comprometida. Otro efecto de estos medicamentos (por ejemplo, furosemida), potencialmente ventajoso en la evolución del edema pulmonar, es la venodilatación, seguida de una reducción del flujo sanguíneo al corazón.

Además de sus efectos sustanciales sobre el aclaramiento renal de electrolitos y agua, se ha demostrado que la DL modula la supervivencia celular e influye en el equilibrio angiogénico. En un estudio experimental, Aravindan et al. se sugirieron efectos antiapoptóticos de la DA en un modelo de lesión por isquemia-reperfusión en ratas. Anteriormente, el mismo grupo había mostrado atenuación de la supresión inducida por lesión de isquemia-reperfusión de genes relacionados con la angiogénesis por el DL . Por último, un estudio realizado en riñones aislados de ratas indicó los efectos protectores de la DL en el segmento S3 (una sección tubular determinada) .

La justificación para la administración de DL en la evolución o el AKI establecido es aumentar el flujo tubular de filtrado y reducir el consumo neto de nutrientes y, por lo tanto, el consumo de oxígeno. Por otro lado, la depleción de volumen inducida por la DL puede inducir o agravar la hipoperfusión renal y perpetuar la IRA.

Prevención de la AKI

En un metaanálisis publicado en 2010, Ho y Power revisaron varios ensayos que investigaron el papel preventivo o terapéutico de la DL en la AKI. Aunque los autores concluyeron que lo más probable es que los medicamentos no mejoren la función renal (o la mortalidad) de manera directa, algunos ensayos se describirán brevemente. En general, nos interesaban los estudios que comparaban la terapia de la DEL con ninguna intervención diurética en absoluto.

Solomon et al. sujetos con enfermedad renal crónica (ERC) evaluada (media ± DE concentración de creatinina sérica de 186 ± 53 µmol/L) sometidos a angiografía cardíaca. Los pacientes recibieron solución salina sola o solución salina combinada con DL o manitol. La mayor disminución de la función renal se observó cuando la solución salina y la DL se administraron en combinación. En un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, Hager et al. se comparó la perfusión continua de furosemida sin administración de DL en pacientes postoperatorios y no se detectaron diferencias en la reducción de la tasa de filtración glomerular entre los dos grupos. Sin embargo, la hipopotasemia se presentó con mayor frecuencia en el grupo de tratamiento.

En 2000, Lassnigg et al. resultados notificados de sujetos de cirugía cardíaca electiva que recibieron cloruro sódico isotónico o dopamina (2 µg/kg/min) o furosemida (0,5 µg/kg/min). Los niveles de creatinina posquirúrgicos mostraron el mayor aumento en el grupo con DA. Finalmente, Mahesh et al. se investigó a pacientes postoperatorios con mayor riesgo de IRA (creatinina preoperatoria 130 µmol/L) que recibieron furosemida (4 mg/kg) o solución salina (2 ml/h) hasta la hora 12 después de la cirugía. A pesar de que la producción de orina fue significativamente mayor en el grupo de tratamiento, la incidencia de disfunción renal no difirió de manera significativa. De acuerdo con estos estudios, la administración de DL no se asoció de ninguna manera con ninguna reducción del riesgo de IRC, por decir lo menos.

Algunos estudios más recientes, que también fueron mencionados en un artículo reciente de Bove at al. , se abordará también. Dussol et al. se evaluó la incidencia de nefropatía inducida por contraste (NIC) en sujetos con ERC (creatinina sérica media de 201 ± 81 µmol/L) sometidos a cuidados preventivos con solución salina oral o intravenosa (± teofilina o furosemida). La NIC se produjo en tasas comparables en los grupos respectivos, lo que indica que la DL no pudo mejorar el pronóstico renal después de la administración del medio de contraste. En otro ensayo relacionado con la NIC, se comparó la hidratación intravenosa sola con la hidratación más DL (inyección de dosis única de 20 mg). El tratamiento se inició tras angiografía coronaria / angioplastia. El grupo con ELD mostró un menor aumento posquirúrgico de la creatinina sérica, lo que indica efectos protectores de la terapia adicional con ELD . El ensayo MYTHOS confirmó los efectos beneficiosos de la DL en sujetos que recibieron medio de contraste. Los pacientes con ERC se infundieron con solución salina sola o se trataron con solución salina y furosemida (0,5 mg/kg de furosemida en bolo con hidratación emparejada; grupo FMH); el 4,6% en el grupo FMH, frente al 18% en el grupo control, desarrollaron NIC (p = 0,005). Por último, el objetivo del ensayo AKIGUARD (Dispositivo Protector para Lesiones Renales Agudas) fue comparar las tasas de incidencia de NIC entre los sujetos con ERC tratados con bicarbonato de sodio/solución salina isotónica/N-acetilcisteína/vitamina C (BS-NAC) en comparación con un bolo salino isotónico de 250 mL, seguido de un bolo intravenoso de furosemida de 0,5 mg/kg (grupo de hidratación emparejado). La incidencia de NIC fue del 7% (MHG) versus 25% (grupo BS-NAC) (p = 0,01).

Particularmente los dos últimos estudios indican un concepto prometedor en la NIC: hidratación combinada. Recientemente, Putzu et al. se publicó un metanálisis en el que se incluyeron cuatro estudios. Dos de ellas se han examinado anteriormente. Los autores llegaron a la conclusión de que la administración combinada de líquidos y de DA podría servir potencialmente como una estrategia para la prevención de NIC en el futuro. En un comentario sobre el artículo de Putzu publicado en 2017, Bartorelli y Marenzi enfatizaron el hecho de que el volumen debe aplicarse de una manera muy equilibrada o emparejada si LD debe actuar de manera protectora. Esto se puede lograr utilizando dispositivos como el Sistema RenalGuard®, una máquina automática de inyección de líquidos que evalúa permanentemente la producción de orina y adapta el volumen a infundir en consecuencia para mantener la euvolemia. Otros tres estudios confirmaron la eficacia del Sistema RenalGuard®, y se ha iniciado un ensayo controlado aleatorizado .

Esta sección puede cerrarse con la siguiente conclusión. En términos de prevención de la IRA, la DEL puede actuar de forma protectora en ciertas situaciones (administración de medio de contraste) siempre que los fármacos no disminuyan significativamente el volumen intravascular y, por lo tanto, la perfusión renal. La hidratación emparejada está muy probablemente asociada con un aumento del flujo tubular de filtrado sin depleción del volumen de todo el cuerpo y sin malperfusión renal. Sin embargo, se necesitan ensayos aleatorizados adicionales antes de que el concepto de «diuresis mientras se mantiene la euvolemia» (hidratación combinada) pueda recomendarse en general .

Terapia con AKI

Esta sección comienza con la discusión de varios estudios que fueron mencionados parcialmente por Ho y Power en 2010 . Un ensayo muy temprano (de 1973) se llevó a cabo en 105 pacientes que sufrían de AKI establecida . Aunque de alguna manera irritante en comparación con las dosis habituales aplicadas hoy en día, los sujetos recibieron inyecciones diarias de 2 g de furosemida. Este tratamiento mejoró la diuresis y, por lo tanto, acortó la duración de la oliguria. Además, el número medio de hemodiálisis fue menor en el grupo de tratamiento. Los autores concluyeron que las dosis altas de la droga pueden actuar potencialmente de manera beneficiosa. Al año siguiente, Ganeval y sus colegas comentaron sobre el estudio y discutieron varias limitaciones, la más importante la falta de información detallada sobre los grupos de control y tratamiento.

En 1976, Kleinknecht et al. se informó sobre el uso de furosemida en 33 sujetos con AKI oligúrico establecido. El fármaco se administraba cada 4 h, y la dosis oscilaba entre 1,5 y 6,0 mg / kg. Los autores no encontraron diferencias en los parámetros de resultado renal en comparación con un grupo de control de igual tamaño. En un estudio prospectivo controlado con placebo, Shilliday et al. se evaluó el siguiente protocolo en 92 pacientes con IAK: dopamina + manitol + furosemida o torasemida o placebo. Los diuréticos se aplicaron a 3 mg / kg. A pesar de que los sujetos tratados con ELD mostraron una mayor producción de orina y los pacientes no leucémicos tuvieron un menor riesgo de mortalidad, los resultados generales no difirieron entre los individuos tratados con ELD y los no tratados con ELD. La menor mortalidad entre los sujetos no poligúricos probablemente se debió a la menor morbilidad general en este grupo en particular. En un ensayo prospectivo controlado con placebo publicado en 2009, se comparó la furosemida (0,5 mg/kg/h) con la infusión salina continua en pacientes después de completar la hemofiltración venovenosa continua en la UCI. Los sujetos del grupo de tratamiento mostraron mayores volúmenes de orina y mayor excreción urinaria de sodio, pero no diferían en términos de parámetros de resultado renal. Últimamente, Bove et al. se revisaron exhaustivamente los datos sobre la administración preventiva y terapéutica de la DEL, pero se hizo hincapié en la administración intermitente frente a la administración continua de fármacos (Tabla 1).

Tomados en conjunto, los datos hasta ahora disponibles de los ensayos controlados no apoyan la idea de LD como fiable AKI terapéutica.

Prueba de esfuerzo de Furosemida

El FST se diseñó para estimar el riesgo de progresión de la AKI. Como señalaron Chawla et al. , la pregunta » ¿Cuándo se debe iniciar la terapia de reemplazo renal (RRT)?»se identificó como una de las preguntas más importantes relacionadas con el AKI en la medicina clínica diaria. En un artículo publicado en 2013, los autores informaron sobre dos cohortes, la primera (n = 23) analizada de manera retrospectiva y la segunda (n = 54) analizada prospectivamente. Todos los participantes estaban gravemente enfermos y sufrían de AKI temprano. Los sujetos recibieron furosemida una vez (1 o 1,5 mg/kg), y el criterio de valoración principal fue el desarrollo de un IAK de estadio 3 de AKIN . El punto de corte para predecir el estadio AKIN 3 fue un gasto urinario 100 ml/h durante las 2 horas siguientes a la administración del DL .

En un artículo de revisión publicado en 2016, se enfatizó que los sujetos sometidos a la FST deben ser euvolémicos para garantizar su seguridad y validez . Cada pérdida neta de volumen debe ser reemplazada. En un análisis retrospectivo publicado más recientemente, Matsuura et al. se analizó el valor pronóstico combinado de un bolo de furosemida (en dosis variables) y lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos en plasma (NGAL). Solo se incluyeron sujetos con respuesta a furosemida y sin perfusión continua de DL. También se excluyó a los pacientes con IKA en estadio 3 de AKIN. Solo 1 sujeto con un nivel plasmático de NGAL <142 ng/ml progresó a un estadio AFIN 3. En aquellos individuos con niveles plasmáticos de NGAL > 142 ng / ml, la respuesta de furosemida se asoció con un AUC de 0,84 para la progresión de la IRA. Se concluyó que el valor diagnóstico de la FST podría mejorarse mediante la estratificación simultánea de biomarcadores.

Recientemente, Lumlertgul et al. se comparó prospectivamente el inicio temprano (horas 0-6) con el inicio tardío de la TRR en pacientes con respuesta a la TRF, pero no mostraron diferencias en la mortalidad a los 28 días, el equilibrio de líquidos en el día 7 y la dependencia persistente de la TRR en el día 28. En un estudio muy reciente, Udomkarnjananun et al. se evaluó el valor diagnóstico de la FST en receptores de trasplante de riñón. La prueba permitió identificar sujetos con un mayor riesgo de retraso en la función del injerto (87,5% de sensibilidad, 82,9% de especificidad y 82,5% de precisión) (Tabla 1).

En conjunto, el FST ha demostrado ser una herramienta útil para la identificación de sujetos con IKA con mayor riesgo de progresión de la enfermedad. Es necesario evaluar qué consecuencias terapéuticas pueden resultar de esto, particularmente para los pacientes críticamente enfermos en la UCI. En la Figura 1 se resume el enfoque de los pacientes a los que se pretende someter a la FST, incluidas las recomendaciones de dosificación. Enfatiza el hecho de que la dosis depende de si un paciente ha sido tratado previamente con LD o no.

Conclusiones y Recomendaciones

Con respecto a los datos actualmente disponibles de los ensayos clínicos, se pueden extraer tres conclusiones:

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