El desarrollo de vacunas contra el rinovirus va más allá de la lucha contra los resfriados

Los investigadores que trabajan en una vacuna contra el rinovirus, la infección que causa el resfriado común, tienen claro un punto importante: no están tratando de curar los estornudos.

» El rinovirus es más que una molestia», dice Martin Moore, virólogo de la Universidad Emory en Atlanta, Georgia. «Los estornudos en los adultos no son la razón por la que estamos haciendo esto.»

Aunque el virus causa síntomas leves en la mayoría de las personas y se considera una molestia menor, puede causar problemas graves en niños pequeños con asma y personas mayores con neumonía o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

Los rinovirus generalmente causan infecciones del tracto respiratorio superior, pero en personas con enfermedades pulmonares subyacentes, el aumento de la inflamación tiende a afectar el tracto respiratorio inferior, dice Gary McLean, inmunólogo del Imperial College de Londres. La inflamación causa dificultad para respirar; la enfermedad dura más y puede ser mucho más grave. En los niños, los resfriados son una causa importante de ataques de asma, y tener un gran número de resfriados a una edad temprana es un buen predictor de que un niño seguirá desarrollando asma.

James Gern, alergista de la Universidad de Wisconsin en Madison, Wisconsin, dice que aún no está claro si el rinovirus causa asma o si las personas con asma son particularmente susceptibles al virus, pero cree que es razonable sospechar una relación causal. «Si un niño contrae infecciones de las vías respiratorias inferiores una y otra vez, podría causar cicatrices en sus pulmones en crecimiento», dice. El estudio longitudinal de larga data de Gern de niños nacidos en Madison ha sido fundamental para descubrir la prevalencia y las complicaciones de las infecciones por rinovirus entre los niños. Descubrió que las infecciones por rinovirus son «casi universales» entre los niños con asma durante la temporada de frío, y las enfermedades asociadas duraron más y fueron más graves en esos niños
.

No estamos tratando de curar el resfriado común, sino de aliviar los síntomas de las enfermedades pulmonares graves y agudas

Se necesita una vacuna porque para las personas en riesgo de complicaciones a causa del rinovirus, «no hay más tratamiento que ingresarlas en el hospital y esperar que mejoren», dice McLean. «No estamos tratando de curar el resfriado común, sino de aliviar los síntomas de enfermedades pulmonares graves y agudas.»

Los obstáculos

Desarrollar una vacuna, sin embargo, ha resultado difícil. «Es complicado, el patógeno no lo hace fácil», dice McLean.

El mayor problema es el gran número de rinovirus. Hasta ahora, se han identificado al menos 160 serotipos diferentes en tres especies diferentes conocidas como A, B y C. Los virus C, que ahora suman alrededor de 60 serotipos, se descubrieron hace solo diez años
. Esa profusión de serotipos es un problema porque, si bien el sistema inmunitario humano es bueno produciendo anticuerpos para protegernos de cualquier cepa individual del virus después de la exposición, esa protección no se extiende a diferentes serotipos.

Tener una vacuna que pueda proteger contra todos o la mayoría de los serotipos que existen es importante porque, a diferencia de la gripe, donde se conocen las cepas que probablemente dominen cada año y las vacunas se pueden adaptar para que coincidan, no hay cepas particulares de rinovirus que dominen: circulan en todo el mundo. «Con el rinovirus no podemos reducirlo», dice Jorge Blanco, presidente de Sigmovir Biosystems, una empresa de biotecnología con sede en Rockville, Maryland. «Tenemos que trabajar con la suposición de que todos los serotipos prevalecen.»

La falta de un buen modelo animal para probar candidatos a vacunas in vivo también está obstaculizando el progreso. Es posible que los anticuerpos que neutralizan el virus en una placa de petri no siempre funcionen en sistemas vivos, y algunos anticuerpos que solo parecen funcionar para un serotipo in vitro pueden mostrar acción de serotipo cruzado cuando se prueban in vivo. «Se necesitan estudios en animales para demostrar que la vacuna puede ser eficaz», dice Blanco, cuya empresa está trabajando en un modelo de rinovirus con la rata de algodón. Hasta ahora ha logrado cultivar dos serotipos — RV14 y RV16 — en las ratas.

Hay actividad en el campo, pero ha habido tantos fracasos, no hay muchos artículos publicados

Todos estos obstáculos significan que ha habido poco movimiento hacia el desarrollo de una vacuna eficaz contra el rinovirus desde un estallido inicial de optimismo en la década de 1970. «Hay actividad en el campo, pero ha habido tantos fracasos que no se han publicado muchos artículos», dice Greg Tobin, científico jefe de Biological Mimetics, con sede en Frederick, Maryland.

Pero las cosas están empezando a mejorar. En la actualidad, varios grupos de investigación diferentes están haciendo un buen progreso en las vacunas contra el rinovirus, utilizando una variedad de técnicas diferentes.

Enfoque de la vieja escuela

Moore y su equipo en Emory están tomando quizás el enfoque más simple y de fuerza bruta: agrupar tantos serotipos diferentes como sea posible en una vacuna. «Nuestro método es completamente de la vieja escuela», dice Moore.

Las vacunas multivalentes no son nuevas: la vacuna contra la poliomielitis, que, al igual que el rinovirus, es un coronavirus, cubre tres serotipos, y la vacuna antineumocócica incluye los 23 serotipos. Pero lo que Moore está sugiriendo va mucho más allá de lo que alguien ha intentado antes. «Dependiendo de la dosis, creo que podríamos hacer una vacuna de 100 valentes», predice.

Siguiendo con el tema de la vieja escuela, Moore tiene la intención de usar virus inactivados y los procesos bien conocidos utilizados en la fabricación de la vacuna para el virus de la poliomielitis relacionado. El truco es encontrar una manera de exprimir suficiente antígeno en una inyección razonablemente pequeña. No va a ser fácil. Incluir los virus C está resultando especialmente complicado, ya que solo recientemente se han cultivado en células, y hasta ahora los investigadores no han sido capaces de cultivarlos hasta una concentración lo suficientemente alta como para permitir que se diluyan hasta un volumen lo suficientemente pequeño como para incluirlos en una vacuna. «Va a requerir mucha investigación de procesos», dice Moore.

Son partículas muy inmunológicas, por lo que predecimos que una vacuna de 100 valentes no contendría más proteína que la vacuna promedio contra la gripe

Una vez que se resuelva ese problema, sin embargo, Moore dice que el virus es tan bueno para estimular los anticuerpos que solo se necesitará una pequeña cantidad de cada serotipo en una vacuna. «Son partículas muy inmunológicas, por lo que predecimos que una vacuna de 100 valentes no contendría más proteínas que la vacuna contra la gripe promedio», dice.

Moore ahora está trabajando con Meissa Vaccines en el sur de San Francisco, California, en el desarrollo del proceso de fabricación, pero predice que aún está a más de dos años de los ensayos en humanos.

Epítopos sintéticos

Otros investigadores están probando métodos más complejos para obtener la protección de serotipos cruzados que necesitará una vacuna viable. Tobin está utilizando una técnica llamada tecnología de reorientación inmune para intentar diseñar un epítopo sintético, la parte del antígeno viral a la que se unen los anticuerpos, que estimulará la protección contra múltiples serotipos. En lugar de ser específico para una sola cepa, será un tipo de antígeno genérico, cuyos anticuerpos podrán reconocer varios serotipos diferentes.

«Preguntamos’ qué aminoácidos hacen los anticuerpos’, y luego modificamos suavemente los epítopos para cambiar los aminoácidos clave para crear un antígeno que estimulará los anticuerpos de protección cruzada», dice Tobin de Biological Mimetics.

Cada antígeno inmunorrefocusado ha estimulado anticuerpos de serotipo cruzado sin precedentes

La compañía ha tenido cierto éxito con este método hasta el momento. «Cada antígeno inmunorregulado ha estimulado anticuerpos de serotipo cruzado sin precedentes», dice. La vacuna candidata líder de la compañía, conocida como M5, ha neutralizado 41 de los 61 serotipos con los que se ha probado hasta ahora. Y aunque M5 se basa en un virus A, neutraliza los serotipos del virus B de la misma manera.

» Nunca pensé que obtendríamos una respuesta tan buena», dice Tobin, quien agrega que espera ver un éxito similar contra los virus C una vez que desarrollen una buena forma de probarlo. La compañía tiene como objetivo comenzar los ensayos en humanos de fase I y II en 2018.

De vuelta en el Imperial College de Londres, McLean es escéptico sobre la efectividad de los epítopos sintéticos en la práctica. «Pueden funcionar en un entorno experimental, pero se están desviando del patógeno nativo. Entonces, ¿qué sucede cuando el sistema inmunológico se encuentra con una cepa nativa?»dice.

Dirigido a la proteína de la cápside

El propio trabajo de McLean, al igual que el de Tobin, se centra en la fabricación de un único antígeno de protección cruzada. Él y sus colegas buscaron en los genomas de una variedad de cepas de rinovirus regiones altamente conservadas que compartían. Encontraron varias, pero la mayoría eran para proteínas que permanecen dentro de la envoltura viral o de la célula infectada. Una vacuna necesita un blanco en la superficie del virus. Eventualmente, el grupo identificó una proteína llamada VP0 que forma parte de la capa externa del virus, o cápside, que es compartida por más de 100 cepas. «Pensamos que podría ser útil inmunizar con esa proteína, y eso podría darnos protección contra serotipos cruzados», dice McLean.

Pero en lugar de intentar generar anticuerpos, McLean quiere que su vacuna induzca células T que puedan reconocer tantas cepas diferentes como sea posible, y que entrene a las células T del sistema inmunitario para que respondan de una manera más adecuada a las infecciones por rinovirus. Las personas con enfermedades pulmonares crónicas tienden a montar el tipo incorrecto de respuesta inmunitaria al rinovirus. Montan una respuesta TH2, que McLean describe como» un gran desastre peligroso » de inflamación, en lugar de la respuesta normal a una infección viral, conocida como respuesta TH1. Al incluir un adyuvante conocido por producir una respuesta TH1, la vacuna permite que el sistema inmunitario sepa cómo debe reaccionar la próxima vez que aparezca el virus. Conseguir que el cuerpo produzca esa respuesta TH1 no solo ayudará a eliminar la infección, sino que también atenuará la respuesta inflamatoria TH2 inútil que puede desencadenar un ataque de asma.

Queremos sesgar la respuesta inmune hacia una respuesta de células T más favorable

«Queremos sesgar la respuesta inmunitaria hacia una respuesta de células T más favorable», dice.

McLean dice que está «un poco lejos» de los ensayos en humanos de fase I: el mayor desafío en este momento es encontrar un adyuvante adecuado, ya que las partículas virales en sí mismas no promueven gran parte de una respuesta inmunitaria por sí solas. También necesita demostrar que su proteína de la cápside también puede producir resultados para los virus C, que fueron descubiertos después de comenzar este trabajo. «Para convencer a alguien de que proporcione el dinero para pruebas en humanos, tendremos que demostrar que también funciona para el tipo C», dice.

Aún no está claro cuál de estas técnicas es probable que resulte en una vacuna exitosa para humanos, pero vale la pena seguir las tres, dice Gern en la Universidad de Wisconsin. «Con más de 160 serotipos, cualquier tipo de virus será un gran desafío», dice. «Tiene sentido seguir múltiples enfoques.»

Y el renovado interés en el campo está empezando a convencer a los investigadores y a las empresas farmacéuticas de que este área subexplotada es un lugar valioso para poner sus esfuerzos.

» Una vez, si dijiste que estabas trabajando en una vacuna contra el resfriado común, corrías el riesgo de que se rieran de ti», dice Tobin. «Eso está empezando a cambiar.»