Enfermedad crónica de berilio

Lo que todo médico debe saber

La enfermedad crónica de berilio (CBD) puede desarrollarse en individuos que están expuestos al berilio debido a una respuesta inmunitaria de hipersensibilidad al berilio metálico.

El berilio es un metal ligero utilizado en muchas industrias, incluidas, entre otras, la aeroespacial y aeronáutica, la fabricación de aleaciones, los reactores nucleares, los implantes dentales, la cerámica y la bisutería.

El berilio puede transportarse por el aire en forma de polvo o humo y la mayoría de los trabajadores que tienen exposición potencial pueden desarrollar sensibilización al berilio y, finalmente, enfermedad crónica de berilio. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que no se ha excluido la exposición por otros métodos, como la sensibilización transdérmica, y el desarrollo de la enfermedad puede no estar puramente relacionado con la exposición a partículas en el aire. Dada la rareza y el costo del metal, y la disponibilidad de compensación y selección sobre la base de dicha exposición, la mayoría de las personas en riesgo deben ser conscientes de su riesgo laboral.

También hay una forma aguda de la enfermedad que se presenta como una neumonitis química aguda a partir de una reacción inflamatoria inespecífica; esto ahora es poco común debido a las medidas preventivas industriales mejoradas.

¿Está seguro de que su paciente tiene una beriliosis? ¿Qué debe esperar encontrar?

El CBD se presenta principalmente como neumonitis granulomatosa crónica con granulomas no caseantes.

Los granulomas de piel son la segunda presentación y compromiso más común del hígado, el bazo, los ganglios linfáticos, el riñón y el músculo, aunque son menos comunes.

La hiperuricemia también se ha reportado como una característica de esta enfermedad.

La mayoría de los pacientes con CBD presentan dificultad para respirar; tos y sibilancias pueden estar presentes. Ocasionalmente, los pacientes pueden tener dolor torácico inespecífico, fiebre y sudores nocturnos. En el examen físico, el examen de tórax suele ser normal, aunque ocasionalmente se pueden oír sibilancias o crepitaciones inspiratorias basilares. Al igual que con cualquier enfermedad pulmonar avanzada, con el tiempo se pueden desarrollar signos de cor pulmonale.

Tenga cuidado: hay otras enfermedades que pueden imitar la beriliosis:

Uno debe tener en cuenta que se debe considerar una amplia variedad de diagnósticos comunes antes de implicar el CBD, es decir, sarcoidosis, neumonitis por hipersensibilidad y fibrosis pulmonar idiopática. Es extremadamente importante confirmar el CBD y excluir otras enfermedades, ya que el tratamiento para el CBD incluye corticosteroides crónicos, que pueden no estar indicados en otros procesos de la enfermedad.

Los granulomas no caseantes son similares a la sarcoidosis. Sin embargo, las manifestaciones extrapulmonares son raras en el CBD y no se presentan sin compromiso pulmonar.

¿Cómo y / o por qué el paciente desarrolló beriliosis?

La exposición al berilio es esencial para que se produzca la enfermedad. La exposición puede ocurrir en una situación industrial en la que el berilio, como metal puro, óxido o aleación, puede transportarse por el aire. El berilio puede transportarse por el aire como resultado de cualquier tratamiento térmico del metal, mecanizado, rectificado, lapeado o cuando las aleaciones o el metal se han expuesto al medio ambiente y se forma un óxido de óxido de berilio en la superficie.

Además, los familiares de los trabajadores del berilio pueden estar expuestos al berilio que se lleva a casa en la ropa de trabajo. Finalmente, los residentes de los vecindarios que rodean una planta de berilio pueden estar expuestos al berilio que contamina el aire ambiente.

El límite actual de los Estados Unidos para la exposición al berilio en el aire es de 0,2 mcg/m3 durante un día de ocho horas con un límite de exposición a corto plazo de 2 mcg/m3 durante un período de muestreo de 15 minutos de acuerdo con la Administración de Seguridad y Salud Ocupacional (OSHA).

El Consejo Americano de Higienistas Industriales Gubernamentales adoptó en 2009 un valor límite de umbral de 0,05 mg/m3 de berilio inhalable, promediado durante un período de 8 horas.

¿Qué individuos tienen mayor riesgo de desarrollar beriliosis?

Trabajadores con potencial de exposición a más de 0.1 ugm / m3 de berilio puede considerarse en riesgo de desarrollar enfermedad por berilio. El riesgo para estos trabajadores es probablemente entre el 1 y el 10 por ciento.

Además del riesgo ambiental, los factores de riesgo genéticos desempeñan un papel en la susceptibilidad a la enfermedad del berilio. El polimorfismo HLA de tener un glutamato en la posición 69 de la proteína HLA DP, que conlleva el mayor riesgo, está presente en aproximadamente el 90 por ciento de los pacientes con enfermedad de berilio, así como en aproximadamente el 40 por ciento de la población general. Este marcador genético parece ser un factor de riesgo para la capacidad de desarrollar una reacción de hipersensibilidad al berilio, pero no para determinar si una persona que ha desarrollado una reacción de hipersensibilidad desarrollará la enfermedad.

La vía y el grado de exposición son inciertos y los efectos en los individuos son variables y probablemente están relacionados con el grado y la duración de la exposición y la sensibilidad individual. Aparte del polimorfismo genético antes mencionado, todavía no se han identificado otros factores predisponentes claramente definidos. Esto se destaca aún más por la posibilidad de enfermedad en poblaciones que viven en las proximidades de industrias que utilizan berilio.

Una vez que un individuo es sensibilizado al berilio (BeS o sensibilización al berilio), la progresión a CBD puede ocurrir incluso después de la eliminación del individuo de un entorno que contiene berilio. El CBD puede desarrollarse varios años después de la sensibilización.

Las células T CD4 + se activan debido a la presentación de berilio a sus receptores de superficie por moléculas MHC II de células presentadoras de antígenos. Además, las células T CD4 + derivadas del lavado broncoloalveolar (LBA) muestran una expresión oligoclonal específica para el berilio. También se ha demostrado que estas células T secretan varias citocinas, como IL2, Interferón Gamma y Factor de Necrosis Tumoral Alfa, que contribuyen a la inflamación granulomatosa.

¿Qué estudios de laboratorio debe pedir para ayudar a hacer el diagnóstico y cómo debe interpretar los resultados?

La sensibilización al berilio y el CBD se pueden detectar mediante el análisis de Proliferación de Linfocitos de Berilio (BeLPT), que se puede realizar con sangre periférica o líquido BAL.

La broncoscopia solo se debe realizar si no hay contraindicaciones y si hay evidencia de disminución de la función pulmonar o evidencia radiográfica de enfermedad.

Los ensayos de BeLPT se realizan mediante inoculación de células mononucleares con sales de berilio a tres concentraciones diferentes en dos intervalos de tiempo diferentes.

Si dos o más ensayos superan el rango normal de proliferación, se considera una prueba anormal o positiva. Si solo un ensayo es anormal, se dice que el examen es límite. Todas las pruebas límite y negativas se repiten para mejorar la sensibilidad. Si la repetición de pruebas es negativa, no excluye BeS o CBD, ya que hay una tasa de falsos negativos del 7-10%.

En general, dos BeLPTs anormales o uno anormal y uno borderline BeLPT son suficientes para hacer el diagnóstico de BeS.

Solo hay 4 laboratorios de referencia en centros académicos de los Estados Unidos que procesan dichas muestras. Se debe tener cuidado de ponerse en contacto con el laboratorio receptor para garantizar que la manipulación, el procesamiento y la transferencia de muestras se realicen de manera adecuada. Los centros incluyen el Instituto Oak Ridge para la Ciencia y la Educación, la Fundación Clínica Cleveland, el Hospital de la Universidad de Pensilvania y el Centro Nacional Judío de Inmunología y Medicina Respiratoria.

Se puede decir que el CBD existe cuando hay enfermedad pulmonar demostrable además de evidencia de BeS mediante pruebas de BeLPT. Idealmente, las biopsias son necesarias para un diagnóstico confirmatorio de CBD. Como tal, el CBD probable se puede diagnosticar en presencia de antecedentes de exposición al berilio, manifestaciones clínicas y evidencia radiográfica de inflamación granulomatosa en el entorno de BeS positivos mediante pruebas de BeLPT.

¿Qué estudios de imagen serán útiles para hacer o excluir el diagnóstico de beriliosis?

La TC de tórax de alta resolución es el mejor estudio de imágenes para detectar la presencia de enfermedad por berilio. La adenopatía mediastínica o hiliar puede estar presente, pero no es esencial como en la sarcoidosis. Los nódulos son el hallazgo más común. Opacidades de vidrio esmerilado, engrosamiento de la pared bronquial, quistes subpleurales, panal, calcificación y masas de conglomerados se pueden ver en imágenes de TC. Ninguno de estos hallazgos es particularmente específico para el CBD.

¿Qué estudios de diagnóstico pulmonar no invasivos serán útiles para hacer o excluir el diagnóstico de beriliosis?

Los estudios no invasivos que son útiles para hacer el diagnóstico de la enfermedad del berilio son el BeLPT sanguíneo descrito anteriormente, los estudios de la función pulmonar, las pruebas de esfuerzo para la desaturación de oxígeno y, ocasionalmente, las pruebas de esfuerzo cardiopulmonar. Una disminución de la saturación de oxígeno con el ejercicio puede ser la prueba de detección más sensible en pacientes con hipersensibilidad conocida al berilio. Las anomalías de la prueba de función pulmonar (TFP) en el CBD pueden ser restrictivas (disminución de la capacidad pulmonar total), obstructivas (disminución de la relación FEV1/FVC) o mostrar difusión anormal (disminución de la DLCO). Sin embargo, con los exámenes de detección inmunológicos, muchos pacientes se diagnostican antes de que haya anomalías fisiológicas.

¿Qué procedimientos de diagnóstico serán útiles para hacer o excluir el diagnóstico de beriliosis?

La broncoscopia con diferencial de células BAL, BeLPT y biopsias transbronquiales es útil, ya que puede confirmar el diagnóstico y excluir otros posibles diagnósticos. Los sujetos con enfermedad de berilio por lo general tienen un aumento de linfocitos BAL (generalmente mayor del 20%), un BeLPT BAL positivo e inflamación granulomatosa no caseativa en la biopsia. Las biopsias transbronquiales deben teñirse para detectar bacilos rápidos ácidos y hongos para excluir las causas infecciosas de la enfermedad granulomatosa, y el líquido BAL también debe cultivarse para detectar hongos y micobacterias para excluir las causas infecciosas.

¿Qué estudios patológicos / citológicos / genéticos serán útiles para hacer o excluir el diagnóstico de beriliosis?

Si bien se ha encontrado una fuerte asociación entre la enfermedad y el polimorfismo de HLA de un glutamato en la posición 69 en el cambio beta de HLA DP (presente en ~90% de los casos), este polimorfismo también se encuentra en el 40 por ciento de la población de control, por lo que las pruebas genéticas no han sido útiles.

Si decide que el paciente tiene CBD, ¿cómo se debe tratar al paciente?

Dado que el CBD es un proceso inflamatorio relacionado con la hipersensibilidad, se trata con medicamentos inmunomoduladores cuando hay deterioro de PFP o síntomas significativos.

Dado que la enfermedad puede sufrir remisión espontánea, solo se debe tratar a los pacientes con insuficiencia de la TFP o síntomas significativos. A los pacientes que no tienen síntomas o deterioro, por lo general, se les vigila para determinar la progresión de la enfermedad con PFP anuales, estudios de ejercicio cardiopulmonar y radiografías de tórax o TC, además de una historia clínica y un examen físico.

Para los pacientes con síntomas significativos y PFP anormales, los corticosteroides (generalmente prednisona) son de primera línea. Por lo general, no se requieren dosis altas; los pacientes pueden comenzar con 0,5 mg/kg en dosis diarias o en días alternos. A continuación, la dosis se reduce gradualmente a intervalos de tres meses hasta alcanzar la dosis más baja que previene los síntomas (tos o dificultad para respirar) o el deterioro de las PFP. Por lo general, los pacientes necesitan estar en dosis bajas (5-10 mg) de prednisona durante muchos años, ya que el cese completo puede conducir a la recrudescencia de la enfermedad. Los pacientes en tratamiento crónico con corticosteroides deben ser evaluados con DEXA y tratados con calcio y vitamina D. Además, es posible que sea necesario añadir bisfosfonatos en caso de ciclos prolongados de prednisona >5 mg, de acuerdo con las directrices sugeridas por el American College of Rheumatology.

Si el único síntoma es la tos, se pueden probar primero los esteroides inhalados. Si el paciente es intolerante a los corticosteroides o si presenta síntomas a pesar de los esteroides, se pueden utilizar agentes inmunosupresores como metotrexato, azatioprina o micofenolato mofetilo.

Hay datos limitados con respecto a otros medicamentos, como los anticuerpos monoclonales alfa anti-TNF.

Los pacientes en tratamiento deben ser seguidos al menos cada tres meses mientras se ajusta la dosis de medicación inmunosupresora, y deben someterse a PFP en cada visita. En cada visita se deben realizar estudios de sangre para controlar la toxicidad. El paciente debe someterse a recuentos sanguíneos completos, pruebas de función hepática y detección de hepatitis y suplementos de ácido fólico si se está utilizando metotrexato.

A todos los pacientes, independientemente del grado de enfermedad, se les debe prescribir rehabilitación pulmonar y oxígeno suplementario, según corresponda, así como vacunas antineumocócicas y contra la gripe estacional, según corresponda.

Con el permiso del paciente, se puede notificar al empleador y a la oficina regional de OSHA para comenzar a tomar medidas preventivas en el lugar de trabajo, si corresponde.

¿Cuál es el pronóstico para los pacientes tratados de la manera recomendada?

La historia natural de la enfermedad del berilio es variable. No todos los individuos que desarrollan BeS progresan a CBD, aunque tienen un mayor riesgo. El grado de positividad de los BeLPT no es indicativo de pronóstico.

Algunos individuos tienen evidencia de enfermedad y no tienen deterioro y no progresan a deterioro, mientras que otros pueden desarrollar deterioro progresivo que conduce a insuficiencia cardíaca derecha, insuficiencia respiratoria y muerte. Estos últimos casos pueden ser más comunes en individuos que han estado expuestos a concentraciones más altas de berilio. Aunque no se han realizado estudios controlados con placebo en la enfermedad del berilio, se cree que el tratamiento debe iniciarse antes de que haya fibrosis irreversible. El tratamiento suele prevenir la fibrosis y el deterioro progresivo.

¿Qué otras consideraciones existen para los pacientes con CBD?

Dado que la enfermedad del berilio está relacionada con el trabajo, se debe informar a los pacientes de que son elegibles para una compensación. Los trabajadores del gobierno y los trabajadores de los sitios del Departamento de Energía son elegibles para un programa de detección y manejo médico ofrecido por DOE y DOL. Los trabajadores de la industria privada pueden tener que ponerse en contacto con un abogado para obtener una compensación. Los familiares de los trabajadores también pueden haber estado en riesgo si la ropa de trabajo se llevaba a casa.