Entrada OMIM – # 144250-HIPERLIPIDEMIA, COMBINADA FAMILIAR, 3; FCHL3

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Se utiliza un signo numérico (#) con esta entrada porque la susceptibilidad a la hiperlipidemia combinada familiar-3 (FCHL3) se puede conferir por mutación en el gen LPL (609708) en el cromosoma 8p21.

La hiperlipidemia combinada familiar (LCHF) se caracteriza por fluctuaciones en las concentraciones séricas de lípidos y puede presentarse como hiperlipidemia mixta, hipercolesterolemia aislada, hipertrigliceridemia o como un perfil lipídico sérico normal en combinación con niveles anormalmente elevados de apolipoproteína B (APOB; 107730). Los pacientes con LCHF tienen un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y mortalidad y tienen una alta frecuencia de comorbilidad con otras afecciones metabólicas, como la diabetes tipo 2, la enfermedad hepática grasa no alcohólica, la esteatohepatitis y el síndrome metabólico (resumen de Bello-Chavolla et al., 2018).

Goldstein et al. (1973) designaron «hiperlipidemia combinada familiar» a la forma genética más común de hiperlipidemia identificada en un estudio de sobrevivientes de infarto de miocardio. Las personas afectadas mostraron característicamente una elevación tanto del colesterol como de los triglicéridos en la sangre. El trastorno combinado demostró ser distinto de la hipercolesterolemia familiar (143890) y de la hipertrigliceridemia familiar (145750) por las siguientes razones: (1) las distribuciones de lípidos en los familiares fueron únicas; (2) a diferencia de la hipercolesterolemia familiar, los hijos de las personas afectadas no expresaron hipercolesterolemia; y (3) los apareamientos informativos sugirieron que la expresión variable de un solo gen en lugar de la segregación de 2 genes separados fue responsable. Este trastorno conduce a niveles elevados de VLDL, LDL o ambos en el plasma. De vez en cuando, el patrón puede cambiar en una persona determinada. A diferencia de la hipercolesterolemia familiar, la hiperlipidemia aparece solo en 10 a 20% de los pacientes en la infancia, generalmente en forma de hipertrigliceridemia. Los xantomas son raros. El aumento de la producción de VLDL puede ser una característica metabólica subyacente común en este trastorno, que puede ser heterogéneo. El trastorno puede ser 5 veces más frecuente que la hipercolesterolemia familiar, que ocurre en el 1% de la población de los Estados Unidos.

Heterogeneidad Genética de la Susceptibilidad a la Hiperlipidemia Combinada Familiar

Ver también FCHL1 (602491), asociado con la variación en el gen USF1 (191523) en el cromosoma 1q23, y FCHL2 (604499), asignado al cromosoma 11.

FCHL es un trastorno lipídico primario oligogénico, que puede ocurrir debido a la interacción de varias variantes y mutaciones contribuyentes junto con desencadenantes ambientales (resumen de Bello-Chavolla et al., 2018).

El LCHF se describió originalmente como un trastorno caracterizado por niveles elevados de colesterol plasmático o triglicéridos (TG) o ambos en miembros de la misma familia (Goldstein et al., 1973). Utilizando la elevación de VLDL, LDL o ambos como fenotipo en estudios familiares, Goldstein et al. (1973) y Brunzell et al. (1983) concluyeron que la hiperlipidemia combinada familiar es un rasgo autosómico dominante con alta penetrancia. Los homocigotos pueden mostrar hipertrigliceridemia severa (Chait y Brunzell, 1983). Brunzell et al. (1976) estimaron que el 10% de la enfermedad arterial coronaria prematura es causada por la LCHF. Posteriormente, los estudios (por ejemplo, Brunzell et al., 1983) indicaron que los niveles de apolipoproteína B (APOB; 107730) también estaban elevados en estos individuos. Aunque originalmente se propuso un modo dominante de herencia, estudios posteriores cuestionaron este modo simple de herencia. La base genética de la LCHF es aparentemente compleja, con más de un factor genético que puede conducir a este fenotipo.

Rauh et al. (1990) estudiaron los RFLPs del gen de la apolipoproteína B (APOB; 107730) en 33 personas no emparentadas con hiperlipidemia combinada familiar y en sus familias. No se encontraron diferencias significativas en la frecuencia de los alelos entre los individuos no emparentados y los 107 controles normolipidémicos. En las 33 familias, 3 haplotipos de RFLP no mostraron cosegregación con el fenotipo de hiperlipidemia combinada familiar. Estos datos se interpretaron como inconsistentes con la hipótesis de que la hiperlipidemia combinada es causada por mutaciones del gen APOB que actúan de una manera mendeliana simple.

Hayden et al. (1987) encontraron una asociación entre un RFLP de XmnI y la hiperlipidemia combinada familiar. El RFLP se localizó aproximadamente 2,5 kb aguas arriba del gen APOA1 (107680). Wojciechowski et al. (1991) mostraron que la asociación entre FCHL y el RFLP XmnI era el resultado del desequilibrio de vinculación entre la enfermedad y un alelo de 6,6 kb del RFLP. El análisis posterior en 7 familias de LCHF, determinado a través de un proband que llevaba el alelo XmnI de 6,6 kb, demostró la vinculación con el grupo AI-CIII-AIV en 11q23-q24 (ver 107680); puntuación lod máxima = 6,86 sin recombinantes. La pregunta seguía siendo en qué parte del grupo genético reside el defecto de este trastorno. Wojciechowski et al. (1991) consideraron poco probable que la mutación esté en el gen APOA1 porque el principal efecto reportado de las mutaciones en este gen había sido la disminución de los niveles de HDL.

It et al. (1990) encontraron que ratones transgénicos con el gen APOC3 humano (107720) desarrollaron hipertrigliceridemia, y Tas (1989) encontró una fuerte asociación entre una sustitución de un solo nucleótido en la región no traducida de 3 primos del gen APOC3 con hipertrigliceridemia en árabes. Xu et al. (1994) reportaron evidencia contra la vinculación de FCHL a la región del gen AI-CIII-AIV.

Wijsman y otros (1998) realizaron estudios de enlace en 3 pedigríes grandes, previamente determinados para el estudio de hipertrigliceridemia severa (Chait y Brunzell, 1983), utilizando las mismas definiciones y parámetros que se utilizaron en el informe de Wojciechowski et al. (1991). Wijsman et al. (1998) obtuvieron pruebas sólidas contra la vinculación de la LCHL a la región de apolipoproteína AI-CIII-AIV en el cromosoma 11, con una puntuación de lod combinada de -7,87 a 0% de recombinación. Otros métodos de análisis también excluyeron la vinculación.

Las pequeñas partículas densas de LDL se asocian constantemente con hipertrigliceridemia, enfermedad coronaria prematura (EAC; ver 608320) e hiperlipidemia combinada familiar. En las familias ‘enriquecido’ para CAD, Nishina et al. (1992) y Rotter et al. (1996) obtuvieron evidencia de la vinculación de la presencia de pequeñas partículas densas de LDL con 4 loci de genes candidatos separados: el gen LDLR en 19p (606945), el cúmulo de genes ApoAI-CIII-AIV en 11q, la región CETP (118470)/LCAT (606967) de 16q y el locus SOD2 en 6q (147460). Allayee et al. (1998) informaron sobre un estudio que buscaba probar si estos mismos loci contribuyen al tamaño de partícula de LDL o a fenotipos relacionados en familias con FCHL. Encontraron que los loci SOD2, CETP/LCAT y AI-CII-AIV exhiben evidencia de vinculación, mientras que el locus LDLR no mostró evidencia significativa de vinculación. Además, la presencia de pequeñas partículas densas de LDL fue 10 veces mayor en probandos de FCHL que en cónyuges, fortaleciendo la asociación frecuentemente observada entre FCHL y el fenotipo de lipoproteínas aterogénicas (ALP; 108725).

Un predominio de pequeñas partículas densas de LDL y niveles elevados de apolipoproteína B se encuentra comúnmente en miembros de familias de FCHL. Bredie et al. (1996) demostraron un efecto génico importante en el tamaño de partícula de LDL, y Bredie et al. (1997) demostraron la herencia mendeliana codominante involucrada en la determinación de los niveles de ApoB en una muestra de 40 familias holandesas de FCHL bien definidas. Para establecer si un gen común regula ambos rasgos, Juo et al. (1998) realizaron un análisis genético bivariado para probar la hipótesis de un mecanismo genético común. Encontraron que el 66% de la correlación fenotípica total se debió a componentes genéticos compartidos. Más análisis de segregación bivariada sugirieron que los 2 rasgos comparten un gen principal común más componentes poligénicos individuales. Este gen principal común explicaba el 37% de la varianza del tamaño de partícula de LDL ajustado y el 23% de la varianza de los niveles de ApoB ajustados. Sugirieron que un gen principal que tiene efectos pleiotrópicos sobre el tamaño de partícula de LDL y los niveles de ApoB podría ser el gen subyacente a la FCHL en las familias que estudiaron.

Utilizando un subconjunto de 35 familias holandesas verificadas para FCHL, Aouizerat et al. (1999) examinaron el genoma, con un panel de 399 marcadores genéticos, en busca de regiones cromosómicas vinculadas a la LCHF. Los resultados se analizaron mediante métodos de enlace paramétrico en un diseño de estudio de 2 etapas. Evidencia de la vinculación con HLFC (lod de 1.3 a 2.6) fue encontrado en 2p, 11p, 16q, y 19q. Los marcadores dentro de cada una de estas regiones fueron examinados en la muestra original y en otros holandés familias con HLFC. El locus en el cromosoma 2 no mostró evidencia de vinculación, y los loci en 16q y 19q solo arrojaron evidencia equívoca o sugestiva de vinculación. Sin embargo, 1 locus, cerca del marcador D11S1324 en 11p (HYPLIP2), continuó mostrando evidencia de vinculación con LCHF en la segunda etapa del estudio.

Para evaluar el fondo genético de la enfermedad coronaria mediante la investigación de la dislipidemia más común que predispone a ella, hiperlipidemia combinada familiar, Pajukanta et al. (2003) combinaron datos de pantallas genómicas realizadas en diferentes poblaciones de estudio, finlandeses y holandeses. Para realizar un análisis combinado de datos, unificaron los criterios de diagnóstico para la LCHF y sus rasgos componentes. El análisis de datos agrupados identificó 3 regiones cromosómicas, en 2p25.1, 9p23 y 16q24.1, superando el nivel de significación estadística de una puntuación lod superior a 2.0. Se detectó la región 2p25.1 para el rasgo de LCHF, y las regiones 9p23 y 16q24.1 para el rasgo de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (HDL-C) (ver 604091). El análisis de la región 16q24.1 resultó en una puntuación de lod estadísticamente significativa de 3.6 cuando se incluyeron en el análisis los datos de familias finlandesas con C-HDL bajo. Pajukanta et al. (2003) investigaron el gen del factor de transcripción de hélice alada/bifurcación FOXC2 (602402) como un gen candidato posicional y funcional.

Los individuos heterocigotos para deficiencia de lipoproteína lipasa (238600) también muestran un fenotipo FCHL. De hecho, un defecto en el gen LPL puede ocurrir en hasta una quinta parte de las familias de LCHL (Babirak et al., 1989). Uno de los 20 pacientes con LFC estudiados por Yang et al. (1995) se encontró que eran heterocigotos compuestos para mutaciones en la región promotora del gen de la lipoproteína lipasa (LPL; 609708.0032 y 609708.0038), y la mayoría de los padres heterocigotos de pacientes que son homocigotos para el trastorno recesivo deficiencia de LPL (238600) tienen un fenotipo lipídico similar al de la LCHL leve. Sin embargo, este trastorno recesivo, con una frecuencia de portadores estimada de 0,2%, es demasiado raro para explicar completamente la prevalencia estimada de HCL de 0,5 a 2%.

Asociaciones pendientes de confirmación

Geurts et al. (2000) realizaron una exploración genómica en 18 familias holandesas de LCHF e identificaron varios loci con evidencia de vinculación. El análisis de regresión lineal utilizando 79 pares de sib independientes mostró una vinculación con una función discriminante cuantitativa de LCHF y el polimorfismo intrón 4 (CA)n del receptor 1B del factor de necrosis tumoral (TNFRSF1B; 191191) (P = 0,032); un estudio de casos y controles también demostró una asociación (P = 0,029). El análisis de mutaciones del exón 6 en 73 miembros de la familia FCHL delineó 2 alelos TNFRSF1B, 1 codificando metionina (196M) y arginina (196R). Se detectó un desequilibrio de enlace completo entre CA267, CA271 y CA273 y este polimorfismo. En 85 sujetos con LCHF hiperlipidémicos, se demostró una asociación entre las concentraciones plasmáticas solubles de TNFRSF1B y el haplotipo CA271-196M. Los autores concluyeron que el TNFRSF1B está asociado con la susceptibilidad a la LCHF.

Allayee et al. (2003) estudiaron a 18 familias extendidas de ascendencia caucásica holandesa con hiperlipidemia combinada familiar y encontraron que, a pesar de tener niveles más bajos de HDL-C, los sujetos con FCHL tenían niveles más altos de ApoA-II en comparación con familiares no afectados (p menos de 0.00016). Los niveles de triglicéridos y HDL-C fueron predictores significativos de los niveles de ApoA-II, lo que demuestra que la variación de ApoA-II se relaciona con varios rasgos relacionados con la FCHL. Después del ajuste por covariables múltiples, hubo evidencia de la heredabilidad de los niveles de ApoA-II (h al cuadrado = 0,15; p menos de 0,02) en esta muestra. Una gammagrafía genómica para los niveles de ApoA-II identificó evidencia significativa (lod = 3,1) para el enlace a un locus en el cromosoma 1q41, coincidente con un enlace sugerente para los triglicéridos (lod = 1,4), lo que sugiere que este locus puede tener efectos pleiotrópicos en los rasgos de ApoA-II y FCHL. Allayee et al. (2003) llegaron a la conclusión de que el ApoA-II está asociado bioquímica y genéticamente con la FCHL y puede servir como un marcador útil para comprender el mecanismo por el cual se desarrolla la FCHL.

Brahm y Hegele (2016) tabularon genes seleccionados que se reportaron vinculados y/o asociados con la hiperlipidemia combinada, junto con la función de sus proteínas. Los autores concluyeron que la base genética de la LCHF incluye una combinación de variantes de efecto grande raras ocasionales más una alta carga de polimorfismos comunes que, en conjunto, perturban un componente individual del fenotipo combinado. La expresión del fenotipo combinado se observa cuando la predisposición genética a ambos componentes fenotípicos es fuerte y hay factores secundarios presentes. función de.

Estudios de exclusión

En 10 pacientes holandeses bien definidos con LCHF, van der Vleuten et al. (2004) no encontraron variantes de secuencia en la región de codificación, UTR de 5 primos o intrones del gen TXNIP (606599).

Los individuos con HCL tienen grandes cantidades de VLDL y LDL y desarrollan enfermedad coronaria prematura. Masucci-Magoulas et al. (1997) crearon un modelo de ratón que muestra algunas de las características de FCHL al cruzar ratones portadores de la apolipoproteína humana C-III (APOC3; 107720) transgénica con ratones deficientes en el receptor de LDL (LDLR; 606945). Una interacción sinérgica entre la apolipoproteína C-III y los defectos de LDLR resultó en grandes cantidades de VLDL y LDL y mejoró el desarrollo de aterosclerosis. Los autores comentaron que este modelo de ratón puede proporcionar pistas sobre el origen de la LCHF humana.