Entrada OMIM – # 300322-SÍNDROME DE LESCH-NYHAN; LNS

TEXTO

Se utiliza un signo numérico (#) con esta entrada porque el síndrome de Lesch-Nyhan (LNS) es causado por una mutación en el gen HPRT (308000), que codifica la hipoxantina guanina fosforribosiltransferasa, en el cromosoma Xq26.

Las características del síndrome de Lesch-Nyhan son retraso mental, parálisis cerebral espástica, coreoatetosis, cálculos urinarios de ácido úrico y mordeduras autodestructivas de dedos y labios. Se ha encontrado anemia megaloblástica en algunos pacientes (van der Zee et al., 1968).

La deficiencia prácticamente completa de la actividad residual de la HPRT (menos del 1,5%) se asocia con el síndrome de Lesch-Nyhan, mientras que la deficiencia parcial (al menos el 8%) se asocia con hiperuricemia relacionada con la HPRT (HRH; 300323), también conocida como síndrome de Kelley-Seegmiller. La LN se caracteriza por manifestaciones metabólicas y neurológicas anormales. En contraste, el síndrome de Kelley-Seegmiller generalmente se asocia solo con las manifestaciones clínicas de producción excesiva de purinas. Los cálculos renales, la nefropatía por ácido úrico y la obstrucción renal son a menudo los síntomas que se presentan en el síndrome de Kelley-Seegmiller, pero rara vez en el LN. Después de la pubertad, la hiperuricemia en el síndrome de Kelley-Seegmiller puede causar gota. Un tercer grupo de pacientes, con 1,5 a 8% de actividad de la HPRT, está asociado con una variante neurológica de la LN, con sobreproducción de ácido úrico y discapacidad neurológica que varía de torpeza menor a disfunción motora extrapiramidal y piramidal debilitante (Jinnah y Friedmann, 2001).

Bakay et al. (1979) volvieron a estudiar a un paciente con deficiencia de HPRT, coreoatetosis, espasticidad, disartria e hiperuricemia, pero con inteligencia normal y sin automutilación. (Un tío materno había sido afectado de manera idéntica. Aunque la deficiencia de HPRT parecía ser completa, los fibroblastos cultivados tenían cierta capacidad para el metabolismo de la hipoxantina y la guanina. Page et al. (1987) describieron a 2 hermanos y 2 de sus tíos maternos que tenían deficiencia de HPRT como la causa de retraso mental leve, marcha espástica y signo del tracto piramidal. Además, eran de estatura baja con pulgares colocados proximalmente y clinodactilia del quinto dedo. La actividad de la enzima fue prácticamente nula en lisados de glóbulos rojos o raíces del cabello, pero en fibroblastos intactos el nivel de actividad fue del 7,5% de lo normal. Los estudios cinéticos también demostraron diferencias. Una hermana de los hermanos era, por análisis enzimático, heterocigota. Uno de los tíos afectados tenía gota tofácea avanzada a los 32 años de edad.

Variabilidad Clínica

Hladnik et al. (2008) informaron de una familia en la que 5 individuos portadores de la misma mutación en el sitio de empalme en el gen HPRT mostraron una marcada variabilidad fenotípica como resultado de la deficiencia de HPRT. Un paciente tenía síndrome clásico de Lesch-Nyhan con retraso en el desarrollo, espasticidad, distonía y comportamiento autolesivo. Dos pacientes tenían un fenotipo intermedio con dificultades cognitivas y de aprendizaje leves, distonía y aumento del ácido úrico, pero sin comportamiento autolesivo, y 2 tenían espasticidad leve, gota y coeficiente intelectual normal. Hladnik et al. (2008) postularon que cada individuo tenía varias expresiones del trascrito mutante y tipo salvaje, y enfatizaron que los individuos con el mismo genotipo pueden no tener necesariamente el fenotipo idéntico.

Sarafoglou et al. (2010) informaron de una familia de 3 generaciones en la que 3 individuos portadores de la misma mutación sin sentido en el gen HPRT1 mostraron variabilidad fenotípica. El probanda se presentó a los 14,5 meses de edad con niveles de ácido úrico aumentados y luego mostró un desarrollo ligeramente retrasado. Su primo fue diagnosticado a los 26 meses de edad, y tenía hipotonía generalizada leve, retraso en el desarrollo motor, distonía focal de las extremidades inferiores y deterioro leve del desarrollo con retraso del habla. El abuelo de los niños, de 65 años, se vio más gravemente afectado, con una función cognitiva límite, dislexia severa, espasticidad y contracturas de flexión que llevaron a un deterioro motor. Tenía una larga historia de gota, nefrolitiasis y disfunción renal progresiva. La historia clínica reveló que sus síntomas habían sido atribuidos a parálisis cerebral debido a asfixia perinatal. Los estudios enzimáticos de fibroblastos cultivados mostraron una disminución de la actividad en el probanda, una disminución más severa de la actividad en el primo y la disminución más severa de la actividad en el abuelo, de acuerdo con sus fenotipos. Las células del abuelo crecieron más lentamente que las de los nietos y parecían menos robustas.

Madeo et al. (2019) describieron las características clínicas de 101 pacientes franceses e italianos con mutaciones en HPRT, incluidos 66 con LN, 22 con la variante neurológica del LN (que los autores denominaron disfunción neurológica relacionada con HPRT; HND) y 13 con HRH. Las manifestaciones clínicas al inicio de la enfermedad fueron inespecíficas, pero se notificó decoloración anaranjada en el pañal en el 22% de los pacientes. La afectación neurológica fue en general más grave en el LN que en el HND. La mediana de edad de presentación de movimientos involuntarios y comportamiento autolesivo en LN fue de 1,0 y 3 años, respectivamente. Se notificó al menos un episodio epiléptico en aproximadamente el 13% de los pacientes con LN y HND. De aproximadamente el 40% de los pacientes con LN y el 30% de los pacientes con HND que se sometieron a una resonancia magnética, una cuarta parte de los pacientes con LN presentaron anomalías variables, siendo la más frecuente la atrofia cerebral de leve a moderada, y todos los pacientes con HND presentaron hallazgos normales. El retraso del lenguaje era común en LNS y HND, pero la mayoría de los pacientes con HND podían hablar en oraciones complejas, mientras que la mayoría de los pacientes con LNS podían hablar en oraciones simples o palabras individuales. En general, se preservó la comprensión del lenguaje. Aproximadamente el 60% de los pacientes con DHN tenían deterioro cognitivo. La enfermedad renal, observada en aproximadamente el 66% de los pacientes, se produjo con una mediana de edad de inicio de 1,1 años. Seis pacientes (2 con LN, 2 con HND y 2 con HRH) desarrollaron insuficiencia renal crónica. En 3 casos, la insuficiencia renal fue consecuencia de litiasis crónica y en 2 pacientes la insuficiencia renal fue secundaria a glomeruloesclerosis focal y segmentaria y síndrome nefrótico. Dos pacientes fueron sometidos a trasplante renal. La gota, observada en aproximadamente el 26% de los pacientes, se presentó con una mediana de edad de inicio de 18 años y fue más frecuente en HND y HRH que en LN.

Nyhan et al.observaron un aumento de 200 veces en la conversión de glicina marcada con C(14) a ácido úrico. (1965). Seegmiller et al. (1967) demostraron deficiencia en la enzima hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HPRT). El hecho de que la deficiencia enzimática diera lugar a una síntesis excesiva de purinas sugería que la enzima (o el producto de su función) normalmente desempeña un papel de control en el metabolismo de las purinas. La resistencia a la 8-azaguanina en fibroblastos humanos diploides cultivados fue inducida por rayos X en experimentos pioneros (Albertini y DeMars, 1973). La mutación en el gen HPRT es la base de esta resistencia. Las células de Lesch-Nyhan son resistentes a la 8-azaguanina. Upchurch et al. (1975) encontraron una cantidad normal de material de reacción cruzada en 1 de 12 pacientes con deficiencia de HPRT. Los demás tenían menos del 3% de la cantidad normal. Ghangas y Milman (1975) confirmaron esto por otro método. Wilson et al. (1986) analizaron líneas celulares de 24 pacientes con deficiencia de HPRT en los niveles de proteína residual, ARNm y ADN. Al menos 16 pacientes tenían mutaciones únicas del gen HPRT. La mayoría de las líneas celulares tenían cantidades normales de ARNm pero cantidades indetectables de enzimas. Ocho de los pacientes conservaron cantidades significativas de variantes de enzimas HPRT alteradas estructuralmente pero funcionalmente anormales. Una minoría de pacientes carecía de enzimas y ARNm.

Fu et al. (2015) crearon cultivos de fibroblastos para 21 controles sanos y 36 pacientes con un amplio espectro de gravedad de la enfermedad, incluido el síndrome de Lesch-Nyhan, relacionado con la deficiencia de HPRT. Los autores evaluaron el reciclaje de hipoxantina, el reciclaje de guanina, las piscinas de purinas en estado estacionario y la síntesis de purinas de novo. Hubo una fuerte correlación entre la gravedad de la enfermedad y el reciclaje de hipoxantina o guanina. Las purinas intracelulares fueron normales en los fibroblastos con deficiencia de HPRT, pero el desgaste de purina fue evidente como un aumento de los metabolitos de purina excretados de las células. Las purinas intracelulares normales en los fibroblastos deficientes en HPRT probablemente se debieron en parte a un aumento compensatorio en la síntesis de purinas, como lo demuestra un aumento significativo en los purinosomas. Sin embargo, el aumento en la síntesis de purinas no parecía correlacionarse con la gravedad de la enfermedad.

La gravedad de la enfermedad en pacientes con síndrome de Lesch-Nyhan es variable, con una relación inversa entre la actividad de la enzima HPRT1 medida en células intactas y la gravedad clínica. Los pacientes con enfermedad clásica de Lesch-Nyhan, la forma más grave y frecuente, tienen la actividad enzimática HPRT más baja (menos del 1,5% de lo normal) en fibroblastos cultivados intactos. Los pacientes con deficiencia parcial de HPRT, designados como variantes de Lesch-Nyhan, tienen una actividad enzimática de HPRT1 que oscila entre 1,5 y 8,0%. Los individuos con una variante intermedia conocida como «variante neurológica» son neurológicamente indistinguibles de los pacientes con enfermedad de Lesch-Nyhan, pero no tienen comportamientos autolesivos y la inteligencia es normal o casi normal. Los pacientes menos afectados con la forma variante tienen una actividad residual de la enzima HPRT1 superior al 8%; sus únicas manifestaciones se atribuyen a la hiperuricemia, e incluyen gota, hematuria y nefrolitiasis (resumen de Sarafoglou et al., 2010).

Madeo et al. (2019) informó de los resultados del tratamiento en 67 pacientes franceses e italianos con LN (51 pacientes) o la variante neurológica de LN (16 pacientes). Aunque ninguno de los medicamentos utilizados para la afectación neurológica y las anomalías conductuales fueron totalmente eficaces, algunas terapias se relacionaron con una mejoría clínica limitada. La toxina botulínica y el baclofeno fueron parcialmente beneficiosos para el control de la distonía. La gabapentina fue parcialmente eficaz para la distonía y el comportamiento autolesivo en los 13 pacientes que la recibieron. De los 12 pacientes con LN que recibieron tratamiento con levodopa, la mitad informó un beneficio parcial para la distonía y el comportamiento. La edad media de los pacientes que mejoraron con levodopa fue de 3,2 años, mientras que la edad media de los pacientes que no mejoraron fue de 9,0 años, lo que sugiere una mejora de la eficacia con una administración más temprana. La tetrabenazina se asoció con una mejoría de la distonía en la mayoría de los 6 pacientes a los que se administró. Madeo et al. (2019) también describieron los resultados del tratamiento para los síntomas renales y articulares en estos pacientes, así como en 9 pacientes con RHS. Cincuenta y cuatro pacientes mejoraron con el tratamiento con alopurinol, pero el alopurinol se interrumpió en el 9,3% de los casos debido a la falta de eficacia o aparición de cálculos de xantina. Febuxostat fue la terapia alternativa más frecuente. La mitad de los pacientes recibieron alcalinizantes urinarios. Tres pacientes con litiasis persistente del ácido úrico y 1 paciente con gota grave que no respondían al tratamiento estándar respondieron al tratamiento con urato oxidasa recombinante.

El enlace X fue sugerido por primera vez por Hoefnagel et al. (1965) y fue apoyado por una serie de familias rápidamente acumuladas con deficiencia de HPRT. Rosenbloom et al. (1967) y Migeon et al. (1968) demostraron 2 poblaciones de fibroblastos, en lo que respecta a la actividad enzimática relevante, en hembras heterocigotas, proporcionando así apoyo tanto para el enlace X como para la hipótesis de Lyon. Los estudios que utilizan híbridos de células somáticas humano-ratón indican, por un razonamiento similar al utilizado para localizar el locus de la timidina quinasa en el cromosoma 17 (188300), que el locus de la HPRT está en el cromosoma X (Nabholz et al., 1969). El mosaicismo se puede demostrar mediante el estudio de las raíces del cabello en mujeres heterocigotas para el síndrome de Lesch-Nyhan (Silvers et al., 1972). Francke et al. (1976) estudiaron la frecuencia de nuevas mutaciones entre los varones afectados. El síndrome de Lesch-Nyhan es particularmente favorable para este propósito porque no se reproducen los machos afectados, el diagnóstico es inequívoco y los casos llegan rápidamente a la atención, y particularmente porque la heterocigosis se puede demostrar en las hembras por la existencia de 2 poblaciones de fibroblastos cultivados. Hubo pocas mutaciones nuevas, contrariamente a la esperada de un tercio. Por otro lado, alrededor de la mitad de las hembras heterocigotas eran mutaciones nuevas, como predijo la teoría. El hallazgo puede indicar una mayor frecuencia de mutación en hombres que en mujeres. Otra posibilidad es el papel de las mutaciones somáticas y semicromatídicas (Gartler y Francke, 1975). Los nuevos casos de mutación de hembras heterocigotas tenían una edad parental elevada. Vogel (1977) revisó la evidencia relacionada con la hemofilia y el síndrome de Lesch-Nyhan, lo que llevó a la conclusión de que la tasa de mutación es más alta en hombres que en mujeres. Francke et al revisaron la evidencia de que la tasa de mutación de la enfermedad de Lesch-Nyhan puede ser más alta en hombres que en mujeres. (1976) y criticado por Morton y Lalouel (1977). Francke et al. (1977) respondió a las críticas. Strauss et al. (1980) mostraron que las hembras heterocigotas para la mutación de Lesch-Nyhan tienen 2 poblaciones de linfocitos de sangre periférica con respecto a la sensibilidad a la inhibición de la 6-tioguanina de la incorporación de timidina tritiada después de la estimulación de fitohemaglutinina. Henderson et al. (1969) llegaron a la conclusión de que el locus para HPRT está estrechamente relacionado con el locus Xg (314700) ; Greene et al. (1970) concluyeron, sin embargo, que los loci ‘HPRT y Xg están a una distancia suficiente entre sí en el cromosoma X humano que no se puede detectar el enlace.»Nyhan et al. (1970) observaron una separación en la que tanto la deficiencia de HPRT como la deficiencia de G6PD (300908) se segregaban y encontraron 2 de 4 recombinantes. Nyhan et al. (1970) también encontraron que los heterocigotos tenían niveles normales de HPRT en los glóbulos rojos. Interpretaron esto como una indicación de una ventaja selectiva de las células normales de G6PD sobre las deficientes de G6PD. (En adrenoleucodistrofia (300100), es la célula mutante la que disfruta de la ventaja selectiva.)

Yukawa et al. (1992) describieron un caso aparentemente típico de síndrome de Lesch-Nyhan en una mujer con un cariotipo normal. Los padres no eran consanguíneos. Además de la lionización inusual, la disomía uniparental es una posible explicación.

Patogénesis del Retraso Mental y Comportamiento Autolesivo

Wong et al. (1996) discutieron 3 líneas de evidencia que habían sugerido que la deficiencia de HPRT está asociada con la función anormal de dopamina (DA) en LNS: (1) un estudio de autopsia de 3 sujetos LNS demostró una marcada reducción en el contenido de DA y en la actividad de las enzimas sintetizadoras de ADN en el caudado y el putamen (Lloyd et al., 1981); (2) cuando las ratas recién nacidas se agotan de DA con la neurotoxina 6-hidroxidopamina, se produjo un comportamiento autolesivo, similar al observado en LNS, cuando las ratas fueron desafiadas con 3,4-dihidroxifenilalanina (L-DOPA) en adultos (Breese et al., 1990); y (3) en una cepa mutante de ratón deficiente en HPRT, hay una reducción de la tirosina hidroxilasa estriada y en el número de transportadores de dopamina estriados (Jinnah et al., 1994). Para establecer que la deficiencia de DA está presente en LNS, Wong et al. (1996) utilizaron un ligando que se une a los transportadores de DA para estimar la densidad de neuronas que contienen DA en el caudado y el putamen de 6 sujetos con LNS clásicos. Hicieron comparaciones con 10 sujetos de control y 3 pacientes con síndrome de Rett (312750). Dependiendo del método de análisis, se observó una reducción del 50 al 63% de la unión a los transportadores de DA en el caudado y una reducción del 64 al 75% en el putamen de los pacientes con LN en comparación con el grupo control normal; se encontraron reducciones similares entre los pacientes con síndrome de Rett y con LN. Los estudios de imagen por resonancia magnética volumétrica detectaron una reducción del 30% en el volumen caudado de los pacientes con LN. Para asegurar que una reducción en el volumen caudal no confundiría los resultados, Wong et al. (1996) realizaron una rigurosa corrección parcial del volumen de la curva de actividad del tiempo caudado. Esta corrección dio lugar a una disminución aún mayor de la relación caudado-cerebelo en los pacientes con LN cuando se comparó con los controles.

Ernst et al. (1996) concluyeron que los pacientes con enfermedad de Lesch-Nyhan tienen anormalmente pocas terminales nerviosas dopaminérgicas y cuerpos celulares. La anomalía involucra todas las vías dopaminérgicas y no está restringida a los ganglios basales. Estos déficits dopaminérgicos son generalizados y parecen ser de origen evolutivo, lo que sugiere que contribuyen a las manifestaciones neuropsiquiátricas características de la enfermedad. Estos estudios se realizaron con tomografía por emisión de positrones (PET) con el marcador fluorodopa-F18. Este trazador, un análogo de la dopa, es un aminoácido grande y neutro que se transporta a las neuronas presinápticas, donde es convertido por la enzima dopa descarboxilasa (107930) en fluorodopamina F18, que posteriormente ingresa a las vesículas de almacenamiento de catecolaminas. Por lo tanto, los datos obtenidos con el uso de fluorodopa-F18 y PET reflejan la actividad de la dopa descarboxilasa y los procesos de almacenamiento de dopamina. En un editorial adjunto, Nyhan y Wong (1996) comentaron los nuevos hallazgos y revisaron la función normal de la HPRT con un diagrama.

Ceballos-Picot et al. (2009) demostraron que la deficiencia de HPRT influye en los procesos de desarrollo temprano que controlan el fenotipo dopaminérgico. Se aplicaron métodos de microarrays y PCR cuantitativa a 10 sublíneas con deficiencia de HPRT diferentes derivadas de la línea celular híbrida MN9D, derivada de la fusión somática de neuronas dopaminérgicas primarias embrionarias del cerebro medio de ratón con una línea de neuroblastoma de ratón. Hubo aumentos consistentes en ARNm para engrailed-1 (EN1; 131290) y -2 (EN2; 131310), factores de transcripción conocidos por desempeñar un papel en la especificación y supervivencia de las neuronas dopaminérgicas. Los aumentos en ARNm fueron acompañados por aumentos en proteínas grabadas, y la restauración de la expresión grabada revertida de HPRT hacia niveles normales. La relevancia funcional de la firma molecular de desarrollo anormal de las células MN9D deficientes en HPRT fue evidente en el crecimiento de neuritas empobrecidas cuando las células se vieron obligadas a diferenciarse químicamente. Estas anomalías también se observaron en sublinas con deficiencia de HPRT de la línea de neuroblastoma humano SK-N-BE(2)-M17, y se documentó sobreexpresión de grabados en fibroblastos primarios de pacientes con enfermedad de Lesch-Nyhan. Ceballos-Picot et al. (2009) concluyeron que la deficiencia de HPRT puede afectar a las neuronas dopaminérgicas al influir en los mecanismos de desarrollo temprano.

Cristini et al. (2010) examinaron el efecto de la deficiencia de HPRT en la diferenciación de neuronas en células madre neuronales humanas aisladas del cerebro fetal de la enfermedad de Lesch-Nyhan humana. Los NSC de LNS demostraron una expresión aberrante de varios factores de transcripción y marcadores de DA, y las neuronas dopaminérgicas deficientes en HPRT mostraron un déficit sorprendente en el crecimiento de las neuritas. La exposición de los LNS NSC al medio de ácido retinoico provocó la generación de neuronas dopaminérgicas. Los autores llegaron a la conclusión de que la neurogénesis es aberrante en los CSN del SNL y sugirieron un papel de la RTPH en el neurodesarrollo.

Diagnóstico Prenatal

Fujimoto et al. (1968) presentaron evidencia de que la enfermedad se puede reconocer en el feto mucho antes de las 20 semanas, es decir, dentro del límite para el aborto electivo. El método utilizado fue una prueba autorradiográfica para la actividad de la HPRT, aplicada a las células obtenidas por amniocentesis. Boyle et al. (1970) realizó el diagnóstico prenatal y practicó el aborto terapéutico. Gibbs et al. (1984) mostraron que por ultramicroensayo de la HPRT es posible diagnosticar el síndrome de Lesch-Nyhan sobre la base de vellosidades coriónicas muestreadas a las 8-9 semanas de gestación.

Graham et al. (1996) investigaron 15 embarazos en riesgo de síndrome de Lesch-Nyhan entre 8 y 17 semanas de gestación mediante la medición de las actividades enzimáticas de HPRT y APRT (102600) en muestras de vellosidades coriónicas (cultivadas y no cultivadas) o en células de líquido amniótico cultivadas. Diez embarazos tuvieron niveles de enzimas normales y un resultado normal, mientras que otros 2 predijeron ser abortos espontáneos normales más adelante en el embarazo. Tres embarazos tuvieron niveles bajos de actividad residual de HPRT en vellosidades coriónicas. Niveles comparables de actividad residual en el caso índice en 2 embarazos y en las células del aborto en el tercer caso confirmaron que los embarazos estaban efectivamente afectados.

Para una discusión de los defectos moleculares involucrados en el síndrome de Lesch-Nyhan, ver el gen HPRT1 (308000).

Madeo et al. (2019) describieron la asociación entre las mutaciones de HPRT y los hallazgos clínicos en 76 pacientes franceses e italianos, incluidos 52 con LN de 47 familias, 19 con la variante neurológica de LN de 12 familias y 12 con hiperuricemia relacionada con HPRT (HRH) de 6 familias. Encontraron que, en general, los pacientes con mutaciones sin sentido tenían un inicio significativamente más tardío de la enfermedad y manifestaciones neurológicas o comportamientos autolesivos menos frecuentes en comparación con los pacientes con otros tipos de mutaciones, como tonterías, deleción, empalme o reordenamientos complejos de genes. El tipo de mutación no se relacionó con el desarrollo de gota o nefropatía. Se observó variabilidad fenotípica intrafamiliar en algunas familias.

Lesch y Nyhan (1964) describieron el desorden que lleva sus nombres sobre la base de 2 hermanos. Nyhan (1997) dio cuenta del reconocimiento del síndrome como un error innato del metabolismo de las purinas.

Preston (2007) proporcionó una descripción popular del descubrimiento del trastorno y lo que el estudio de un trastorno raro como este puede decirnos sobre el comportamiento humano.