D. Fisostigmina
La fisostigmina fue uno de los primeros agentes estudiados como tratamiento para el deterioro cognitivo producido por el déficit colinérgico en la EA (Drachman y Leavitt, 1974; Davis et al., 1978; Bartus et al., 1982). La fisostigmina, un alcaloide natural, es un inhibidor de la colinesterasa reversible y no selectivo, siendo más selectivo para la AChE que la butirilcolinesterasa. Se puede administrar por vía oral y parenteral con una respuesta de dosis variable y un estrecho margen terapéutico. La fisostigmina, cuando se toma por vía oral, presenta una biodisponibilidad alta pero variable con una semivida de eliminación de 20 a 30 minutos (Whelpton, 1983; Whelpton y Hurst, 1985; Johansson y Nordberg, 1993). Debido a la semivida muy corta, se requirió la administración cada 2 horas en los ensayos iniciales (Beller et al., 1985; Stern et al., 1987). Informes anteriores se basaban en la administración intravenosa de fisostigmina (Christie et al., 1981; Davis y Mohs, 1982). Estudios con la vía oral de administración (Mohs et al., 1985; Beller et al., 1985, 1988; Jenike et al., 1990) reportó mejora cognitiva con este agente. Varios de estos estudios piloto no fueron controlados; probaron un pequeño número de sujetos y utilizaron diferentes vías de administración de fisostigmas, y una variedad de herramientas psicométricas. Sin embargo, los investigadores demostraron consistentemente una mejora cognitiva en un subgrupo (30%) de pacientes. La variabilidad en la absorción, el metabolismo, la penetración en el sistema nervioso central y la concentración plasmática, junto con una semivida corta con una curva de respuesta en forma de U invertida, han dificultado el uso de fisostigmina como opción viable en el tratamiento de la EA. Sin embargo, actualmente se está investigando una fisostigmina de acción prolongada y los resultados comunicados son alentadores. Específicamente, en un estudio doble ciego controlado con placebo de 6 semanas de duración (Thal et al., 1996) con una cohorte inicial de 1.111 sujetos tratados con fisostigmina de liberación controlada, un subgrupo (366) de pacientes con EA, que mostró cierta mejoría durante el período de ajuste de dosis inicial, entró en la fase activa y fue aleatorizado a placebo frente a su «mejor dosis» de fisostigmina. Al final del periodo de 6 semanas, los pacientes tratados con fisostigmina obtuvieron puntuaciones más altas que los pacientes tratados con placebo en las puntuaciones ADAS (1,75 puntos) y CGIC (0,26 puntos). En un ensayo de grupos paralelos de 24 semanas de duración (Thal et al., 1999) con 475 pacientes aleatorizados a tres grupos—placebo y fisostigmina de liberación controlada a dosis de 30 o 36 mg diarios-se observó una diferencia de 2,9 puntos en ADAS—Cog y una diferencia de 0,3 puntos a favor de este fármaco versus placebo. En ambos ensayos, un número significativo de pacientes se retiraron antes de completar el estudio, mientras que más del 40% informaron náuseas y vómitos, lo que planteó dudas sobre la utilidad clínica de este medicamento. No se presentaron hepatotoxicidad ni discrasias sanguíneas. Un estudio controlado con placebo de 24 semanas de duración publicado recientemente en 204 pacientes tratados con administración transdérmica de dos dosis diferentes de fisostigmina (30 y 60 mg) no mostró ningún efecto beneficioso (Moller et al., 1999).
Los datos, que sugieren que las manipulaciones farmacológicas del sistema noradrenérgico pueden mejorar la cognición, han llevado a estudios que investigan un posible papel de los agonistas α2, como la clonidina o la guanfacina, y el antagonista α2, la yohimbina, en los procesos cognitivos de aprendizaje y memoria (Coull, 1994). De acuerdo con lo anterior, los ensayos con fisostigmina en combinación con moduladores del sistema noradrenérgico como clonidina (Davidson et al., 1989), o selegilina (Marin et al., 1995), con el fin de lograr el aumento de la neurotransmisión colinérgica y noradrenérgica. Estos estudios demostraron la eficacia y seguridad de los tratamientos combinados. Sin embargo, eran demasiado pequeños para proporcionar una respuesta definitiva con respecto a la utilidad potencial de los tratamientos combinados. Todavía se está explorando la eficacia de los tratamientos anteriores.