Resumen
La hemorragia alveolar es la complicación pulmonar más rara del síndrome antifosfolípido catastrófico y se asocia con alto riesgo de mortalidad. Esta complicación potencialmente mortal es el resultado de un daño autoinmune a los vasos sanguíneos alveolares. Dada la limitada literatura que aborda la asociación de estas dos patologías, presentamos una serie de tres casos con esta complicación y luego comparamos nuestros hallazgos con 6 casos reportados en la literatura.
1. Introducción
El síndrome antifosfolípido (SPA) es un trastorno que conduce a un estado de hipercoagulabilidad caracterizado por anticuerpos contra fosfolípidos que resulta en trombosis de venas o arterias. Estos anticuerpos se describieron por primera vez en 1906 en pacientes serológicos positivos para sífilis .
El síndrome antifosfolípido catastrófico (CAPS, por sus siglas en inglés) es una complicación rara de la SAF que se presenta en aproximadamente el 1% de los pacientes con una prevalencia más alta en mujeres. La SAF se caracteriza por trombosis microvascular que produce insuficiencia multiorgánica, siendo el riñón el órgano más afectado, seguido de los pulmones y el sistema nervioso central (SNC). En los pacientes con afectación pulmonar, solo el 6-10% tienen hemorragia alveolar que se asocia comúnmente con anemia hemolítica microangiopática y trombocitopenia .
Ciertas condiciones clínicas pueden predisponer al desarrollo de CAPS, incluyendo infecciones, neoplasias malignas, cirugías y anticoagulación subterapéutica. Se han propuesto varios conjuntos de criterios diagnósticos para estratificar esta rara patología con alto riesgo de mortalidad. En nuestros pacientes, utilizamos los criterios diagnósticos descritos por Asherson et al. y revisado por Cervera et al. debido a su alto valor predictivo positivo y negativo. Cervera et al. reconocer la dificultad de utilizar la biopsia para confirmar microtrombi oclusivo en pacientes en estado crítico y sugerir criterios clínicos y de laboratorio para ser utilizados en su lugar como se describe en la Tabla 1. Para evaluar y confirmar la microangiopatía trombótica (MAT) en órganos, se utilizó el estudio diagnóstico utilizado por Cervera et al. (Cuadro 2).
(1) Evidencia de compromiso de tres o más órganos, sistemas y / o tejidos a
(2) Desarrollo de manifestaciones simultáneamente o en menos de una semana
(3) Confirmación por histopatología de oclusión de vasos pequeños en al menos un órgano o tejido tisab
(4) Confirmación de laboratorio de la presencia de anticuerpos antifosfolípidos (anticoagulantes lúpicos y/o anticuerpos anticardiolipina)c
CÁPSULAS definidas:
(i) Los cuatro criterios
LÍMITES probables
(i) Los cuatro criterios, a excepción de solo dos órganos, sistemas y / o tejidos afectados
(ii) Los cuatro criterios, a excepción de la ausencia de confirmación de laboratorio debido a la muerte prematura de un paciente que nunca se sometió a pruebas de anticuerpos antifosfolípidos antes de los CAPS
(iii) Criterios 1), 2), y (4)
(iv) Criterios (1), (3) y (4) y el desarrollo de un tercer evento entre una semana y un mes después de la presentación, a pesar de anticoagulación
(1) Para establecer la sospecha de TMA
(i) Trombocitopenia (< 150 × 109 / l o > 25% de disminución)
(ii) Signos de hemólisis microangiopática
(iii) Anemia (±aumento del volumen corpuscular medio)
(iv) Aumento del recuento de reticulocitos
(v) Aumento de la lactato deshidrogenasa (LDH) con disminución de la haptoglobina
(vi) Test directo de Coomb negativo
(vii) Esquistocitos de detección de frotis de sangre
(2) Para mirar para afectación de órganos
(i) Neurológicos: confusión, dolor de cabeza, convulsiones, encefalopatía y déficits focales
(ii) Renal: IRA, hipertensión arterial, proteinuria y hematuria
(iii) Cardiopatía: insuficiencia cardíaca, hipotensión y cardiopatía isquémica
(iv) Pulmonar: SDRA e insuficiencia respiratoria
(v) Gastrointestinal: dolor abdominal, angina intestinal, diarrea y vómitos
(vi) Hematología (trombocitopenia): epistaxis, hemoptisis, menorragia, hemorragia retiniana, hemorragia gastrointestinal y petequias
(3) Para confirmar la afectación de un órgano
(i) Análisis de sangre que incluye función renal, hemograma celular, LDH, enzimas hepáticas y pancreáticas, creatina quinasa y troponina I
(ii) Biopsia renal: para confirmar la microtrombosis glomerular
(iii) TC / RM cerebral: para determinar la afectación neurológica
(iv) Electrocardiograma / ecocardiograma: para documentar o controlar el daño cardíaco
(v) Radiografía de tórax/TC: para documentar la afectación pulmonar
(vi) Ecografía / TC: para documentar la afectación hepática / pancreática / intestinal
(vii) Examen fundoscópico: para documentar la afectación de los vasos retinianos
(4) Para investigar la etiología
(i) Actividad ADAMTS 13: < 5-10% (PTT)
(ii) Si gastroenteritis (diarrea sanguinolenta): toxina Shiga / STEC: positivo (SUH)
(iii) Si ADAMTS13 > 10%: secondary or associated TMA
(iv) Fundoscopic examination (malignant hypertension)
(v) Immunologic profile: ANA, ANCA, and aPL (autoimmune diseases)
(vi) Pregnancy test (pregnancy-related)
(vii) CT thoracoabdominal or PET: cancer-associated
(viii) Clinical history looking for drugs/heparin and anti-PF4 antibodies (HIT)
(ix) Complement studies: FH, FB, FI, anti-FH antibodies, and genetic study (aHUS)
Los eventos trombóticos de esta enfermedad pueden ocurrir en cualquier vaso sanguíneo produciendo una amplia variedad de manifestaciones. Los tipos de manifestación más frecuentes se asocian a trombosis periférica (trombosis venosa profunda en el 38,9% de los casos) y neurología (migraña en el 20,2% de los casos).
El CAPS también se ha asociado con manifestaciones pulmonares; las más comunes son el síndrome de dificultad respiratoria aguda, la enfermedad pulmonar trombótica crónica y la hipertensión pulmonar secundaria. Estas manifestaciones se deben a la interrupción de la superficie de los vasos. La hemorragia alveolar es la complicación más rara de los tapones, y es causada por la interrupción en los capilares alveolares, lo que lleva a sangrado en el espacio alveolar . La tasa de mortalidad por hemorragia alveolar aumenta de 35% en ausencia de CAPS a aproximadamente 50% en asociación con CAPS, incluso en pacientes bajo tratamiento . La presentación clínica de la hemorragia alveolar puede variar de pacientes asintomáticos a insuficiencia respiratoria grave . Los síntomas más frecuentes son disnea (64%), hipoxemia (55%) y tos (41%). La naturaleza inespecífica de estos síntomas insta a considerar tres componentes importantes en el diagnóstico como la presencia de sangre en el tracto respiratorio bajo, incluyendo secreción sanguinolenta (57%), hemoptisis o secreciones sanguinolentas evidenciadas durante el aspirado traqueal o la broncoscopia, nivel de hemoglobina por debajo de 1,5–2 g/dL sin evidencia de sangrado en ningún otro órgano y sin evidencia de hemólisis, y patrón de infiltrado difuso en la radiografía de tórax .
2. Caso 1
Una paciente de 37 años de edad con SAF diagnosticada hace 17 años es llevada al servicio de urgencias por síncope. La historia clínica anterior fue positiva para múltiples transfusiones debido a anemia hemolítica y disminución de la agudeza visual en los últimos meses acompañada de dolores de cabeza continuos de intensidad moderada.
Las pruebas de laboratorio mostraron anticuerpos anticardiolipínicos (ACA) IgG de 120 GPL-U / ml (positivo: >10 GPL-U/ml) e IgM de 6 MPL-U/ml (negativo: <7 MPL-U/ml). La anemia microcítica grave (HB: 3,6 g / dl) y la trombocitopenia requieren transfusión de dos concentrados globulares y cinco unidades de plaquetas. El frotis de sangre periférica reveló esquistocitos.
Se solicitaron pruebas inmunológicas debido a la anemia autoinmune sugerente, que mostraron anticuerpos antinucleares positivos, anticuerpos anti-RO de 17 UI/ml (15-25 UI/ml), C3 de 0,92 g/L (positivos >0,90 g/L), C4 de 0,21 g/L (negativos <0,10 g/L), anticuerpos anti-tiroglobulina de 19,5 UI/ml (negativos: <0,10 g/L 9830 > 100 UI / ml), e incompatibilidad para todos los grupos sanguíneos.
El paciente ingresó en la UMI y se le administraron corticosteroides a dosis medias, anticoagulación profiláctica con heparinas de bajo peso molecular y transfusiones adicionales de concentrados globulares. La anemia se corrigió con el tratamiento; sin embargo, la condición del paciente se deterioró debido a dificultad respiratoria severa, taquipnea, hipoxia y SO2 76%. Una radiografía de tórax y una tomografía computarizada de tórax mostraron infiltrado alveolar difuso bilateral (Figura 1).
(un)
(b)
(a)
(b)
Se evidenciaron dos componentes principales de hemorragia alveolar en este paciente: macrófagos cargados de hemosiderina con sangrado macroscópico se encontraron en broncoscopia y trombocitopenia severa. A pesar de la presencia de hemorragia alveolar, no se observó hemoptisis. La heparina de bajo peso se cambió a heparina no fraccionada, a pesar de la enfermedad plaquetaria grave.
Se inició la administración de suplementos de diálisis debido a insuficiencia renal grave.
En menos de siete días desde la insuficiencia respiratoria, el paciente se quejó de dolores de cabeza persistentes. Investigaciones posteriores revelaron la aparición de trombosis del seno venoso cerebral.
El paciente cumplió con los criterios de CAP definitivos. Por estas razones, el paciente recibió 60 mg de enoxaparina cada 12 horas SubQ, 60 mg de prednisona cada 12 horas PO y 2 g de micofenolato al día.
El paciente mejoró y fue dado de alta con micofenolato y warfarina a un INR objetivo de 3 con citas de seguimiento en la clínica ambulatoria doce semanas después del alta; se repitió la prueba de anticuerpos antifosfolípidos y se confirmó el diagnóstico de SAF. Cabe destacar que también se realizó una biopsia renal con inmunofluorescencia y se descartó la nefritis lúpica como posible causa de insuficiencia renal.
3. Caso 2
Una mujer de 42 años con antecedentes de artritis reumatoide diagnosticada tres meses antes del ingreso, manejada con metotrexato con mala adherencia, ingresó debido a agitación psicomotora sin déficits neurológicos focales y fiebre (100,4°F) con neutrofilia.
La punción lumbar mostró un bajo nivel de glucosa en el líquido cefalorraquídeo (LCR) (LCR de glucosa 24,8 mg/dl, suero de glucosa: 78 mg/dl), 23 gérmenes comunes en FilmArray (sistema de PCR múltiple), así como Gram y tinta china negativa.
El paciente vivía en una zona endémica de tuberculosis. Se inició terapia antibiótica, medicamentos antituberculosos y agentes antifúngicos a pesar de los resultados negativos.
El paciente mostró una mejoría repentina de la conciencia tres días después de iniciar el tratamiento. Sin embargo, presentó un nuevo episodio de estado mental alterado dos días después, y se asoció con una elevación de transaminasas 100 veces superior al valor de referencia. Las enzimas hepáticas permanecieron elevadas a pesar de la interrupción de los agentes antituberculosos. La tomografía computarizada cerebral del cerebro mostró áreas isquémicas en el cuerpo calloso y lóbulos parietales bilaterales.
Un día después, nuestro paciente presentó descompensación hemodinámica grave con acidosis metabólica, insuficiencia respiratoria aguda y pancitopenia. El paciente fue trasladado a la UMI para proporcionar ventilación mecánica y vasopresores.
Simultáneamente, se identificó una caída progresiva de hemoglobina, por lo que se realizó un lavado del tracto bronquial (no alveolar) obteniendo secreciones sanguinolentas. La radiografía de tórax mostró infiltrados bilaterales difusos. La condición crítica del paciente lo incapacitó para someterse a una tomografía computarizada de tórax. Se solicitaron marcadores autoinmunes debido a la sospecha de hemorragia alveolar inmune que mostrara anticuerpos anticardiolipina IgM 0,3 MPL-U/ml (negativo: <7 MPL-U/ml), IgG 100 MPL-U/ml (POSITIVO: > 17 GPL-U / ml), Anti-ADN 29 UI/ml (positivo: > 20 UI / ml), y anticuerpos antinucleares positivos y anticoagulante lúpico. Se identificaron esquistocitos en frotis de sangre periférica. No había evidencia de nefritis lúpica.
El paciente cumplió con los criterios de CAPS definitivos asociados a hemorragia alveolar. Al soporte ventilatorio ya colocado se añadieron pulsos intravenosos de metilprednisolona 1 g por vía intravenosa diaria y SubQ de enoxaparina 60 mg por día para mantener el estado de isocoagulación debido al riesgo de conversión hemorrágica de accidentes cerebrovasculares isquémicos. El estado crítico de la paciente le impidió someterse a una broncoscopia o biopsia pulmonar.
A pesar de la mejoría clínica inicial, el paciente falleció en días posteriores debido a un nuevo deterioro de la función respiratoria, insuficiencia renal y encefalopatía.
4. Caso 3
Paciente de sexo masculino de 40 años con antecedentes de hipertensión arterial, nefrectomía izquierda hace 7 años por trombosis de la arteria renal, enfermedad cerebrovascular isquémica y enfermedad renal crónica en tratamiento clínico, se presentó en Urgencias quejándose de hemoptisis súbita, fatiga y disnea de pequeños esfuerzos.
En Urgencias, el examen físico mostró estado mental alterado con déficit neurológico, crepitaciones en bases pulmonares bilaterales, cianosis y saturación de oxígeno al 60% sin oxígeno suplementario.
Además, acidosis metabólica (pH: 7.31, pCO2: 25.7 mm hg, pO2: 31 mmHg, HCO3: 12.7 mmol/L, EB: 36.4), severa anemia normocítica normocrómica (hemoglobina: 7.72 gr/dl, hematocrito: 22.02%), y trombocitopenia (5000 plaquetas) se observó ninguna evidencia de sangrado. Se identificaron esquistocitos en frotis de sangre periférica.
Se realizó radiografía de tórax y tomografía computarizada, mostrando infiltrado alveolar bilateral difuso con predominio perihilar y basal y sin compromiso importante de ápices o periferia (Figura 2) e infiltrados alveolares bilaterales en patrón de vidrio esmerilado (Figura 3). La tomografía computarizada cerebral mostró signos de áreas isquémicas en el parénquima cerebral.
(un)
(b)
(a)
(b)
El paciente fue diagnosticado con hemorragia alveolar difusa, y se ordenó una investigación adicional de los marcadores inmunológicos para identificar la etiología. Anticuerpos anticardiolipina IgM 0,9 MPL-U / ml (negativos: < 7 MPL-U / ml), IgG 155 GPL-U / ml (positivos: > 17 GPL-U / ml), ANCA-C y ANCA-P fueron negativos, y los anticuerpos antinucleares fueron positivos. No había evidencia de nefritis lúpica.
El paciente fue trasladado a la UMI por inestabilidad hemodinámica y necesidad de soporte ventilatorio. No fue posible realizar biopsia pulmonar ni lavado broncoalveolar debido al estado crítico del paciente.
El paciente cumplió con los criterios de probable CAPS. Se administraron SubQ de 60 mg de enoxaparina cada 12 horas y pulsos de metilprednisolona 1 g por vía INTRAVENOSA diaria. Se realizó plasmaféresis sin signos de mejoría clínica; por lo tanto, el paciente fue cambiado a inmunoglobulinas IV mostrando una mejoría notable. Después de superar el período crítico, el paciente se mantuvo en tratamiento anticoagulante crónico con heparina de bajo peso molecular. El paciente fue dado de alta con prednisona 30 mg diarios y warfarina a un INR objetivo de 3. Doce semanas después del alta, se repitió la prueba de anticuerpos antifosfolípidos y se confirmó el diagnóstico de SAF.
5. Discusión
Presentamos tres diagnósticos de hemorragia alveolar difusa en pacientes con CAPS con presentación clínica inespecífica. En todos los casos, la presentación clínica fue repentina e inesperada y se deterioró rápidamente en un período de una semana. De los tres pacientes, dos se recuperaron completamente y uno falleció. Dada la limitada literatura sobre la asociación de hemorragia alveolar y CAPS, comparamos estos 3 casos tratados en nuestro hospital con los casos reportados en la literatura (Tablas 3 y 4).
Los síntomas respiratorios iniciales de nuestros pacientes fueron tos, dificultad respiratoria y saturación de oxígeno inferior al 85% sin soporte de oxígeno y hemoptisis. Estos hallazgos son consistentes con los casos reportados en la literatura . Uno de nuestros pacientes presentó hemoptisis, un hallazgo listado en un tercio de los pacientes con hemorragia alveolar .
La encefalopatía es una complicación en el 40,2% de los casos de CAPS. A pesar de que nuestro segundo paciente fue diagnosticado con meningitis debido a la presencia de fiebre y estado mental alterado, es posible que la presentación clínica del paciente fuera una complicación de CAPS en sí en lugar de una afección infecciosa debido al informe negativo de FilmArray en LCR. No pudimos encontrar casos con presentaciones iniciales similares en la literatura.
Los hallazgos radiográficos y tomográficos fueron consistentes con los encontrados en la literatura, áreas difusas de opacidades en vidrio esmerilado o consolidaciones en las radiografías de tórax y parches infiltrados en la tomografía. En tres de los casos notificados, las conclusiones fueron bilaterales.
La hemorragia alveolar en la SAF puede explicarse debido a la unión de anticuerpos antifosfolípidos a la superficie alveolar . Estos anticuerpos se pueden encontrar tanto en pacientes asintomáticos como en pacientes con manifestaciones no trombóticas. Las manifestaciones trombóticas ocurren en la mitad de los pacientes y la anemia hemolítica en un tercio de los pacientes .
El efecto trombótico puede explicarse por la inhibición de los sistemas anticoagulantes, previniendo la degradación del factor V y VII alterando el sistema de la proteína C y la inhibición de la fibrinólisis . La mayoría de los anticuerpos se unen a proteínas de unión a fosfolípidos expresadas en superficies celulares, endotelio y plaquetas, lo que explica a medias su patogénesis . La activación de la superficie endotelial transforma la pared del vaso en una superficie procoagulante .
El anticoagulante lúpico fue positivo en siete de cada nueve pacientes, siendo el hallazgo más común. Se presentaron anticuerpos anticardiolipina en cinco de cada nueve pacientes. Los anticuerpos anti-ß2glicoproteína (Anti-ß2GPI) fueron positivos en solo cuatro de los pacientes . No se notificaron cambios en la protrombina.
El manejo inicial de la hemorragia alveolar es soporte ventilatorio y anticoagulación, seguido del tratamiento de CAPS. La anticoagulación es clave en el tratamiento, ya que inhibe la formación de coágulos y promueve la fibrinólisis, y también podría tener un efecto en la prevención de la unión de anticuerpos antifosfolípidos a la superficie endotelial . Se recomienda el uso de heparina a dosis que no aumenten el riesgo de sangrado; sin embargo, no hay pruebas suficientes para apoyar una dosis que evite este riesgo. Después de la anticoagulación, es necesario el uso de dosis altas de corticosteroides para actuar sobre los mediadores implicados en los CAPS. El uso de ciclofosfamida está reservado para aquellos pacientes con enfermedades autoinmunes. La plasmaféresis podría tener un efecto beneficioso al eliminar anticuerpos libres, así como otros mediadores responsables de la fisiopatología del APC catastrófico .
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Conflictos de Interés
Los autores declaran que no tienen conflictos de interés.