Hipercalcemia inducida por tumores

Cuadro I.

	calcio total o ionizado ajustado	fósforo sérico (suponiendo una función renal normal)	PTH	PTHrP	1,25(OH)2 vitamina D
Hipercalcemia humoral maligna	elevada	reducida	reducida	elevada	reducida
Osteólisis local	elevada	normal a elevada	reducida	reducida	reducida
1,25 (OH) 2 tumor secretor de vitamina D	elevado	normal a elevado	reducido	reducido	elevado
Hiperparatiroidismo ectópico	elevado	reducido	elevado	reducido	variable

Otras Pruebas Que Pueden Resultar Útiles Para El Diagnóstico

• Los estudios de imágenes óseas, como un estudio esquelético o una gammagrafía ósea, pueden ser útiles para evaluar la carga tumoral esquelética en pacientes con cáncer e hipercalcemia conocidos.

• La hormona estimulante de la tiroides (TSH) y la T4 libre se pueden examinar para excluir el hipertiroidismo como causa de hipercalcemia.

• La electroforesis de proteínas en suero y orina (SPEP y UPEP) se puede verificar si se sospecha mieloma múltiple.

• Los niveles de vitamina A se pueden verificar si se sospecha toxicidad.

• 24 el calcio urinario por hora puede ayudar a diferenciar las causas de la PTH elevada. Será baja en la HFH, pero normal o elevada en el hiperparatiroidismo primario o terciario y en los tumores secretores de PTH.

Manejo y Tratamiento de la Enfermedad

Dirigirse a la causa subyacente

El manejo de la hipercalcemia debe dirigirse hacia la causa subyacente o la combinación de causas. Para los pacientes de cáncer, la terapia a largo plazo más eficaz es la erradicación del tumor. Por supuesto, a veces el tratamiento de la hipercalcemia debe comenzar antes de que se haga un diagnóstico o antes de que el tratamiento antineoplásico tenga su efecto.

Muchos pacientes con hipercalcemia asociada a neoplasias malignas presentan deshidratación y disminución de la función renal debido a diabetes insípida nefrogénica y disminución de la hidratación oral por anorexia, náuseas y vómitos. La deshidratación conduce a una disminución en la tasa de filtración glomerular, lo que afecta aún más el aclaramiento renal de calcio. El aclaramiento renal de calcio se puede aumentar aumentando la tasa de filtración glomerular (TFG) utilizando hidratación agresiva con solución salina, teniendo en cuenta el nivel de deshidratación, así como la función renal, el estado cardiovascular y la gravedad de la hipercalcemia.

El paciente debe ser vigilado cuidadosamente para detectar signos de sobrecarga de líquidos. Los diuréticos tiazídicos deben interrumpirse porque estimulan la reabsorción renal de calcio. Una vez que el paciente ha sido reanimado con el volumen adecuado y la TFG es normal, se puede añadir un diurético de asa, como la furosemida, para bloquear la absorción renal de calcio y permitir una mayor administración de solución salina.

En pacientes con HHM, osteólisis local y tumores secretores de PTH, la hipercalcemia se debe principalmente a una reabsorción ósea acelerada. El tratamiento en estos pacientes debe incluir agentes que bloqueen la reabsorción ósea, como bifosfonatos intravenosos, zoledronato o pamidronato. Si la hipercalcemia es leve, puede ser razonable esperar para ver la magnitud de la disminución de calcio con la hidratación primero, aunque la terapia antirresortiva con un bisfosfonato debe administrarse poco después del descubrimiento de la hipercalcemia en pacientes con calcio sérico superior a 12,0 mg/dl. Limitar la ingesta oral de calcio no es importante en HHM y LOH, ya que la absorción intestinal de calcio ya es baja como resultado de las bajas concentraciones de 1,25(OH) 2vitamina D y porque la caquexia es común en estos pacientes.

Los pacientes con tumores secretores de vitamina D 1,25(OH) 2 tienen hipercalcemia principalmente debido al aumento de la absorción gastrointestinal de calcio. En estos pacientes, reducir o eliminar la ingesta oral de calcio y vitamina D y la luz solar puede ser útil. El tratamiento con corticosteroides para disminuir la producción de calcitriol y la absorción intestinal de calcio puede ser eficaz en estos pacientes. La reabsorción ósea osteoclástica mejorada también es una característica de los linfomas secretores de 1,25 (OH) 2vitamina D, y los bisfosfonatos intravenosos son útiles.

Se deben evitar los factores que podrían empeorar la hipercalcemia. Estos incluyen deshidratación, medicamentos como diuréticos tiazídicos, inactividad prolongada e ingesta excesiva de calcio de más de 1000 mg por día.

Rehidratación salina

La rehidratación salina es el tratamiento inicial para todos los pacientes con hipercalcemia asociada a neoplasias malignas. En general, la solución salina isotónica debe administrarse a una velocidad inicial de 200-300 ml / hora y ajustarse para obtener una producción de orina de 200 ml / hora. La administración de solución salina puede provocar una sobrecarga de volumen en pacientes que no pueden excretar el exceso de sal, en particular aquellos con enfermedad cardíaca o renal subyacente, por lo que los pacientes deben ser monitorizados cuidadosamente. La perfusión de solución salina debe interrumpirse o ralentizarse en pacientes que desarrollen signos de sobrecarga de líquidos, y se puede utilizar un diurético de asa según sea necesario. La terapia salina puede ser suficiente para normalizar la concentración de calcio sérico en la hipercalcemia leve,pero generalmente se requiere terapia adicional para los pacientes con TAC.

Se deben añadir diuréticos de asa, como furosemida 20-40 mg IV, una vez que la tasa de filtración glomerular esté en el rango normal para aumentar la excreción renal de calcio y evitar la sobrecarga de líquidos.

Medicamentos para el tratamiento de la hipercalcemia

Bisfosfonatos

Estos agentes antirresortivos son los medicamentos de primera línea para la hipercalcemia inducida por tumores. La absorción de bifosfonatos orales es deficiente, por lo que solo se utilizan bifosfonatos administrados por vía intravenosa para esta indicación. Tienen sus efectos máximos en dos a cuatro días, por lo que deben administrarse junto con tratamientos que resulten en una reducción más rápida de la hipercalcemia, como solución salina, furosemida y posiblemente calcitonina. Los bisfosfonatos deben utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal. El uso repetitivo de bisfosfonatos intravenosos en pacientes con neoplasias óseas se ha asociado con un aumento del riesgo de osteonecrosis mandibular. Los efectos adversos más comunes incluyen síntomas similares a los de la gripe (fiebre, artralgias, mialgia y fatiga), deterioro de la función renal, hipofosfatemia e hipocalcemia.

Posibles terapias secundarias

• El nitrato de galio inhibe la reabsorción ósea osteoclástica e inhibe la secreción de PTH. Parece ser eficaz en la hipercalcemia mediada y no mediada por PTHrP, y puede ser algo más eficaz que los bisfosfonatos solos. Sin embargo, debe administrarse mediante perfusión continua durante cinco días (200 mg/m2/día), no está ampliamente disponible y tiene potencial de nefrotoxicidad.

• La plicamicina, 25 mcg/kg administrada durante 4-6 horas para 3-8 dosis, también es eficaz para el tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumores, pero su uso está limitado por efectos adversos que incluyen supresión de médula ósea, hepatitis e insuficiencia renal.

• Cinacalcet es un agente calcimimético que reduce la concentración de calcio sérico en pacientes con hipercalcemia grave debida a carcinoma paratiroideo. También está indicado para su uso en el hiperparatiroidismo primario, aunque no es parte de la terapia estándar. No se ha estudiado en el hiperparatiroidismo ectópico.

• En pacientes con hipercalcemia mediada por vitamina D 1,25 (OH) 2, los glucocorticoides, que disminuyen la producción de calcitriol, son la primera línea de terapia después de líquidos y una dieta baja en calcio. El tratamiento con glucocorticoides (por ejemplo, prednisona 20-60 mg/día) generalmente reduce las concentraciones de calcio en un plazo de cuatro a diez días

• Calcitonina: Mientras se espera la respuesta de los bisfosfonatos en pacientes con hipercalcemia grave, la calcitonina puede ser eficaz al disminuir la reabsorción ósea y aumentar la excreción renal de calcio. La dosis inicial de calcitonina de salmón es de 4 unidades internacionales/kg administradas por vía intramuscular o subcutánea cada 12 horas. Las dosis se pueden aumentar hasta 8 UI / kg cada 6 horas. La calcitonina tiene un inicio de acción rápido y reduce el calcio sérico en aproximadamente 1,0 mg / dl en 4-6 horas. En general, es bien tolerado, excepto por náuseas leves, rubor e hipersensibilidad rara. Sin embargo, la taquifilaxis se desarrolla rápidamente con la calcitonina, de modo que es de uso limitado después de las primeras 48 horas.

Enfermedades coexistentes que pueden afectar al tratamiento

• El hiperparatiroidismo primario y la hipercalcemia maligna pueden coexistir.

• Los pacientes que reciben alimentación parenteral y tienen hipercalcemia inducida por tumores deben usar soluciones de alimentación enteral con bajo contenido de calcio. Los suplementos orales de calcio deben interrumpirse.

• La inmovilidad puede empeorar la hipercalcemia en estados de recambio óseo elevado, como la osteólisis. En la medida de lo posible, debe fomentarse la movilidad de los portadores de peso.

• Varios medicamentos, incluidos los diuréticos tiazídicos, los suplementos de litio, calcio y vitamina D, y el calcitriol (para una lista más completa, consulte «Otras causas de hipercalcemia»), pueden precipitar o empeorar la hipercalcemia. Estos deben interrumpirse si es posible.

• Los pacientes con estado mental alterado e hipercalcemia pueden beneficiarse de disminuir o suspender el uso de medicamentos sedantes.

• La hipofosfatemia a menudo ocurre en pacientes con hipercalcemia debido al efecto fosfatúrico de la PTH y la PTHrP, la disminución de la ingesta nutricional, la administración de grandes volúmenes de solución salina, diuréticos de asa y tratamiento antirresortivo. La hipofosfatemia puede dificultar el tratamiento de la hipercalcemia. El fósforo debe reemplazarse por vía interna como fosfato neutro a un nivel de 2,5 a 3,0 mg/dL . El producto de calcio y fósforo debe mantenerse por debajo de 40 y la función renal debe monitorizarse durante la sustitución de fosfato. Debido al riesgo de hipocalcemia grave e insuficiencia renal, se debe evitar el reemplazo intravenoso de fósforo, excepto cuando la administración enteral es imposible y la hipofosfatemia es muy grave.

Es probable que los pacientes con hipercalcemia relacionada con el tumor presenten progresión de la hipercalcemia a medida que avanza la neoplasia maligna. Los pacientes con enfermedad ósea metastásica recibirán bifosfonatos intravenosos regulares cada 3-4 semanas para prevenir complicaciones esqueléticas, lo que también ayudará a su hipercalcemia.

La hemodiálisis contra un dializado bajo en calcio es eficaz para reducir los niveles de calcio sérico en pacientes con hipercalcemia severa cuya insuficiencia renal limita la administración salina agresiva y los medicamentos para el tratamiento de la hipercalcemia. La hemodiálisis no es un tratamiento definitivo, por lo que debe usarse en pacientes cuyas neoplasias malignas probablemente respondan a la terapia antitumoral.

El tratamiento de la hipercalcemia en pacientes con hipercalcemia asociada a neoplasias malignas puede no mejorar la supervivencia. Si todos los tratamientos disponibles para el cáncer han fracasado, puede ser razonable suspender los tratamientos antihipercalcémicos, que eventualmente resultarán en coma y muerte.

¿Está seguro de que el paciente tiene hipercalcemia inducida por tumor?

Shane, E, Irani, D, Favus, M. «Hipercalcemia: Patogénesis, Manifestaciones Clínicas, Diagnóstico Diferencial y Manejo». Cartilla sobre las Enfermedades Metabólicas Óseas y Trastornos del Metabolismo Mineral. 2006. p 176-80. (Breve revisión de la hipercalcemia, incluidas las manifestaciones clínicas.)

¿Qué más podría tener el paciente?

Horwitz, MJ, Hodak, SP, Stewart, AF, Rosen, CJ. «Hipercalcemia No paratiroidea». Cartilla sobre las enfermedades metabólicas óseas y trastornos del metabolismo mineral. 2008. p 307-12. (Incluye más detalles sobre el diagnóstico diferencial de la hipercalcemia, así como más detalles sobre los procesos patológicos en la hipercalcemia inducida por tumores.)

Clines, GA, Guise, TA. «Hipercalcemia de malignidad e investigación básica sobre los mecanismos responsables de la metástasis osteolítica y osteoblástica a los huesos». Cáncer Relacionado Con el Sistema Endocrino. vol. 12. 2005. p 549-83. (Revisión detallada de la fisiología ósea y fisiopatología de la hipercalcemia inducida por tumores.)

Pruebas clave de laboratorio y de imagen

Manejo y tratamiento de la enfermedad

Santarpia, L, Koch, CA, Sarlis, NJ. «Hipercalcemia en pacientes con cáncer: Patobiología y manejo». Horm Metab Res.vol. 42. 2010. p 153-64. (Incluye una tabla útil para la dosificación en adultos y niños, interacciones y precauciones de medicamentos antihipercalcémicos.)