Venustiano Carranza no tomó muchas medidas para hacer cumplir los artículos anticlericales, sin embargo, durante la administración de Álvaro Obregón, la hostilidad entre el gobierno y la jerarquía de la Iglesia aumentó notablemente. Obregón expulsó del país a algunos sacerdotes españoles, así como al Nuncio Papal, Monseñor Ernesto Filippi. Pero fue Plutarco Elías Calles, el sucesor de Obregón en 1924, quien tomó la cabeza de la iglesia para llevar una ideología anticlerical feroz a la presidencia. Reaccionó enérgicamente al desafío de la jerarquía eclesiástica, en particular a las declaraciones públicas del Arzobispo José Mora y del Río en las que denunciaba los artículos anticlericales de la Constitución. Calles cerró iglesias y conventos y deportó a doscientos sacerdotes extranjeros. Incluso había un obispo detenido, juzgado y condenado para que se oponen a las leyes del país. E introdujo un nuevo código penal que establecía penas de uno a cinco años para sacerdotes y clérigos que criticaran las leyes, las autoridades o el gobierno. (Camín & Meyer, p.87) Se formaron rápidamente grupos de base para protestar por estas acciones. Estos incluían la Asociación Católica de la Juventud Mexicana (ACJM), la Unión Popular (UP) y la Liga Nacional Defensora de la Libertad Religiosa (la Liga). Obispos indignados se presentaron ante el Congreso con una petición para rescindir las leyes, pero fue en vano.
El 25 de julio de 1926, el Episcopado mexicano decidió suspender todo culto público. A partir de ese día, los sacerdotes no administrarían ninguno de los sacramentos, con la esperanza de despertar el apoyo público a la iglesia y contra Calles. (González, p. 211) » La negación de los servicios religiosos creó una profunda crisis entre los católicos devotos.»(González, p. 211) Una vez que ocurrió la rebelión, sin embargo, el alto clero no proporcionó dirección política para el movimiento y el Vaticano fue aún más cauteloso, temiendo la represión religiosa como habían visto durante las Revoluciones francesa y Bolchevique. Muchos sacerdotes buscaron refugio en las casas de católicos ricos en centros urbanos o simplemente abandonaron el país. El liderazgo se dejó en manos de los movimientos populares, en particular de la Liga. Las rebeliones, lideradas por Soldados de Cristo o los Cristeros, tuvieron lugar principalmente en las regiones central y occidental del país: Michoacán, Jalisco, Guanajuato y Colima, donde la iglesia había estado fuertemente arraigada desde la época colonial.
Debido a la falta de entrenamiento y suministros militares de los Cristeros, se basaron principalmente en tácticas de guerrilla que dificultaron que el ejército nacional los derrotara. En julio de 1927, la Liga reclutó a un ex general Huertista, Enrique Gorostieta, para coordinar su esfuerzo. No era necesariamente un hombre religioso, sino que representaba a las fuerzas conservadoras privadas de derechos por la revolución. Publicó un manifiesto en el que exigía «una reforma agraria equitativa con indemnización para los hacendados, así como la revocación de las leyes de reforma que habían despojado a la iglesia de sus tribunales especiales y haciendas.»(González, p. 215) Como Calles no pudo sofocar esta rebelión, más tarde se dirigió a los hombres que se habían beneficiado de la «reforma agraria» de la revolución y les pidió su apoyo. Aunque la redistribución de la tierra siempre había sido un objetivo primordial de la revolución, la tierra terminó concentrándose en manos de unos pocos «señores de la guerra agrarios» poderosos.»A estos señores de la guerra se les pidió que levantaran batallones de» agraristas » para ayudar a las tropas federales en la lucha contra los Cristeros.
En 1928, el embajador de Estados Unidos, Dwight Morrow, sirvió como mediador entre el Vaticano, la jerarquía católica mexicana y el gobierno de Calles, durante las conversaciones para una resolución pacífica del problema Cristero. Sin embargo, estos planes se suspendieron cuando ese mismo año el presidente electo Álvaro Obregón fue asesinado por un joven católico celoso llamado José de León Toral. Calles nombró entonces Presidente provisional a don Emilio Portes Gil, quien asumiría la tarea de organizar una nueva elección. Durante la presidencia de Portes Gil, el embajador Morrow resucitó la negociación de paz, y en junio de 1929 se llegó a un acuerdo entre Portes Gil y el Arzobispo Leopoldo Ruiz y Flores, que finalmente puso fin a la Guerra Cristera. Según el historiador Michael Gonzales, este fue un compromiso agridulce en el que muy poco se resolvió realmente. A pesar de las decenas de miles de vidas que se perdieron durante la guerra, nada fundamental ha cambiado políticamente. Las leyes anticlericales permanecieron en la Constitución, pero el gobierno no las hizo cumplir «de una manera hostil a la iglesia.»En los años venideros, el gobierno federal establecería cada vez más su hegemonía sobre la Iglesia Católica, sin embargo, el clero continuaría resistiendo, en la medida de lo posible, los intentos del gobierno de reformas educativas y religiosas. Gonzales señala que el «sangriento estancamiento» en el que terminó la guerra aún dejaba sin resolver los conflictos entre la cultura tradicional mexicana, fuertemente arraigada en el catolicismo, y las metas de la reforma social del gobierno revolucionario. (Gonzales, pp. 218-219)
— Escrito por Elizabeth Garcia y Mike McKinley, mayo 2004