La hemocromatosis hereditaria (HH) es un trastorno autosómico recesivo del metabolismo del hierro con una frecuencia portadora de aproximadamente 1 de cada 10 individuos de ascendencia del norte de Europa. La enfermedad se caracteriza por una tasa acelerada de absorción intestinal de hierro y deposición progresiva de hierro en varios tejidos. La sobrecarga de hierro puede causar cirrosis hepática, carcinoma hepatocelular, diabetes mellitus, artropatía y miocardiopatía. Tales complicaciones generalmente se pueden prevenir mediante flebotomía, y los pacientes tienen una esperanza de vida normal si se tratan antes de que ocurra el daño a los órganos.
Para individuos con síntomas clínicos consistentes con HH o evidencia bioquímica de sobrecarga de hierro, un diagnóstico de HH se basa típicamente en los resultados de la saturación de transferrina-hierro y la concentración de ferritina sérica. Se pueden realizar pruebas moleculares para confirmar el diagnóstico.
La mayoría de los pacientes con HH tienen mutaciones en el gen HFE. La sobrecarga de hierro clínicamente significativa también puede ocurrir en ausencia de mutaciones conocidas en la HFE, por lo que una prueba de HFE negativa no excluye un diagnóstico de sobrecarga de hierro o hemocromatosis.
La mutación más común en el gen HFE es C282Y(exón 4, 845G – > A). La homocigosis para la mutación C282Y se asocia con 60 a 90% de todos los casos de HH. Además, entre el 3% y el 8% de los individuos afectados por HH son heterocigotos para esta mutación. Estas frecuencias muestran variabilidad entre diferentes poblaciones, con la frecuencia más alta observada en individuos de ascendencia del norte de Europa. La penetrancia para los índices elevados de hierro sérico entre los homocigotos C282Y es relativamente alta, pero no del 100%. Sin embargo, la penetrancia para los criterios de valoración clínicos característicos (como diabetes mellitus, cirrosis hepática y miocardiopatía) es bastante baja. No hay ninguna prueba que pueda predecir si un homocigoto C282Y desarrollará síntomas clínicos.
La mutación H63D (exón 2, 187C->G) está asociada a la HH, pero los efectos clínicos reales de esta mutación son inciertos. La homocigosidad para H63D es insuficiente para causar una sobrecarga de hierro clínicamente significativa en ausencia de factores modificadores adicionales. Sin embargo, la heterocigosidad de los compuestos para C282Y/H63D se ha asociado con un aumento de las concentraciones de hierro hepático. Aproximadamente 1 a 2% de los individuos con este genotipo desarrollarán evidencia clínica de sobrecarga de hierro. Si bien las personas con este genotipo pueden tener índices de hierro aumentados, la mayoría no desarrollarán enfermedad clínica sin factores comórbidos (esteatosis, diabetes o consumo excesivo de alcohol).
La importancia clínica de una tercera mutación en HFE, S65C (exón 2, 193A->T), parece ser mínima. Esta rara variante muestra una penetrancia muy baja. La heterocigosidad de los compuestos para C282Y y S65C puede conferir un riesgo bajo de HH leve. Los individuos que son heterocigotos para S65C y los alelos de tipo salvaje o H63D no parecen tener un mayor riesgo de HH. La mutación S65C solo se informa cuando forma parte del genotipo C282Y/S65C.