Inhibidores de FLT3 en leucemia mieloide aguda

La leucemia mieloide aguda (LMA) sigue siendo una enfermedad altamente resistente a la quimioterapia convencional, con una mediana de supervivencia de solo 4 meses para la enfermedad recidivante y/o refractaria . El perfil molecular mediante PCR y secuenciación de próxima generación ha revelado una variedad de mutaciones genéticas recurrentes . Están surgiendo rápidamente nuevos fármacos como terapia dirigida para la LMA de alto riesgo . En 1996, la tirosina quinasa 3/duplicación interna en tándem (FLT3/ITD) similar a la FMS fue reconocida por primera vez como un gen con mutaciones frecuentes en la LMA . De acuerdo con la estratificación de riesgo de ELN de 2017, los pacientes con FLT3/LMA altamente positiva se clasifican en la categoría de riesgo adverso. Esta mutación causa resistencia a la quimioterapia convencional. Aunque los pacientes de LMA se pueden curar con trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH), la mayoría de estos pacientes tienen un riesgo alto de recaída. Por lo tanto, la tasa general de curación de la LMA es de solo 30-40% .

El gen FLT3/ITD se encuentra en aproximadamente el 30% de los pacientes con LMA con características citogenéticas normales. FLT3 / ITD pertenece a la familia de receptores de tirosina quinasas de tipo III . El gen FLT3 se encuentra en el cromosoma 13 .p12. Se expresa principalmente en los progenitores hematopoyéticos humanos y en las células dendríticas, y desempeña un papel clave en la proliferación, diferenciación y supervivencia de las células leucémicas . La activación constitutiva del gen FLT3/ITD desencadena múltiples cascadas de señalización aguas abajo, como las vías STAT5, RAS, MEK y PI3K/AKT, y en última instancia causa la supresión de la apoptosis y la diferenciación de las células leucémicas , incluida la desregulación de la proliferación de células leucémicas .

Se encuentran en ensayos clínicos múltiples inhibidores de FLT3 para el tratamiento de pacientes con LMA mutada por FLT3/DTI. En esta revisión, resumimos los estudios preclínicos y clínicos sobre nuevos inhibidores de FLT3, incluidos sorafenib, lestaurtinib, sunitinib, tandutinib, quizartinib, midostaurina, gilteritinib, crenolanib, cabozantinib, Sel24-B489, G-749, AMG 925, TTT-3002 y FF-10101.

Inhibidores de FLT3 de primera generación

Sorafenib

Sorafenib es un inhibidor multicinasa oral de RAF-1, VEGF, c-KIT, PDGFR, ERK y FLT3. Actualmente, el sorafenib está aprobado para tratar el carcinoma hepatocelular y el carcinoma de células renales. El sorafenib también tiene un potente efecto antileucémico sobre la LMA mutada por FLT3. Inhibe completamente la actividad de FLT3/ITD con una CI50 de 69,3 ng / ml .

Mecanismos de los efectos del sorafenib sobre la LMA

Hay varios mecanismos que explican la eficacia del sorafenib para tratar la LMA. En primer lugar, el sorafenib promueve la secreción de IL-15 por las células leucémicas mutadas por FLT3/ITD y mejora el tiempo de supervivencia de los pacientes con LMA positiva para FLT3/ITD . En segundo lugar, en pacientes tratados con sorafenib se ha observado un porcentaje de blastos persistentemente bajo, invasión de células CD3+ en la epidermis, alta proporción de linfocitos CD8+ en la médula ósea y altos niveles de expresión de los genes COL4A3, TLR9, FGF1 e IL-12 . También se ha demostrado que el sorafenib bloquea la fosforilación STAT3 mediada por cinasa Src y reduce la expresión de proteínas reguladoras de la apoptosis, como Mcl-1 y Bcl-2 . Finalmente, el sorafenib disminuye la necroptosis inducida por mimetismo Smac en células leucémicas resistentes a la apoptosis .

Sorafenib más quimioterapia para tratar la LMA

Se está explorando sorafenib combinado con quimioterapia convencional para el tratamiento de la LMA. El sorafenib y la decitabina se han utilizado en ensayos preclínicos y clínicos para tratar la LMA mutada por FLT3/ITD in vitro e in vivo . Ambos fármacos mostraron efectos antitumorales sinérgicos en una línea celular de LMA mutada por FLT3/ITD humana. En un estudio clínico, 5 de cada 6 pacientes mostraron respuestas favorables generales, incluidos 4 pacientes recidivantes / refractarios que alcanzaron la remisión completa con recuperación de recuento incompleta (IRc). La mediana del tiempo de supervivencia de estos pacientes fue de 155 días y los fármacos fueron bien tolerados. Ravandi et al. se notificaron los efectos del sorafenib combinado con 5-azacitidina (AZA) en 43 pacientes de LMA, incluidos 40 pacientes con mutación FLT3/ITD . A todos los pacientes se les administró AZA 75 mg/m2/día por vía intravenosa durante 7 días y sorafenib 400 mg por vía oral de forma continua. La tasa de respuesta (RR) fue de 46%, la remisión completa con recuperación de recuento incompleto (CRi) de 27%, la remisión completa (RC) de 16% y la remisión parcial (RP) de 3%. Recientemente, Mahdi et al. se usaron las mismas dosis de azacitidina y sorafenib para tratar con éxito a una paciente embarazada con LMA mutada por FLT3/ITD . Después de 1 ciclo de tratamiento con azacitidina y sorafenib, el número de blastocitos en la médula ósea disminuyó notablemente y FLT3/ITD fue indetectable. La paciente también era independiente de la transfusión, y su recuento de neutrófilos era casi normal después de 4 ciclos de tratamiento. Lo más importante es que el recién nacido estaba sano. El sorafenib también se evaluó en un estudio multicéntrico de fase II de un solo grupo en pacientes ≥ 60 años con LMA mutada en FLT3 (Tabla 1) . El sorafenib se añadió a las terapias de inducción, consolidación y mantenimiento. Cincuenta y cuatro pacientes fueron incluidos en el estudio, 39 de los cuales eran FLT3/ITD positivos. La supervivencia general (SG) a 1 año en pacientes con FLT3/ITD fue de 62%, y la supervivencia sin enfermedad (SSE) y la SG fueron de 12,2 y 15,0 meses, respectivamente. En otro ensayo de fase 2 multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de Alemania, 267 pacientes de LMA fueron tratados con sorafenib y quimioterapia estándar . El resultado de este estudio mostró que el sorafenib tuvo una supervivencia prolongada sin complicaciones (SSC), pero la toxicidad también aumentó.

La aplicación de sorafenib en el TCMH

El sorafenib ha mostrado resultados alentadores en el TCMH para pacientes con LMA positiva para FLT3/ITD. En un análisis retrospectivo, 17 pacientes con LMA FLT3/ITD positiva recibieron sorafenib en combinación con un TCMH alo . De los 17 pacientes, 10 pacientes comenzaron a tomar sorafenib solo después del trasplante. Catorce de los 17 pacientes alcanzaron RC, mientras que 5 pacientes finalmente progresaron. Cinco pacientes mostraron signos pronunciados de toxicidad, pero permanecieron en remisión molecular completa cuando se alternó la pauta de dosificación. El sorafenib combinado con un TCMH alo indujo una tasa de recaída más baja y una supervivencia sin leucemia (SLF) más prolongada en pacientes con LMA mutada por FLT3/DTI. En otro estudio, 144 pacientes tratados con el mismo régimen se dividieron en 4 grupos. La tasa de recaída a 3 años de los cuatro grupos fue de 22,2, 18,8, 15,8 y 46,1%, mientras que las tasas de SG y SSC fueron de 74,9, 78,1, 84,6, 50,9 y 69%.4%, 78,1%, 80,4% y 34,8%, respectivamente . Brunner et al. se examinó el efecto del sorafenib como fármaco de mantenimiento para pacientes con LMA mutada por FLT3/ITD en la primera remisión completa después del TCMH . La SG y la SSP a 2 años en los 26 pacientes tratados con sorafenib fueron de 81 y 82%, respectivamente. La incidencia acumulada de recaída a 2 años fue de 8,2%. Sin embargo, no hubo diferencia en la mortalidad a 2 años sin recaída o en la EICHC a 1 año entre los pacientes tratados con sorafenib y el grupo de control. En otro estudio de sorafenib como fármaco de mantenimiento después de un TCMH, se inscribieron 27 pacientes pediátricos con LMA con FLT3/ITD positivo . De estos, 25 pacientes lograron remisión molecular completa. La SG a 1 año y la SSP fueron de 92 ± 6% y 92 ± 5%, respectivamente. El sorafenib también se utilizó como terapia de rescate antes y después del trasplante para 16 pacientes con LMA refractaria/recidivante con DIT – FLT3 positiva (Tabla 2) . De los 16 pacientes, 13 alcanzaron RC. La SG y la SSE a 2 años fueron de 75,0 ± 10,8% y 50,5 ± 13,7%, respectivamente. Se observaron erupciones cutáneas y toxicidades gastrointestinales y cardíacas. En un informe de seguimiento a largo plazo de 29 pacientes con LMA con FLT3/ITD positiva recidivante después del tratamiento con alo-SCT y sorafenib , la mediana de seguimiento fue de 7,5 años. En este informe, sobrevivieron 6 pacientes, con 5 pacientes que alcanzaron la remisión completa sostenida y 4 pacientes en remisión sin tratamiento durante una mediana de 4,4 años.

Sunitinib

Sunitinib (SU11248) es un inhibidor de molécula pequeña de FLT3 con selectividad para PDGFR, VEGFR1, VEGFR2, KIT y FLT3 . Tiene propiedades antitumorales y antiangiogénicas directas. El uso de sunitinib está aprobado actualmente para tratar el carcinoma de células renales, el tumor del estroma gastrointestinal y la LMA.

Mecanismos de sunitinib sobre la LMA

El mecanismo del efecto de sunitinib contra la LMA es similar al del sorafenib . Un estudio encontró que la fosforilación de STAT5 en pacientes con FLT3 / ITD también se redujo . Curiosamente, SU11248 muestra efectos sinérgicos con citarabina o daunorrubicina en la inhibición de la proliferación y supervivencia de mieloblastos primarios de LMA que expresan FLT3/ITD mutante, FLT3/D835V o FLT3/WT . Además, el sunitinib induce la detención de la fase G1, aumenta la expresión de la molécula proapoptótica y disminuye la expresión de la molécula antiapoptótica en las células de la LMA .

Sunitinib combinado con quimioterapia para la LMA

En los últimos años, se han realizado más ensayos clínicos de sunitinib con quimioterapia. En un ensayo clínico de fase I/II, se eligió sunitinib y quimioterapia intensiva para 22 pacientes de LMA con mutación FLT3/ITD mayores de 60 años . Trece pacientes, incluidos 8 pacientes con mutación FLT3/ITD, alcanzaron RC / IRc. La mediana de supervivencia global, sin recaída y sin complicaciones de los 17 pacientes fue de 1,6, 1,0 y 0,4 años, respectivamente. En otro estudio de fase I, 15 pacientes con LMA refractaria fueron tratados con SU11248 . Los pacientes con mutaciones en FLT3 mostraron respuestas morfológicas o parciales. No se observó toxicidad limitante de dosis en pacientes tratados con 50 mg de SU11248. Las toxicidades de grado 2 más comunes fueron edema, fatiga y ulceraciones orales.

Lestaurtinib

Lestaurtinib (CEP-701) es un alcaloide indolocarbazol biodisponible por vía oral derivado del producto de fermentación bacteriana K-252a. Tiene actividades contra las cinasas de los receptores de tropomiosina, los receptores de neurotrofinas, FLT3 y JAK2 . A diferencia de otros receptores de tirosina quinasas de clase III, el lestaurtinib tiene una CI50 baja contra la fosforilación de FLT3. Curiosamente, el lestaurtinib es citotóxico para las líneas celulares humanas de LMA que expresan FLT3 mutante y salvaje, y prolonga la supervivencia de la leucemia FLT3/ITD en un modelo de ratón .

Lestaurtinib para la LMA

En un ensayo de fase II, lestaurtinib se utilizó como monoterapia en pacientes de edad avanzada con LMA no tratados . Lestaurtinib se administró por vía oral a dosis de 60 mg y 80 mg dos veces al día durante 8 semanas. Los porcentajes de blastos en médula ósea y sangre periférica en 3 de cada 5 pacientes con FLT3 mutado se redujeron de forma transitoria y se prolongaron los períodos de independencia de las transfusiones. En otro ensayo clínico de fase I / II, 14 pacientes con LMA con mutación FLT3/ITD en recaída, refractaria o de riesgo precario recibieron lestaurtinib como terapia de rescate de un solo fármaco a dosis de 60 mg dos veces al día . Cinco pacientes mostraron respuestas clínicas transitorias. Sin embargo, Levis et al. se observó que el tratamiento con lestaurtinib después de la quimioterapia en la primera recaída no mejoró las tasas de respuesta ni prolongó la supervivencia de los pacientes con LMA mutada por FLT3/ITD . Además, Knapper et al. también se demostró que el lestaurtinib y la quimioterapia como terapia de primera línea no prolongaron la supervivencia general de 5 años ni la supervivencia sin recaída de los pacientes más jóvenes con LMA mutada en FLT3 no tratada de los ensayos de LMA 15 y LMA 17 del Reino Unido (Tabla 3) .

Tandutinib

Tandutinib (MLN518, CT53518) es un nuevo inhibidor a base de quinazolina del receptor de tipo III tirosina quinasa, FLT3, PDGFR y KIT. Se demostró que Tandutinib, a una concentración que no afecta la formación normal de colonias, inhibe el crecimiento de blastos en pacientes con LMA positiva para FLT3/ITD . Tandutinib induce la apoptosis e inhibe la fosforilación de FLT3 / ITD, la proliferación celular y la señalización de las vías MAPK y PI3K .

El efecto clínico de tandutinib en pacientes con LMA se examinó en un ensayo de fase I. Tandutinib mostró actividad antileucémica y disminuyó el número de blastos en la sangre periférica, así como en la médula ósea, en 40 pacientes con LMA o SMD de alto riesgo . Además, la combinación de tandutinib con un régimen de quimioterapia estándar ejerce efectos antiproliferativos y proapoptóticos en blastocitos FLT3 / ITD positivos en la LMA . Los efectos a largo plazo de tandutinib quedan por determinar.

Midostaurina

La midostaurina (CGP41251, PKC412) es un inhibidor de la tirosina quinasa de molécula pequeña (TKI) y fue aprobada por la FDA de EE .UU. en 2017 para el tratamiento de la LMA mutada por FLT3. Recientemente se ha aprobado para pacientes con diagnóstico reciente de LMA mutada en FLT3 y mastocitosis sistémica avanzada.

La actividad clínica de la midostaurina se ha investigado en múltiples ensayos clínicos. En un ensayo de fase I, se administró midostaurina con bortezomib solo o en combinación con mitoxantrona, etopósido y citarabina a pacientes con LMA refractaria o recidivante . La tasa de respuesta global (TRO) y la RC fueron del 82,5 y el 56,5%, respectivamente. Ramsingh et al. se usaron varias dosis de midostaurina, ácido transretinoico total y quimioterapia CLAG para tratar la LMA recidivante o refractaria . Entre todos los pacientes, el 22% alcanzó la RC y el 11% alcanzó la IRc. Sin embargo, Stone et al. se informó de que la eficacia de la midostaurina mejoró significativamente cuando se administró en combinación con una quimioterapia estándar a pacientes recién diagnosticados de LMA (Tabla 4) . La tasa de RC de pacientes tratados con midostaurina a dosis de 50 mg dos veces al día fue del 80% (mutante FLT3 del 92%, FLT3/PESO del 74%). Sin embargo, la SG a 1 y 2 años de los pacientes con LMA con mutación en FLT3 fue similar a la de los pacientes con FLT3-WT. Además, Stone informó recientemente que la midostaurina en combinación con una quimioterapia estándar prolongó significativamente la SG y la SSC de los pacientes con LMA mutada en FLT3. La incidencia de reacciones adversas graves no aumentó con el tratamiento combinado .

Inhibidores de FLT3 de segunda generación

Quizartinib

Quizartinib (AC220) es un receptor TKI de segunda generación de clase III altamente potente y selectivo . Quizartinib es un inhibidor potente y selectivo de FLT3 para la LMA . La dosis de quizartinib con mayor eficacia es de 1 mg/kg una vez al día.

Se investigaron las dosis óptimas y la eficacia de quizartinib solo y en combinación con quimioterapia en pacientes con LMA. Un ensayo de fase I, abierto, de grupos secuenciales de aumento de dosis fue el primero en evaluar la seguridad y tolerabilidad de quizartinib en combinación con quimioterapia en 19 pacientes con diagnóstico reciente de LMA . De los 16 pacientes que alcanzaron una buena respuesta, 14 alcanzaron RC y 2 alcanzaron un estado libre de leucemia morfológica. No se observaron signos adicionales aparentes de toxicidad. Los acontecimientos adversos de grado 3 o 4 más frecuentes fueron neutropenia febril, neutropenia, trombocitopenia y anemia. En otro estudio de aumento de dosis, se utilizó quizartinib como terapia de mantenimiento en 13 pacientes con LMA mutada por FLT3/ITD después de un TCMH alo . Dos pacientes tratados con quizartinib a dosis de 40 y 60 mg/día interrumpieron el tratamiento debido a hemorragia gástrica de grado 3 y anemia. Un paciente recayó. Sin embargo, no hubo dosis máxima tolerada (DMT), y la dosis más alta estudiada fue de 60 mg al día. Quizartinib ha mostrado una fuerte actividad en LMA recidivante o refractaria. Cortes et al. por primera vez, se notificaron los resultados de un ensayo de fase I de quizartinib en LMA recidivante o resistente al tratamiento . De los 76 pacientes, 23 mostraron respuestas, de los cuales 10 alcanzaron RC y 13 alcanzaron PRs. La mediana de la duración de la respuesta fue de 13,3 semanas y la mediana del tiempo de supervivencia fue de 14 semanas. Las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento más frecuentes fueron náuseas, vómitos e intervalo QT prolongado. La dosis máxima tolerada (DMT) fue de 200 mg/día, y la toxicidad limitante de la dosis fue prolongación del intervalo QT de grado 3. Cortes y Levis informaron que la tasa de RC alcanzó de 44 a 54% en su estudio de fase II de LMA recidivante y refractaria . Es importante destacar que se notificó monoterapia con quizartinib de 30 o 60 mg/día en 76 pacientes con LMA mutada por DTI/FLT3 en recaída/refractaria. Las tasas de remisión completa compuesta (CCr) de ambos grupos fueron similares a las de aquellos que recibieron dosis más altas de quizartinib. La incidencia de intervalo QT corregido (QTc) por encima de 480 ms y 500 ms también fue menos frecuente . Se administró quizartinib como quimioterapia de rescate a niños con leucemia aguda recidivante (Tabla 5) . Las respuestas se evaluaron en 17 pacientes (2 RC, 1 PCr, 1 IRc, 10 DE y 3 DE), 7 de los cuales fueron FLT3/ITD positivos (1 RC, 1 PCr, 1 IRc y 4 DE). La fosforilación de FLT3 en todos los pacientes se inhibió completamente con quizartinib a 60 mg / m2 / día.

Crenolanib

El crenolanib es un inhibidor potente y selectivo de FLT3/WT, FLT3/ITD, FLT3-TKD, PDGFRa/β, KIT y FLT3 / D835 . El crenolanib perturbó menos el crecimiento de colonias eritroides, lo que puede producir una mielosupresión relativamente menor que la del quizartinib. Los datos correlativos de un ensayo clínico en curso mostraron que niveles suficientes de crenolanib podrían inhibir tanto los mutantes FLT3/ITD como los resistentes FLT3/D835 en pacientes con LMA . En un ensayo de fase II, se examinó la tolerabilidad y eficacia del crenolanib combinado con quimioterapia de inducción estándar en pacientes con LMA con mutación FLT3 recién diagnosticada . Hubo 26 pacientes, incluidos 19 pacientes con mutaciones FLT3/ITD y 3 pacientes con mutaciones FLT3/D835. El ochenta y ocho por ciento de los pacientes alcanzaron RC, y la tasa general de RC/CRi fue del 96%. Durante una mediana de seguimiento de 6 meses, solo 3 pacientes han recaído. En el año siguiente, se observó un resultado similar en crenolanib combinado con inducción de 7+3 y consolidación de dosis altas de citarabina en 29 pacientes < 60 años de edad con LMA mutada en FLT3 . Se planeó una comparación cabeza a cabeza con midostaurina en combinación con 7 + 3 para evaluar más a fondo la eficacia de crenolanib. Además, el crenolanib también se utilizó en LMA recidivante o refractaria. Iyer et al. se notificó el resultado de 8 pacientes con LMA en primera recaída o refractaria primaria que recibieron el tratamiento de dosis altas de ara-C / mitoxantrona (HAM) y crenolanib . Cuatro pacientes alcanzaron RC / IRc después de 1 ciclo. Solo 1 paciente mostró una elevación transitoria de la bilirrubina total. Maro et al. se utilizó idarubicina de rescate y dosis altas de ara-C y crenolanib para tratar a pacientes con LMA positiva a FLT3 recidivante/refractaria . La TRG fue de 36% y la mediana de SG fue de 259 días. No se observaron efectos tóxicos limitantes de la dosis (DLT). Las toxicidades gastrointestinales de grado I, como náuseas, vómitos, diarrea y dolor abdominal, fueron los principales efectos adversos no hematológicos. Crenolanib se administró a dosis de 200 mg/m2/día 3 veces al día en otro estudio de fase II de un solo centro en 10 pacientes con LMA recidivante / refractaria que progresaron después del TCMH (Tabla 6) . La TRG fue del 47%. Curiosamente, recientemente se demostró que el crenolanib tiene actividad antileucémica sinérgica con células T CAR dirigidas a FLT3 .

Gilteritinib

Gilteritinib (ASP2215) es un nuevo inhibidor dual FLT3/AXL. El gilteritinib redujo significativamente la capacidad de formación de colonias de células leucémicas FLT3/ITD positivas . Gilteritinib disminuye los niveles de fosforilación de FLT3 y sus objetivos posteriores en cultivos celulares, así como en modelos animales. No se observó toxicidad evidente . Gilteritinib fue bien tolerado en 252 pacientes con LMA recidivante/refractaria. La TRG fue del 40%, mientras que la RR fue del 52% en pacientes con mutación FLT3 a dosis ≥ 80 mg/día. Más del 5% de los pacientes experimentaron acontecimientos adversos graves como fiebre, progresión de la enfermedad, neutropenia, sepsis, insuficiencia renal aguda, neumonía, pirexia, bacteriemia e insuficiencia respiratoria. La diarrea de grado 3 y la elevación de transaminasas fueron limitadas en pacientes administrados a dosis superiores a 300 mg / día . En otro estudio abierto de fase 1, gilteritinib también demostró ser bien tolerado en pacientes japoneses con LMA recidivante/refractaria. La TRG en pacientes con FLT3 mutado y FLT/WT fue del 80% y 36,4%, respectivamente. Las reacciones adversas graves relacionadas con el fármaco más frecuentes fueron trombocitopenia y aumento de la creatinfosfoquinasa. La dosis recomendada de fase II fue de 120 mg/día y la DMT fue de 200 mg/día (Tabla 7) . Actualmente se está llevando a cabo un ensayo clínico de fase III en el que se compara guilteritinib con un régimen de quimioterapia de rescate en pacientes con LMA con mutación FLT3 en recaída o refractaria.

Otros inhibidores de FLT3

Cabozantinib

Cabozantinib es un inhibidor oral de los receptores múltiples de tirosina quinasas VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, Kit, MET, AXL, KIT, FLT3 y RET . Presenta actividad antitumoral en varios cánceres, como la LMA y el carcinoma de células renales. Actualmente, el cabozantinib ha sido aprobado para el tratamiento del carcinoma de células renales avanzado. Cabozantinib ejerce citotoxicidad significativa en líneas celulares de leucemia con FLT3 / ITD. Induce la apoptosis en las células leucémicas regulando las proteínas antiapoptóticas y proapoptóticas . Se realizó un estudio de fase I de cabozantinib en 18 pacientes con LMA . Se observaron reducciones de blastos periféricos en 4 pacientes, 1 mostró reducción de blastos medulares y 1 tenía enfermedad estable. La DMT de cabozantinib fue de 40 mg al día. Las toxicidades de grado 2 o superior más frecuentes observadas fueron fatiga, náuseas, transaminitis y desequilibrio electrolítico.

SEL24-B489

Sel24-B489 es un nuevo inhibidor de doble pan-PIM y FLT3 / ITD. SEL24-B489 suprime el crecimiento de líneas celulares de LMA. A diferencia de los inhibidores selectivos de FLT3/ITD o PIM, SEL24-B489 muestra una actividad en el blanco significativamente más amplia en líneas celulares de LMA, blastos primarios de LMA y células con mutación FLT3-TKD .

G-749

G-749 es un nuevo inhibidor de FLT3 contra FLT3-ITD, D835Y, ITD/F691 L, e ITD/N676D. Se demostró que G-749 tenía inhibición sostenida de la fosforilación de FLT3 y efectores descendentes en líneas celulares FLT3/ITD positivas, así como FLT3/WT. Mostró una potente actividad antileucémica hacia los blastos de médula ósea de pacientes con LMA, incluso aquellos con respuestas pequeñas o solo menores a fármacos como AC220 o PKC412 . Se demostró que el G-749 induce la eliminación completa de las células leucémicas y la supervivencia prolongada en modelos animales. El G-749 parece ser un nuevo candidato farmacológico para el tratamiento de pacientes con LMA recidivante y refractaria con varios mutantes FLT3-ITD/FLT3-TKD. El G-749 puede ser un inhibidor de FLT3 de próxima generación con la capacidad de superar la resistencia a los medicamentos.

AMG 925

AMG 925 es un inhibidor de doble cinasa altamente biodisponible de la quinasa dependiente de ciclina 4 (CDK4) y FLT3 y es activo contra muchos mutantes FLT3 notificados hasta la fecha . AMG 925 suprime la proliferación de líneas celulares tumorales y ejerce una actividad antitumoral al inhibir la fosforilación de STAT5 y RB. Además, también se encontró que AMG 925 inhibe la D835Y que es resistente a los inhibidores de FLT3, como el sorafenib y el AC220 (quizartinib). En un modelo animal con xenoinjerto de LMA, se observó que AMG 925 inhibía el crecimiento tumoral en un 96 a 99%. La AMG 925, dirigida tanto a FLT3 como a CDK4, puede mejorar las respuestas clínicas de los pacientes con LMA mutada por FLT3/ITD y superar la resistencia a los medicamentos .

TTT-3002

TTT-3002 es un nuevo inhibidor de FLT3 con la actividad más potente contra un amplio espectro de mutaciones puntuales activadoras de FLT3, incluidas las mutaciones gatekeeper L D835 y F691. En comparación con varios otros ITC actualmente en ensayos clínicos, el TTT-3002 solo se une moderadamente a proteínas. El TTT-3002 mantiene su efecto en las células aisladas de pacientes con LMA recidivante que son resistentes al sorafenib y al AC220. La carga tumoral en un modelo de trasplante de ratón resistente a ITC FLT3 se redujo significativamente con la administración oral de TTT-3002 . El TTT-3002 es citotóxico para blastos leucémicos aislados de pacientes con LMA que expresan FLT3/ITD, al tiempo que muestra una toxicidad mínima para las células madre/progenitoras hematopoyéticas normales de donantes sanos de sangre y médula ósea . Por lo tanto, estas actividades preclínicas de TTT-3002 pueden sugerir que tiene el potencial de convertirse en una nueva generación prometedora de TKI FLT3 para la LMA mutada por FLT3.

FF-10101

FF-10101 es un nuevo inhibidor selectivo e irreversible de FLT3 con actividades contra FLT3/ITD, MOLM-13, MOLM-14, MV4-11, D835, Y842 y F691. El FF-10101 se une covalentemente al residuo de cisteína en 695 de la quinasa FLT3 y se demostró que tiene una alta selectividad y actividad inhibitoria contra las quinasas FLT3. Suprime significativamente el crecimiento de células 32D con células que expresan L de FLT3/ITD/D835Y o FLT3/ITD/F691 y células primarias de LMA con mutaciones de FLT3-ITD o FLT3-D835 tanto in vitro como in vivo . Estas evidencias demostraron que el FF-10101 es un inhibidor novedoso y prometedor de FLT3 con actividades contra múltiples mutaciones de FLT3, incluidas las mutaciones del asa de activación identificadas clínicamente como mutaciones resistentes a quizartinib.

Superar la resistencia a los inhibidores de FLT3

Muchos estudios han demostrado que los inhibidores de FLT3 tienen actividades clínicas favorables para los pacientes con LMA con FLT3/DTI, pero la duración de la respuesta sigue siendo corta debido al rápido desarrollo de resistencia. La resistencia a los inhibidores de FLT3 se atribuyó a la aparición de nuevas mutaciones. La mutación secundaria del dominio de tirosina quinasa (TKD) FLT3 fue una de las mutaciones nuevas en los pacientes que mostraron resistencia a los inhibidores de FLT3 . La activación constitutiva de residuos críticos de tirosina en los mutantes FLT3 y efectores de señalización aguas abajo fue el mecanismo de resistencia común de los ITC FLT3 .

La combinación de inhibidores de FLT3 con otros agentes es el principal impulso en los ensayos clínicos para superar la resistencia a los ITC actuales de FLT3. Dayal utilizó con éxito un inhibidor colaborativo de FLT3, HSD 1169, para actuar contra líneas celulares resistentes a FLT3/ITD y sorafenib . En un informe reciente, el inhibidor de PI3K-delta tenía actividad antitumoral sinérgica con los inhibidores de FLT3 . Además, un inhibidor de la autofagia TAK-165 puede inducir la muerte de las células cancerosas mediante la activación de la autofagia mediada por chaperón para mejorar la eficacia de las terapias contra el cáncer . Al integrar estos nuevos inhibidores en combinación con los inhibidores de FLT3, su eficacia puede mejorar aún más en un futuro próximo. Los anticuerpos biespecíficos, los inhibidores de puntos de control inmunitario y las células T del receptor de antígenos quiméricos (CAR) son modalidades principales de la nueva inmunoterapia contra el cáncer . Ya se ha demostrado que el crenolanib tiene actividad sinérgica con las células T con CAR dirigidas a FLT3 . Es interesante considerar la integración de inhibidores de FLT3 en la inmunoterapia del cáncer para mejorar las actividades y minimizar la resistencia.