Middleton comenzó a trabajar en el negocio de cigarros de su familia a los 16 años. Después de graduarse de la Escuela de Negocios de Harvard, regresó a casa para trabajar en John Middleton Inc. donde su padre lo puso en el directorio de la compañía. Bajo Middleton, la compañía compró cuatro marcas de tabaco a R. J. Reynolds en 1987, transformando a la compañía en un importante interés corporativo en la industria del tabaco de pipa, y facilitando el crecimiento posterior de su negocio de cigarros envasados.
En 2003, Middleton compró todas las acciones de la empresa familiar a su madre y hermanas, por unos 200 millones de dólares. En 2007, Middleton vendió John Middleton Co. a Altria, la madre de Phillip Morris USA, por 2 2.9 mil millones. En 2015, se produjo un litigio por parte de su hermana, Anna Nupson, apoyada por su hermana, Lucia Hughes, disputando los activos declarados de la compañía de 2003. A través de un mediador, el caso se resolvió por $22 millones en febrero de 2018. Posteriormente, Nupson presentó una demanda por negligencia, el 15 de julio de 2020, ante los Estados Unidos. Tribunal de Distrito para el Distrito Este de Pensilvania, alegando mala conducta ética de Schnader Harrison Segal & Lewis y el abogado Bruce A. Rosenfield, quien la había representado en la demanda contra su hermano.
Middleton es el presidente de Bradford Holdings, la empresa matriz cuyas subsidiarias han incluido a John Middleton Inc., Double Play Inc. (la entidad corporativa que tiene su participación en los Phillies) y McIntosh Inns.
Filis de Philadelphiaeditar
Middleton compró una participación del 15 por ciento en los Filis por 1 18 millones en 1994. Ha sido elegido presidente del Consejo Asesor de sus socios anualmente desde 1998.
Cuando el presidente de Phillies, David Montgomery, tomó una licencia médica en 2014, Middleton asumió un papel más activo, supervisando el rendimiento en el campo y en el negocio, y aumentó su participación accionaria al 48 por ciento. En 2015, Middleton se convirtió en la cara pública del grupo de propietarios de los Phillies. Middleton se comprometió a que los Phillies tendrían un mayor enfoque en el análisis, lo que influyó en la contratación de Andy MacPhail como presidente y Matt Klentak como gerente general.
En la reunión de propietarios de MLB de noviembre de 2016, Middleton fue elegido como la persona de control de los Phillies por los treinta clubes, lo que lo convierte en la persona principal responsable ante la oficina del comisionado por las operaciones de los Phillies y el cumplimiento de las reglas de la MLB.