Smit-McPhee en la Comic-Con Internacional de San Diego 2012
El primer papel de Smit-McPhee fue en Romulus, Mi padre, que le valió el Premio AFI 2007 al Mejor Actor Joven, así como una nominación al Mejor Actor. Por su aparición en The Road (2009), recibió una nominación al Critics’ Choice Award al Mejor Actor Joven y una nominación al Australian Film Institute (AFI) al Mejor Actor Internacional en 2010. Al año siguiente, protagonizó Let Me In, por la que recibió una nominación al Critics Choice Award de 2010 al Mejor Actor Joven por su actuación en la película; también fue nominado para la película Matching Jack el mismo año. En 2012, filmó El Congreso. La película se estrenó en la Quincena de los Realizadores de 2013 en el prestigioso Festival de Cine de Cannes.
Viggo Mortensen, Smit-McPhee, Joe Penhall, John Hillcoat y Steve Schwartz en el estreno de 2009 de The Road
Smit-McPhee interpretó el papel principal de Norman en ParaNorman, una película de terror de comedia animada de 2012 que fue nominada a Mejor Película de Animación para los Premios de la Academia de 2013, y también recibió una nominación al Premio BAFTA de 2013 a Mejor Película de Animación. Más tarde ese mismo año, Smit-McPhee tuvo un papel en Dead Europe, que se estrenó en el Festival Internacional de Cine de Toronto de 2012. Su siguiente papel fue en The Wilderness of James en el papel principal de James. También protagonizó A Birder’s Guide to Everything, que se estrenó en el Festival de Cine de Tribeca de 2013, e interpretó a Benvolio en una adaptación cinematográfica de Romeo y Julieta. Co-protagonizó la película de 20th Century Fox El amanecer del Planeta de los Simios (2014). El proyecto lo reunió con el director Matt Reeves, con quien trabajó anteriormente en la película Let Me In.
En 2013, Smit-McPhee filmó la película de acción y ciencia ficción Young Ones. La película se estrenó en el Festival de Cine de Sundance en enero de 2014. Poco después, apareció en Slow West, que fue lanzado en 2015. En marzo de 2014, fue elegido para la serie dramática de siete partes de la cadena Nine, Gallipoli, que se emitió en febrero y marzo de 2015, el año que marca el 100 aniversario del desembarco de Gallipoli. Interpreta a Thomas «Tolly» Johnson, de 17 años, que se envejece para poder alistarse con su hermano Bevan y termina luchando en Gallipoli en la campaña que ayudó a crear la leyenda Anzac. La serie fue producida por Endemol Australia y se rodó durante un período de tres meses a partir de marzo de 2014. Smit-McPhee interpretó a Nightcrawler en X-Men: Apocalypse (2016), un personaje cuya versión anterior fue interpretada previamente por Alan Cumming. Smit-McPhee repitió el papel en Dark Phoenix, que fue lanzado en 2019.
En 2018, interpretó al personaje central Keda, un adolescente de la Edad de Hielo que doma a un lobo, en Alpha.