La Progesterona Phoenix ascendente como Objetivo Principal de la Terapia Médica para el Leiomioma

Resumen

Los leiomiomas, también conocidos como fibromas uterinos, son un tumor benigno común en mujeres en edad reproductiva. Estas lesiones alteran la función del útero causando menorragia y presión pélvica, así como trastornos reproductivos. Estas mujeres representan un verdadero desafío para los médicos en el intento de elegir el tratamiento adecuado para cada paciente. La edad del paciente, el interés en la preservación de la fertilidad y la ubicación y el tamaño del leiomioma son factores que deben tenerse en cuenta al decidir la opción terapéutica preferible. Durante las últimas décadas, el tratamiento quirúrgico fue el único tratamiento confiable a largo plazo disponible. Se han desarrollado una variedad de enfoques quirúrgicos a lo largo de los años, pero estos desarrollos se han producido a expensas de otras opciones de tratamiento. El tratamiento médico clásico incluye agonistas y antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH). Estos agentes son bien conocidos por su efecto clínico limitado, así como por su amplio espectro de efectos secundarios, que inspiran la necesidad de nuevos tratamientos farmacológicos. En los últimos años, se han reportado resultados prometedores con el uso de moduladores selectivos de receptores de progesterona (SPRM). Los ensayos clínicos a largo plazo han mostrado una reducción en el sangrado y la reducción de la masa de leiomioma. Estos resultados infunden esperanza a las mujeres que sufren de leiomiomas sintomáticos que buscan una opción médica efectiva y a largo plazo para su afección.

1. Introducción

Los leiomiomas uterinos, también llamados fibromas, son la forma más común de tumores ginecológicos benignos . Se trata de tumores sensibles a las hormonas de origen clonal, derivados de células musculares lisas del miometrio y fibroblastos de tejido conjuntivo. Los leiomiomas se presentan característicamente como tejido fibrótico bien encapsulado dentro de la pared del útero y se presentan en 77% de todas las mujeres, con una incidencia más alta en las mujeres afroamericanas .

Los leiomiomas se clasifican comúnmente en 3 subgrupos de acuerdo con su ubicación en el útero: subseroso, intramural y submucoso. FIGO (Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia) ha publicado un sistema de clasificación detallado (Figura 1), con especial atención a la localización del fibroma .

Figura 1

FIGO leiomioma la subclasificación del sistema.

Los factores de riesgo más reconocidos para el desarrollo de leiomiomas son menarquia temprana, nuliparidad, aumento de la frecuencia de la menstruación, antecedentes de dismenorrea, antecedentes familiares de leiomiomas, ascendencia africana, obesidad, edad (incidencia máxima a los 40-50 años) y afecciones médicas como diabetes e hipertensión . Las actitudes conductuales, como la dieta con un alto consumo de carne o alcohol, también pueden aumentar el riesgo, a diferencia de fumar, que disminuye el riesgo .

En muchos casos, los leiomiomas son asintomáticos y se diagnostican incidentalmente en exámenes clínicos o imágenes. Solo el 20-50% de las mujeres sufren de una variedad de síntomas, generalmente de acuerdo con la ubicación y el tamaño de la masa . Los síntomas a veces son significativos y se pueden dividir en diferentes categorías: menorragia, manifestaciones de ocupación de espacio y trastornos reproductivos . Las mujeres que sufren de leiomiomas sintomáticos tienen una calidad de vida y productividad significativamente más bajas relacionadas con la salud: el 43% sufrirá un impacto en la vida sexual, el 28% sufrirá un impacto en el rendimiento en el trabajo y el 27% se verá afectado por los síntomas como un asunto social en la relación y la familia . Se ha demostrado una mejora en la calidad de vida después del tratamiento del leiomioma, lo que enfatiza la gran necesidad de un amplio espectro de opciones terapéuticas.

Hasta hace poco, a pesar de una gran cantidad de investigaciones que implican la inversión de recursos sustanciales, el objetivo de encontrar un tratamiento médico eficaz ha eludido a la comunidad científica. Hoy en día, los leiomiomas uterinos siguen siendo la principal indicación para la histerectomía en mujeres en edad reproductiva en Estados Unidos .

Recientemente, ha surgido un gran cambio y esperanza. Los moduladores selectivos de receptores de progesterona (SPRM) se han ofrecido como terapia médica eficaz para los leiomiomas, con efectos secundarios mínimos y resultados prometedores a largo plazo. En este trabajo, revisamos estas nuevas modalidades farmacológicas y las oportunidades que ofrecen a una gran población de mujeres que necesitan tratamientos médicos alternativos.

2. Etiología

A pesar de años de investigación, la patogénesis de los leiomiomas sigue sin estar clara. Claramente, la mejora de la deposición de la matriz extracelular (MCE) juega un papel importante en la formación de fibromas uterinos . Norian et al. se planteó la hipótesis de que el estrés mecánico puede poner en marcha una cascada de eventos que conducen a una deposición excesiva de MEC que puede provocar la formación de fibromas uterinos . Se han sugerido varias vías moleculares, así como factores genéticos, como elementos clave en el desarrollo de los fibromas uterinos y han suscitado mucho debate sobre los posibles tratamientos para inhibir el crecimiento de los fibromas uterinos. Los inhibidores de la tirosina cinasa (ITC), los inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina (CDK), los inhibidores de la aromatasa y los agentes antiproliferativos son solo una lista parcial de mecanismos biológicos a los que se dirigen las soluciones farmacéuticas para el tratamiento de los fibromas uterinos . Desafortunadamente, aunque en teoría la mayoría de estos tratamientos tienen mérito biológico, los resultados clínicos han sido decepcionantes.

A lo largo de los años, se consideró que el estrógeno era el principal culpable responsable de su crecimiento. Estudios recientes han dejado claro que la progesterona también es un factor importante en el crecimiento del leiomioma. Las observaciones clínicas que tradicionalmente han apoyado la hipótesis del estrógeno también apoyan la hipótesis de que la progesterona está involucrada en la patogénesis de los leiomiomas. Al igual que los niveles de estrógeno, los niveles de progesterona se elevan durante los años reproductivos, disminuyen durante la menopausia y se suprimen durante la terapia con agonistas de la GnRH . Uno de los primeros informes en conectar la progesterona con los leiomiomas fue en 1949, cuando Segaloff et al. se observó un aumento de la celularidad en la estructura histológica de los leiomiomas en 6 pacientes tratados con 20 mg de progesterona al día durante 30 a 128 días . Más tarde, Tiltman mostró una actividad mitótica significativamente más alta en los leiomiomas de mujeres tratadas con acetato de medroxiprogesterona en comparación con un grupo sin tratamiento . Kawaguchi et al. en su estudio investigaron la influencia del ciclo menstrual en la tasa de mitosis de los fibromas uterinos . Reportaron un recuento mitótico significativamente más alto en la fase secretora, lo que sugiere que el crecimiento de fibromas se ve afectado por la progesterona. En otro estudio Lamminen et al. se comparó la actividad proliferativa de los fibromas uterinos de diferentes mujeres, mostrando que, en mujeres posmenopáusicas sin terapia de reemplazo hormonal (THS) o con estrógeno solo como THS, se demostró una baja actividad proliferativa . Por otro lado, la mujer posmenopáusica tratada con estrógeno y progesterona como THS mostró un índice de proliferación igual al observado en mujeres premenopáusicas. Brandon et al. se demostró que, en comparación con el miometrio adyacente, hay un aumento en la expresión de ácido ribonucleico mensajero del receptor de progesterona, así como en el nivel de proteína del receptor de progesterona en el tejido de leiomioma . En el mismo estudio, se encontró una tasa significativamente más alta del antígeno de proliferación Ki-67 en el tejido de leiomioma, lo que indica que la señalización amplificada mediada por progesterona es instrumental en el crecimiento anormal de estos tumores.

Además de las pruebas bioquímicas e histológicas que respaldan el papel de la progesterona en la patogénesis de los leiomiomas, hay pruebas clínicas convincentes que respaldan esta hipótesis. En 1961, Mixson y Hammond informaron que el noretinodrel causa un agrandamiento rápido pero reversible de los leiomiomas uterinos . Friedman et al. así como Carr et al. se demostró que el acetato de medroxiprogesterona inhibe la capacidad del hipoestrogenismo inducido por agonistas de la GnRH para reducir el tamaño de los leiomiomas uterinos . En otro ensayo prospectivo, Friedman et al. se sugirió que la noretindrona en dosis altas puede revertir la eficacia de la reducción del leiomioma inducida por agonistas de la GnRH en una acción dependiente de la dosis .

En 2013, Bulun sugirió una nueva teoría, que muestra la influencia de las células madre de músculo liso y la progesterona en el desarrollo de leiomiomas . Con base en estos supuestos, parece que los defectos genéticos a nivel celular del músculo liso del miometrio son clave en la formación de leiomiomas. Las mutaciones puntuales en la subunidad 12 del complejo mediador (MED12), así como en el grupo de alta movilidad EN el gancho 2 (HMGA2), se han relacionado con el desarrollo de fibromas uterinos y pueden ser el paso preliminar que conduce a la tumorogénesis . Los cambios genéticos instalados por este incidente fundamental pueden conducir posteriormente a la modificación de la transducción de la vía de señal que involucra la beta-catenina y el factor de crecimiento tumoral beta (TGF-beta). Se cree que estas proteínas regulan la proliferación celular que, en última instancia, conduce a la expansión clonal y al crecimiento de fibromas uterinos. Estas células de músculo liso permanecen sensibles al estrógeno y la progesterona y se activan durante la activación del receptor por el ligando apropiado.

El receptor de progesterona presenta un objetivo potencial para el tratamiento farmacológico de los leiomiomas. Cuando se activa, actúa como un factor de transcripción importante para el crecimiento de fibromas uterinos . Cuando se une a la antiprogestina RU-486, el receptor de progesterona comienza una serie de eventos que terminan en el aumento del factor 11 similar a Kruppel (KLF11). El aumento de los niveles de este gen supresor tumoral se ha relacionado con la inhibición de la proliferación de fibromas . A nivel nuclear celular, también se ha demostrado que la unión de la progesterona al receptor de progesterona aumenta los niveles de la proteína antiapoptótica linfoma de células B-2 (BCL2), que a su vez detiene la muerte celular y conduce al crecimiento de fibromas .

El efecto completo del complejo receptor de progesterona-progesterona en las células madre, así como en las células diferenciadas en los fibromas uterinos, todavía no se conoce bien. Se sospecha que la unión de la progesterona al receptor de progesterona produce cambios a nivel genético y epigenético que conducen a la propagación y proliferación de estos tumores benignos . Debido al papel fundamental de la progesterona en la patogénesis del crecimiento del leiomioma, los investigadores y las compañías farmacéuticas se han centrado en encontrar compuestos que podrían inhibir su efecto. Estos esfuerzos han dado lugar a los moduladores selectivos de receptores de progesterona (SPRM), que hasta ahora han mostrado resultados prometedores.

3. Terapia quirúrgica

Elegir el tratamiento adecuado para los fibromas uterinos no es una tarea fácil. Se deben tener en cuenta muchos parámetros, incluida la edad del paciente, el deseo de preservar la fertilidad y la capacidad de someterse a una cirugía . Hasta la fecha, la cirugía sigue siendo la principal opción de tratamiento para las mujeres sintomáticas con leiomiomas uterinos . Las opciones de tratamiento quirúrgico incluyen histerectomía, miomectomía por laparoscopia, cirugía robótica o laparotomía, así como miomectomía por histeroscopia. Los ensayos prospectivos sobre técnicas quirúrgicas y resultados a largo plazo con evaluación de los síntomas son escasos, por lo que es difícil recomendar una opción de tratamiento en lugar de la otra. Los riesgos y beneficios de cada opción de tratamiento deben presentarse al paciente para que pueda tomar una decisión informada con la coordinación adecuada de las expectativas.

A pesar de las muchas técnicas quirúrgicas disponibles en la actualidad, la histerectomía sigue siendo la opción de tratamiento definitiva para los fibromas uterinos. Adecuada para pacientes para los que la fertilidad ya no es un problema a tener en cuenta, la histerectomía ofrece bajas tasas de reintervención, así como altas tasas de alivio de los síntomas . La histerectomía tiene algunas desventajas notables. Publicado en 1994, el Estudio de Salud de la mujer del Main mencionó que solo el 72% de las mujeres reportaron mejoría en los síntomas causados por los fibromas uterinos . En otros estudios, se observó que la histerectomía abdominal se correlaciona con tasas más altas de complicaciones mayores en comparación con otros tratamientos invasivos, como la embolización de las arterias uterinas . Sin duda, la histerectomía seguirá siendo el tratamiento de elección para ciertas mujeres, aunque hay lugar para estudios controlados aleatorios con seguimiento a largo plazo que, con suerte, ayudarán a evaluar el verdadero valor de este procedimiento.

En los casos en que se desea preservar la fertilidad, la miomectomía sigue siendo el tratamiento de elección . El abordaje abdominal para este procedimiento incluye laparotomía y laparoscopia, así como métodos robóticos o, cuando sea posible, miomectomía histeroscópica. Aunque se considera un desafío técnico, la miomectomía laparoscópica presenta varias ventajas en comparación con la miomectomía abierta. Donnez et al. así como varios otros, mostraron una recuperación más rápida con menos morbilidad postoperatoria para los pacientes sometidos a miomectomía laparoscópica en comparación con el abordaje abierto. Estas ventajas no se produjeron a expensas de los resultados reproductivos, así como de la tasa de recurrencia, que fueron similares para los dos procedimientos .

4. Terapia médica

4.1. Terapia médica actual

A lo largo de los años, se han sugerido varios tratamientos médicos basados en la comprensión biológica del crecimiento de los fibromas. La mayoría de los tratamientos hasta el día de hoy no han dado una verdadera solución a largo plazo para las mujeres que sufren de fibromas uterinos. Dos de las terapias más comunes son los agonistas o antagonistas de la GnRH y los inhibidores de la aromatasa.

4.1.1. Agonistas y antagonistas de la GnRH

Hasta hace poco, los agonistas de la GnRH han sido el tratamiento farmacológico más eficaz para los leiomiomas. Los agonistas de la GnRH tienen una acción directa sobre la hipófisis, induciendo la regulación descendente y la desensibilización de los receptores de la GnRH, produciendo un estado hipogonadotrópico con la consiguiente reducción de estradiol y progesterona . Se encontró que los agonistas de la GnRH disminuyen el sangrado uterino, mejoran los parámetros hematológicos, controlan los síntomas de menometrorragia, dismenorrea y malestar pélvico, y reducen el tamaño uterino y del leiomioma . Sin embargo, este tratamiento no se puede administrar durante un largo período de tiempo debido a los muchos efectos secundarios que lo acompañan, como pérdida ósea, sofocos, trastornos del sueño, sequedad vaginal, mialgia, artralgia y posible deterioro del estado de ánimo y la cognición .

Una revisión publicada en 2015 encontró evidencia de calidad baja a moderada de que la terapia de adición con tibolona, raloxifeno, estriol e ipriflavona ayuda a preservar la densidad ósea y que el acetato de medroxiprogesterona (MPA) y la tibolona pueden reducir los síntomas vasomotores. Un mayor volumen uterino fue un efecto adverso asociado con algunas terapias complementarias (MPA, tibolona y estrógeno conjugado) . Al cesar el tratamiento, se reanuda la menstruación y el volumen uterino previo al tratamiento . Numerosos efectos secundarios y beneficios temporales han causado que los agonistas de la GnRH se utilicen principalmente en la configuración preoperatoria. Una revisión sistémica encontró que el uso de agonistas de la GnRH durante tres a cuatro meses antes de la cirugía de fibromas reduce tanto el volumen uterino como el tamaño de los fibromas. Los agonistas de la GnRH son beneficiosos en la corrección de la anemia por deficiencia de hierro preoperatoria (si está presente) y reducen la pérdida de sangre intraoperatoria. Si el tamaño uterino es tal que se planea una incisión en la línea media, esto se puede evitar en muchas mujeres con el uso de agonistas de la GnRH. Para las mujeres que se someten a una histerectomía, es más probable que se realice un procedimiento vaginal después del uso de estos agentes . Otro inconveniente de esta terapia es que antes de la regulación a la baja de los receptores de GnRH hay un aumento en el nivel de estrógeno (brote) que podría agravar los síntomas.

Los antagonistas de la GnRH logran resultados clínicos similares a los de los agonistas, pero con un inicio más rápido debido a la falta de brotes iniciales observados con los agonistas de la GnRH. Sin embargo, estos fármacos no están disponibles como tratamientos a largo plazo, requieren inyecciones diarias y no se han adoptado como terapia común para los leiomiomas .

4.1.2. Inhibidores de la aromatasa

Se ha especulado que la inhibición de la enzima aromatasa es un mecanismo clave para regular el crecimiento de fibromas dependientes de hormonas al inhibir la producción de estradiol. El estradiol, a través del receptor de estrógeno α, induce la producción de receptor de progesterona, que es esencial para la respuesta del tejido fibroide a la progesterona; esta respuesta incluye una mayor supervivencia celular, proliferación celular y mejora de la matriz extracelular . Sin embargo, una revisión Cochrane reciente sobre el uso de inhibidores de la aromatasa concluyó que no había evidencia que apoyara el uso de estos agentes como terapia médica para tratar los fibromas uterinos .

4.2. Los moduladores selectivos del Receptor de progesterona (SPRM)

Los SPRM son una familia de sustancias que se sabe que incorporan tanto una respuesta agonista como una respuesta antagonista en el receptor de progesterona (Figura 2) . Esta respuesta está mediada por muchos coreceptores y cofactores y se ha demostrado que tiene un efecto favorable en el crecimiento y el desarrollo de leiomiomas . Esta lógica ha llevado a las compañías farmacéuticas a invertir en la investigación de estos compuestos, lo que ha llevado a una serie de productos destinados a frenar el crecimiento de leiomiomas. En una publicación reciente explicamos su gran potencial y el importante papel que estos compuestos pueden desempeñar en un futuro próximo . El asoprisnilo, la mifepristona y el acetato de ulipristal son algunos ejemplos de medicamentos que demostraron ser eficaces para disminuir el tamaño de los leiomiomas, así como para reducir los síntomas relacionados con los leiomiomas .

Figura 2

Modo de acción de los agonistas de la GnRH y los moduladores selectivos del receptor de progesterona (SPRM). Los agonistas de la GnRH tienen un impacto directo en la hipófisis. Los SPRM tienen un impacto directo en los fibromas, el endometrio y la hipófisis .

El acetato de ulipristal es el SPRM más reciente y ha sido objeto de una extensa investigación en el intento de analizar su éxito en el tratamiento de los fibromas uterinos. Este compuesto evoca un efecto antiproliferativo en las células de leiomioma, además de tener un buen perfil de seguridad con un régimen fácil de usar de una píldora por día . Por lo tanto, es fácil comprender el entusiasmo de la comunidad científica con respecto a este tratamiento potencial. En el ensayo PEARL I, los pacientes con leiomiomas sintomáticos fueron tratados con placebo, 5 mg o 10 mg de acetato de ulipristal durante 13 semanas . Los resultados de este estudio mostraron una clara ventaja para el tratamiento con acetato de ulipristal con control del sangrado menstrual en el 92% de las mujeres que recibieron una dosis de 10 mg de acetato de ulipristal frente al 19% en el grupo de placebo. No hubo diferencia entre los grupos en cuanto a los efectos adversos. El volumen del leiomioma, medido por resonancia magnética, se redujo en una mediana de porcentaje de reducción de 21.2% para pacientes tratados con 10 mg de acetato de ulipristal. La eficacia del tratamiento se demostró con medidas objetivas (tamaño del leiomioma) y subjetivas (malestar del paciente) con resultados alentadores.

Más tarde, se realizó un estudio en el que se comparó la eficacia del acetato de ulipristal y de un agonista de la GnRH. El estudio PEARL II, un ensayo prospectivo aleatorizado, incluyó a mujeres con fibromas uterinos sintomáticos que recibieron una inyección intramuscular de acetato de leuprolida o tratamiento con acetato de ulipristal (5 o 10 mg) . El sangrado menstrual se controló en pacientes que recibieron 10 mg y 5 mg de acetato de ulipristal en el 98 y el 90 por ciento, respectivamente. El tiempo medio hasta la amenorrea para estos 2 grupos fue de 5 y 7 días, respectivamente. Para el grupo de acetato de leuprolida, el control del sangrado menstrual se logró en un 89%, con un tiempo medio hasta la amenorrea de 21 días. La diferencia en el tiempo medio hasta la amenorrea fue estadísticamente significativa entre los grupos. En cuanto a la reducción del tamaño uterino, el acetato de leuprolida fue superior en comparación con el acetato de ulipristal. Los sofocos fueron un efecto secundario notable documentado en el 40% de las pacientes tratadas con acetato de leuprolida, en comparación con el 10% de las mujeres en el grupo de acetato de ulipristal. Las conclusiones de este estudio incluyen que el acetato de ulipristal no es inferior al acetato de leuprolida con respecto al efecto terapéutico en los leiomiomas sintomáticos con menos efectos secundarios. En el siguiente ensayo (PEARL III) se evaluó la capacidad del acetato de ulipristal para inducir un efecto a largo plazo para el tratamiento de los fibromas uterinos. Se administraron dos ciclos de tratamiento de 12 semanas con acetato de ulipristal 5 y 10 mg a 451 pacientes incluidos en el estudio . La amenorrea se logró en los grupos de 5 y 10 mg en el 62 y el 73 por ciento, respectivamente. Durante 2 ciclos de tratamiento, más del 80% de los pacientes lograron una hemorragia controlada. La mediana de las reducciones del volumen de fibromas con respecto al valor basal fue de 54 y 58 por ciento para los grupos de 5 mg y 10 mg, respectivamente. El tratamiento fue bien tolerado y menos del 5% de las mujeres abandonaron el tratamiento debido a efectos adversos. Los investigadores resumen que los ciclos de tratamiento repetidos de 12 meses son eficaces para controlar el sangrado y reducir el tamaño de los fibromas, así como para mejorar la calidad de vida (CV) en pacientes que sufren fibromas uterinos sintomáticos .

La fertilidad es un problema importante en las mujeres con leiomiomas. Los datos de 21 pacientes que intentaron quedar embarazadas después de la terapia con UPA (ensayos PEARL II y PEARL III) mostraron que 15 mujeres (71%) lograron concebir, lo que resultó en un total de 18 embarazos. Seis mujeres tuvieron un aborto espontáneo y 12 embarazos resultaron en el nacimiento de 13 bebés sanos. La alta tasa de abortos espontáneos puede explicarse por la edad media de la población (38 años). A pesar de los cambios hormonales esperados durante el embarazo, no se observó un nuevo crecimiento de leiomiomas en mujeres embarazadas tras la interrupción del tratamiento con UPA.

A principios de este año, se publicó un nuevo estudio multicéntrico, prospectivo y no intervencionista (PREMYA). Se inscribieron un total de 1.473 mujeres con síntomas moderados a graves que recibieron tratamiento preoperatorio con UPA (5 mg diarios durante 3 meses). Los datos se recopilaron cada 3 meses durante un periodo de 12 meses a partir del momento en que se interrumpió el tratamiento. Todos los pacientes fueron programados para cirugía, pero solo el 38,8% finalmente se sometió a cirugía. La evaluación médica indicó que el 60,1% de los pacientes mejoraron «mucho» o «mucho» a los 3 meses.

Se mostró un buen perfil de seguridad. Solo se mencionó un efecto adverso grave. Se trataba de un diagnóstico de leiomiosarcoma después de una histerectomía. Solo 56 (3,8%) pacientes dejaron de tomar el medicamento debido a los efectos secundarios. Este estudio refuerza los resultados anteriores que muestran que la calidad de vida y el dolor mejoran en gran medida con el tratamiento con UPA, a la vez que se mantiene un buen perfil de seguridad.

En conclusión, los SPRM están cambiando la forma en que los médicos tratan los fibromas uterinos. Si bien la terapia quirúrgica sigue siendo el único tratamiento definitivo, la SPRM ofrece a los cuidadores una opción viable para el tratamiento de esta patología común.

Divulgación

H. H. Chill y M. Safrai son coautores.

Conflictos de intereses

No hubo conflictos de intereses.

Las Contribuciones de los autores

H. H. Chill y M. Safrai contribuyeron igualmente a este trabajo.