A finales de sus 20 años, Moe había alcanzado el sueño del adulto joven. Un trabajo de tecnología pagó su apartamento estudio a pocas cuadras de la playa en Santa Bárbara, California. El tiempo libre estaba lleno de amigos cercanos y pasatiempos, como tocar la guitarra. Incluso se había ganado su licencia de piloto. «No había nada de lo que pudiera quejarme», dice.
Sin embargo, Moe pronto comenzó una diapositiva que no podía controlar. Insomnio, junto con ataques de pánico. A medida que la depresión leve que había experimentado desde la infancia se profundizaba, la vida de Moe colapsó. Perdió su trabajo, abandonó sus intereses y se retiró de sus amigos. «Perdí las emociones que me hacían sentir humana», dice Moe. (Pidió que esta historia no usara su nombre completo.)
Aunque muchas personas con depresión responden bien al tratamiento, Moe no fue una de ellas. Ahora, con 37 años, ha probado medicamentos antidepresivos y ha seguido años de terapia. Moe nunca ha intentado suicidarse, pero pertenece a un grupo de alto riesgo: Aunque la mayoría de las personas con depresión no mueren por suicidio, alrededor del 30% de las que no responden a múltiples medicamentos antidepresivos o terapia hacen al menos un intento. Moe estaba desesperado por alivio y temeroso por su futuro. Así que cuando se enteró de un ensayo clínico que probaba un nuevo enfoque para tratar la depresión en la Universidad de Stanford en Palo Alto, California, cerca de su casa, se inscribió.
Personas como Moe presentan un enigma para los médicos pero una oportunidad para los investigadores: un grupo cuya salud podría ser transformada por la psiquiatría de precisión. La depresión a menudo se trata como una sola enfermedad, pero muchos investigadores están de acuerdo en que en realidad son dolencias múltiples y distintas. Algunas de esas afecciones pueden aumentar el riesgo de suicidio más que otras. Cuántos subtipos de depresión existen, y cómo difieren, se debate acaloradamente. Una forma en que los investigadores están tratando de resolver la pregunta es observando el cerebro. Están estudiando los circuitos neuronales que se iluminan durante tareas específicas y luego correlacionan esos patrones de activación con los síntomas.
Estos esfuerzos son parte de una campaña más amplia para explorar la biología cerebral de las enfermedades mentales, incluida la depresión, el trastorno bipolar y el suicidio activo. El objetivo no es solo encontrar marcadores biológicos de riesgo, sino adaptar la atención en consecuencia, a veces yendo más allá del arsenal habitual de la psiquiatría, y mejorar el pronóstico de Moe y otros como él.
El estudio del que forma parte, Research on Anxiety and Depression-Anhedonia Treatment (RAD-AT), está a la vanguardia de tales esfuerzos. Se inscribe a voluntarios con un subtipo de depresión que tienen un mayor riesgo de suicidio que otros tipos, y el estudio es uno de los primeros en ofrecer tratamientos basados en parte en los circuitos cerebrales.
No está claro si este enfoque dirigido a la depresión puede prevenir el suicidio. Pero los investigadores esperan que vincular los síntomas con la biología cerebral pueda ayudar a las personas que han languidecido a pesar del tratamiento. Moe también anhela algo más: una visión de su propia condición. «Los terapeutas siempre dicen’ Dime la razón por la que te sientes así'», dice. «Quiero una respuesta.»
El estudio RAD-AT está dirigido por Leanne Williams, neurocientífica clínica de Stanford que ha pasado más de 20 años investigando cómo se manifiesta la depresión en el cerebro. Ha orquestado colaboraciones internacionales para recopilar miles de escáneres cerebrales de personas deprimidas. Como muchos en su campo, Williams está impulsada a prevenir el peor resultado de la depresión: Perdió a un paciente al principio de su carrera y, más recientemente, a un ser querido.
Gracias a sus propios datos y los de otros, Williams cree que existen al menos seis subtipos de depresión. Cada uno es generado por actividad anormal en un conjunto distinto de circuitos cerebrales que regulan el estado de ánimo y la cognición. Un subtipo afecta a un circuito llamado red de modo predeterminado, una constelación de regiones cerebrales que genera parloteo mental sin rumbo cuando el cerebro está «inactivo» y puede conducir a pensamientos negativos implacables. Otro tipo amortigua las redes de recompensa, privando a una persona de la capacidad de sentir placer, un síntoma de depresión llamado anhedonia. Esos dos subtipos, junto con un tercero llamado control cognitivo, que organiza la atención, la planificación y el control de los impulsos, a menudo responden mal a los tratamientos para la depresión, dice Williams. Ella y otros se preocupan más por los grupos de anhedonia y control cognitivo, en parte debido a su elevado riesgo de suicidio.
Los científicos ya han encontrado varias características cerebrales que se alinean con el riesgo de suicidio. El mejor estudiado proviene del neurocientífico John Mann de la Universidad de Columbia. A principios de la década de 1980, examinó los cerebros de personas que habían muerto por suicidio, donados por sus familias. Los órganos tenían niveles marcadamente más bajos del neurotransmisor serotonina que los de las personas deprimidas que habían muerto de otras maneras.
Un trabajo más reciente de él y su colega Maria Oquendo, psiquiatra de la Universidad de Pensilvania, sugiere que los niveles bajos de serotonina pueden ser más comunes en personas deprimidas que intentan suicidarse o mueren después de luchar con pensamientos suicidas persistentes. Esa hipótesis se basa en estudios en los que la pareja utilizó imágenes por tomografía por emisión de positrones (PET), que utiliza etiquetas radiactivas para rastrear neurotransmisores, para capturar los niveles de serotonina en el cerebro. Los datos del equipo, que incluyeron un estudio de 2016 de 100 personas deprimidas y suicidas, sugieren que el grupo con bajo contenido de serotonina es biológicamente distinto de las personas que experimentan ráfagas «puntiagudas» de pensamientos suicidas durante el estrés agudo, como una catástrofe financiera o una ruptura.
Un estudio de junio en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias, dirigido por la neurocientífica Irina Esterlis de la Universidad de Yale, marcó otro paso adelante. Se centró en el trastorno de estrés postraumático( TEPT), que también puede aumentar el riesgo de suicidio. El grupo de Esterlis también utilizó imágenes por PET. Entre las personas con trastorno de estrés postraumático, aquellos que habían experimentado pensamientos suicidas tenían un 30% más de receptores para la molécula de señalización glutamato, lo que sugiere que estaban produciendo menos glutamato y que el cerebro estaba luchando por compensarlo. El trabajo apuntó a un biomarcador de riesgo de suicidio en personas con trastorno de estrés postraumático. Su hallazgo también generó esperanza de que la ketamina, un medicamento que se dirige al glutamato, podría ayudar a las personas de ese grupo. Recientemente aprobada como antidepresivo de acción rápida, la ketamina ahora se está probando para ver si puede reducir el suicidio.
Clasificar a los pacientes en cubos limpios en función de los niveles de neurotransmisores y otras características del escáner cerebral es un desafío. Independientemente de las medidas de cualquier escaneo y de las dificultades a las que se enfrente un paciente, un escaneo es una instantánea en el tiempo. No puede capturar de manera confiable los síntomas que aumentan y disminuyen. «¿Cómo se obtiene una lectura cerebral de una fluctuación emocional como una oleada de euforia, ansiedad o pensamientos suicidas?»pregunta Helen Mayberg, neuróloga del Hospital Mount Sinai de Nueva York.
Los subtipos de depresión se pueden analizar de muchas maneras, y los científicos no están de acuerdo en el mejor enfoque. Algunos investigadores clasifican a las personas en función de cómo responden al tratamiento, otros según los síntomas. Por lo general, se les pide a los voluntarios que realicen tareas mentales, pero esas tareas pueden variar. Otros investigadores utilizan marcadores biológicos tan diversos como la genética, las hormonas y las bacterias intestinales para distinguir docenas de categorías de depresión. En un estudio de 2016, en el que Mayberg fue autor, los investigadores que analizaron 1000 exploraciones de resonancia magnética funcional (IRMF) de personas deprimidas encontraron cuatro subtipos de depresión, no los seis que Williams ha identificado. A diferencia de las exploraciones por PET, las IRMF miden la actividad cerebral al detectar cambios en los niveles de oxígeno en la sangre. Pero un grupo separado no pudo replicar el hallazgo, señala Mayberg.
Debido a que la depresión es tan variada y compleja, clavar categorías definitivas podría requerir muchos miles de escaneos cerebrales, dice Elizabeth Ballard, psicóloga clínica del Instituto Nacional de Salud Mental en Bethesda, Maryland. Pero, «todo el mundo reconoce que eso es lo que se necesita», dice.
Si el objetivo es prevenir los suicidios, algunos investigadores también se preguntan si el sondeo de la depresión es un buen punto de partida, porque la mayoría de esos pacientes no están en riesgo. Algunos científicos incluso argumentan que la biología del comportamiento suicida es tan diferente de la de la depresión, y puede incluir síntomas de ansiedad, agitación e impulsividad, que el «comportamiento suicida» debería ser un diagnóstico independiente. «No podemos simplemente confiar en el tratamiento de la depresión» para prevenir el suicidio, dice Oquendo, porque el comportamiento suicida tiene diferentes raíces biológicas.
Williams está de acuerdo en que el suicidio y la depresión no se alinean perfectamente, pero rechaza la noción de que deben estudiarse por separado. En algunas personas, los dos están indudablemente entrelazados, dice. Su pareja, un médico de la sala de emergencias, había luchado durante mucho tiempo con la depresión, pero temía que buscar tratamiento pudiera arruinar su reputación profesional. Hace cuatro años, se suicidó. La pérdida fortaleció su determinación de romper la biología de la depresión y mejorar su tratamiento. «Independientemente de las etiquetas», dice Williams, » necesitamos ver dónde está la crisis.»
Para Williams, la caracterización de la depresión comienza con el escáner fMRI, donde sus voluntarios del estudio yacen, con la cabeza inmovilizada, mientras realizan una batería de tareas mentales. Cada tarea ejercita un conjunto diferente de circuitos que corresponden a los seis subtipos de depresión que Williams ha hipotetizado que son clave para guiar el tratamiento. Los subtipos marcados por pensamientos negativos repetitivos y anhedonia están arraigados en el modo predeterminado y los circuitos de recompensa, mientras que otros involucran circuitos que responden a amenazas o ayudan al cerebro a mantener el enfoque. Cuando esos circuitos son disfuncionales, las personas pueden interpretar los eventos de una manera más negativa o sentirse atrapadas dentro de una «niebla» mental, dice Williams.
El escáner detecta la actividad neuronal midiendo los cambios en los niveles de oxígeno en la sangre, revelando cómo las diferentes regiones del cerebro se disparan y coordinan el chatter neuronal en todo el cerebro. Para tener en cuenta la variación individual en la estructura y actividad del cerebro, los investigadores deben «despojar» digitalmente el cerebro del cráneo y alinearlo con un modelo estándar, dice la ingeniera de investigación de neuroimagen Brooke Staveland, que trabaja con Williams en Stanford.
Sofisticados algoritmos informáticos extraen patrones relevantes de los resultados de la IRMF y los comparan con la línea de base saludable. El resultado es un gráfico de seis elementos que puntúa la actividad en cada circuito, lo que ayuda a los investigadores a detectar anomalías.
Aunque Williams y su equipo han escaneado a pacientes con depresión durante años, el estudio RAD-AT de 8 semanas va un paso más allá. Examina cómo 160 personas con el subtipo de depresión anhedonia, que a menudo no reciben ayuda de los medicamentos antidepresivos, responden a dos tratamientos: estimulación magnética transcraneal, una terapia no invasiva que utiliza campos magnéticos para estimular las células nerviosas y está aprobada para la depresión resistente al tratamiento, y pramipexol, un medicamento para la enfermedad de Parkinson. El pramipexol imita a la dopamina, la molécula de señalización para el circuito de recompensa que parece lento en esos pacientes. En otros estudios, Williams se dirige a subtipos adicionales, como las variantes difíciles de tratar que involucran el modo predeterminado y las redes de control cognitivo.
Para calificar para RAD-AT, los voluntarios deben obtener una puntuación más alta de lo normal en un cuestionario estándar de anhedonia. A los que lo hacen se les ofrece uno de los dos tratamientos. (Debido a que el pramipexol puede aumentar la impulsividad, se excluye del estudio a las personas con tendencias suicidas activas por razones de seguridad.) A los participantes se les escanea el cerebro de antemano para medir la actividad en los circuitos de recompensa y otros relacionados con la depresión. Después de 8 semanas, se les volverá a escanear para ver si el tratamiento alteró la actividad de los circuitos y si ese cambio está asociado con un cambio en los síntomas.
Los escáneres cerebrales de Moe se encuentran entre los que se están analizando y considerando junto con su historia clínica. Hasta ahora, los dos parecen coincidir: Llegó al máximo con una puntuación de anhedonia de 50, la más alta posible, y tuvo una actividad anormalmente baja en una tarea que activa el circuito de recompensa: mirar fotos de caras felices. Si la incapacidad de Moe para experimentar placer es impulsada por una muy poca dopamina, el pramipexol podría ayudar, dice Williams. En julio, Moe accedió a tomarlo.
Lo que en última instancia le importa a Williams no es el número de subtipos de depresión o suicidio, sino cómo ese conocimiento ayuda a los pacientes. Una barrera para la aplicación generalizada es el tiempo y el costo del escaneo cerebral. Williams está trabajando para acortar el tiempo de análisis de una exploración de unas pocas horas a 5 minutos, y ella y sus colegas están sopesando si las medidas de seguimiento más fácil, como la frecuencia cardíaca, pueden servir como proxies para ciertos datos de neuroimagen. Si es así, los investigadores esperan crear dispositivos portátiles para ayudar a monitorear la depresión, la ansiedad y los comportamientos suicidas en tiempo real. Pero primero Williams necesita más datos, de su propio laboratorio y de otros, para determinar si las diferencias en la biología cerebral se pueden traducir en mejores decisiones de tratamiento.
RAD-AT está programado para finalizar el próximo año. Mientras tanto, Williams y sus colegas están realizando otros estudios de neuroimagen, incluido uno de 250 jóvenes con depresión que explorará cómo se manifiestan los pensamientos suicidas y los intentos anteriores en el cerebro. Una joven, que tenía tendencias suicidas activas, se había negado a tomar medicamentos porque en el pasado le habían fallado. Las exploraciones cerebrales sugirieron una anomalía en uno de los tres tipos de circuitos cerebrales que no responden bien a los antidepresivos. Luego se le ofreció—y aceptó-estimulación magnética transcraneal porque estudios previos mostraron su capacidad para corregir la actividad anormal en esa red.
Sus puntuaciones de síntomas y nivel de suicidio cayeron en el rango saludable. «Recuerdo cuando le dijo a su madre, ‘Me siento como yo misma'», dice Williams. Reformular la depresión como una enfermedad de circuitos fallidos puede ser un gran alivio para las personas, cree. El estigma de la depresión impidió que su pareja buscara tratamiento. Al levantarlo, espera que sea más fácil para otros obtener ayuda.
Moe está proporcionando otro punto de datos, aún provisional. Después de 2 semanas de pramipexol, se sintió mejor que en años. Mientras conducía a Stanford para una cita, Moe encendió la radio de su automóvil y escuchó el indie rock que le había encantado en la universidad. Para su asombro, la música lo conmovió. «Lloré por primera vez en mucho tiempo, no porque estuviera triste, sino porque estaba conectando con algo de nuevo», dice.
Moe sabe que es demasiado pronto para saber si lo que describe como su despertar perdurará. Si continúa beneficiándose, seguirá tomando pramipexol bajo la supervisión de un psiquiatra. Pero ahora mismo, siente esperanza. «Es tan raro», dice, «que puedes tomar un medicamento y luego despertarte y decir:’ Creo que ahora hay un futuro.'»