8.2.2 Ligando CD40 soluble
Ligando CD40 (CD40L), también conocido como CD154, es una proteína que se expresa principalmente en la superficie de las células T activadas y pertenece a un miembro de la superfamilia del factor de necrosis tumoral. La falta de CD40L resulta en la incapacidad de someterse a un cambio de clase de inmunoglobulina y solo se pueden generar anticuerpos IgM de clase. CD40L existe como una forma unida a membrana con un peso molecular de 33 kDa y como una forma soluble con un peso molecular de 18 kDa. El CD40L soluble (sCD40L) se almacena en gránulos de plaquetas y, por lo tanto, su presencia en la sangre es un biomarcador de la activación plaquetaria. Se sabe que la expresión de sCD40L aumenta en las células asociadas al ateroma .
Al interactuar con el receptor CD40, que está presente en las células B, monocitos, macrófagos, células endoteliales y de músculo liso, sCD40L puede inducir la liberación de mediadores inflamatorios (p. ej., citoquinas y quimioquinas), lo que lleva a un aumento de la actividad de las MMPs que degradan el colágeno intersticial y la capa fibrosa delgada de las placas ateromatosas, y la desestabilización y ruptura de la placa posterior . La interacción entre CD40 y sCD40L también promueve la angiogénesis in vivo al regular al alza el factor de crecimiento endotelial vascular local y la expresión del factor de crecimiento fibroblástico básico, afectando la neovascularización intraplaca y la vulnerabilidad de la placa . Además, esta interacción induce la expresión de factores tisulares en macrófagos y células endoteliales (EC) y reduce la expresión de trombomodulina, favoreciendo un estado procoagulante local y protrombótico . Además, el papel inhibidor de sCD40L en la biodisponibilidad del óxido nítrico derivado de la CE puede promover aún más el estado protrombótico local . Además, la interacción inhibe la migración de CE en el sitio de la erosión de la placa, bloqueando el proceso de reendotelización .
Muchos estudios han demostrado el papel potencial de sCD40L en SCA y EAC . La sCD40L fue significativamente mayor en pacientes con IM o AI en comparación con sujetos sanos . Fue mayor en pacientes con angina estable que en sujetos sanos, pero menor en comparación con pacientes con SCA . Se observó un aumento gradual de la concentración de sCD40L durante la progresión del SCA . Tousoulis et al. demostró que sCD40L puede liberarse de forma dominante a partir de plaquetas activadas en pacientes con IM o EAC y, en menor medida, en estado inflamatorio . Crecientes evidencias han demostrado que sCD40L es un poderoso predictor independiente de los resultados en ACS . En el Women’s Health Study, un nivel alto de sCD40L se relacionó con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares mayores en mujeres aparentemente sanas durante un seguimiento de 4 años, particularmente en aquellas con concentraciones de sCD40L por encima del percentil 95, que tuvieron un riesgo relativo significativamente mayor de 2,8 después del ajuste por otros factores de riesgo . En el estudio CAPTURE, los pacientes con concentraciones altas de sCD40L tenían un riesgo casi tres veces mayor de muerte cardiovascular o infarto de miocardio que probablemente se beneficiarían del tratamiento antiagregante plaquetario a través de la inhibición de los receptores de glicoproteína IIb/IIIa con abciximab . Sin embargo, varios estudios han reportado que sCD40L no tenía valor predictivo en pacientes con EAC o SCA . Los resultados controvertidos proporcionados por varios estudios pueden ser causados por diferentes metodologías en la medición de sCD40L. La coagulación prolongada del suero puede causar la activación de plaquetas y, por lo tanto, la sobreestimación de la concentración de sCD40L. Por lo tanto, se ha recomendado que las muestras de plasma sean más adecuadas para la medición de sCD40L. Además, las muestras de sangre total deben procesarse y medirse lo antes posible después de la toma de muestras de sangre. De lo contrario, la concentración de sCD40L se sobrestimaría después de mantener las muestras de sangre total 3 h a temperatura ambiente . Además, las concentraciones de sCD40L tienen variaciones diurnas . Se elevó durante la fase de luz en comparación con la fase de oscuridad. Esto indica que es necesario estandarizar el tiempo de muestreo de sangre en los estudios clínicos. Se requiere una investigación clínica adicional en diferentes ensayos clínicos grandes que utilicen métodos estandarizados para medir sCD40L para dilucidar el uso potencial de sCD40L como biomarcador confiable en SCA.