- FARMACOLOGÍA CLÍNICA
- Mecanismo de Acción
- Farmacodinámica
- Relación entre Las Concentraciones Plasmáticas de Atovacuona y los Resultados clínicos
- Efectos cardíacos
- Farmacocinética
- Absorción
- Distribución
- Eliminación
- Poblaciones específicas
- Pacientes con Insuficiencia hepática o Renal
- Sujetos infectados por el VIH
- Estudios de interacción farmacológica
- Rifampicina/Rifabutina
- Tetraciclina
- Metoclopramida
- Indinavir
- Trimetoprima/Sulfametoxazol (TMP-SMX)
- Zidovudina
- Microbiología
- Mecanismo de acción
- Actividad antimicrobiana
- Resistencia
- Estudios clínicos
- Prevención de PCP
- Ensayo Comparativo de Dapsona
- Ensayo Comparativo de Pentamidina en aerosol
- Tratamiento de la PCP
- Ensayo comparativo TMP-SMX
- Ensayo comparativo de pentamidina
FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Mecanismo de Acción
La atovacuona es un medicamento antimicrobiano de quinona .
Farmacodinámica
Relación entre Las Concentraciones Plasmáticas de Atovacuona y los Resultados clínicos
En un ensayo clínico comparativo, los sujetos con VIH/SIDA recibieron comprimidos de atovacuona 750 mg 3 veces al día o TMP-SMX para el tratamiento de la PCP de leve a moderada durante 21 días ; en la Tabla 6 se muestra la relación entre las concentraciones plasmáticas de atovacuona y el resultado satisfactorio del tratamiento de 113 de estos sujetos para los que se disponía de concentraciones de fármaco en estado estacionario y datos de resultados.
Cuadro 6. Relación entre las Concentraciones Plasmáticas de Atovacuona y el Resultado Satisfactorio del Tratamiento
| Concentraciones Plasmáticas de Atovacuona en estado estacionario (mcg/ml) |
Tratamiento satisfactorio N. de Éxitos/No. en Grupo (%) |
| 0 to <5 | 0/6 (0%) |
| 5 to <10 | 18/26 (69%) |
| 10 to <15 | 30/38 (79%) |
| 15 to <20 | 18/19 (95%) |
| ≥20 | 24/24 (100%) |
| un resultado exitoso del tratamiento se definió como una mejoría en las medidas clínicas y respiratorias que persistiera al menos 4 semanas después de la interrupción del tratamiento. La mejoría en las medidas clínicas y respiratorias se evaluó utilizando una combinación de parámetros que incluyeron temperatura corporal oral, frecuencia respiratoria y puntuaciones de gravedad para tos, disnea y dolor/opresión torácica. | |
Efectos cardíacos
Se desconoce el efecto de la suspensión oral de MEPRON sobre el intervalo QT en humanos.
Farmacocinética
Las concentraciones plasmáticas de atovacuona no aumentan proporcionalmente con la dosis tras la administración de dosis crecientes de MEPRON suspensión oral en sujetos sanos. Cuando la suspensión de MEPRONoral se administró con alimentos en regímenes de dosis de 500 mg una vez al día, 750 mg una vez al día y 1.000 mg una vez al día, las concentraciones plasmáticas medias (±DE) de atovacuona en estado estacionario fueron de 11,7 ± 4,8, 12,5 ± 5,8 y 13,5 ± 5,1 mcg/ml, respectivamente. Las concentraciones medias(±DE) de Cmax correspondientes fueron de 15,1 ± 6,1, 15,3 ± 7,6 y 16,8 ± 6,4 mcg/ml.
Absorción
La atovacuona es un compuesto altamente lipofílico con baja solubilidad acuosa. La biodisponibilidad absoluta media (±DE) de atovacuona a partir de una dosis de 750 mg de suspensión oral de MEPRON administrada con alimentos en 9 voluntarios infectados por el VIH-1 (CD4 >100 células/mm3) fue del 47% ± 15%.
Efecto de los alimentos
La administración de MEPRON en suspensión oral con alimentos aumenta la disponibilidad de la vacuna contra la gripe. Dieciséis sujetos sanos recibieron una dosis única de 750 mg de suspensión oral de MEPRON después de un ayuno nocturno y después de una comida (23 g de grasa: 610 kCal). La media (±DE)del AUC de la atovacuona en ayunas y con alimentos fue de 324 ± 115 y 801 ± 320 mcg/ml de h•, respectivamente, lo que representa un aumento de 2,6 ± 1,0 veces.
Distribución
Después de la administración IV de atovacuona, el volumen medio (±DE) de distribución en estado estacionario (Vdss) fue de 0,60 ± 0,17 L/kg (n = 9). La atovacuona se une ampliamente a las proteínas plasmáticas(99,9%) en el intervalo de concentración de 1 a 90 mcg/ml. En 3 niños infectados por el VIH-1 que recibieron 750 mg de atovacuona en forma de comprimidos 4 veces al día durante 2 semanas, las concentraciones de atovacuona en el líquido cefalorraquídeo fueron de 0,04, 0,14 y 0,26 mcg/ml, lo que representa menos del 1% de la concentración plasmática.
Eliminación
La semivida media (±DE) de la atovacuona fue de 62,5 ± 35,3 horas después de la administración intravenosa y pasó de 67,0 ± 33,4 a 77,6 ± 23,1 horas después de la administración de la suspensión oral de MEPRON.
Metabolismo
Se desconoce el metabolismo de la atovacuona.
Excreción
Tras la administración oral de atovacuona marcada con C14 a sujetos sanos, se recuperó en las heces un porcentaje superior al 94% de la dosis como atovacuona inalterada durante 21 días.
Poblaciones específicas
Pacientes con Insuficiencia hepática o Renal
No se ha estudiado la farmacocinética de atovacuona en pacientes con insuficiencia hepática o renal.
Sujetos infectados por el VIH
Cuando se administró MEPRON suspensión oral a 5 sujetos infectados por el VIH-1 a una dosis de 750 mg dos veces al día, la concentración media (±DE) de la atovacuona plasmática en estado estacionario fue de 21,0 ± 4,9 mcg/ml y la Cmax media (±DE) fue de 24,0 ± 5,7 mcg/ml. La concentración plasmática mínima media(±DE) de atovacuona (Cmin) asociada a la dosis de 750 mg dos veces al día fue de 16,7 ± 4,6 mcg/ml.
En un ensayo abierto de PCP en 18 sujetos infectados por el VIH-1, la administración de suspensión oral de MEPRON 750 mg dos veces al día con las comidas dio como resultado una concentración media (±DE) de plasmaatovacuona en estado estacionario de 22,0 ± 10,1 mcg/ml.
El aclaramiento plasmático medio (±DE) de atovacuona tras la administración IV en 9 sujetos infectados por el VIH-1 fue de 10,4 ± 5,5 ml/min (0,15 ± 0,09 ml/min/kg).
Estudios de interacción farmacológica
Rifampicina/Rifabutina
En un ensayo con 13 voluntarios infectados por el VIH-1, la administración oral de rifampicina 600 mg cada 24 horas con suspensión oral de MEPRON 750 mg cada 12 horas produjo una disminución del 52% ± 13% en la concentración plasmática media (±DE) de atovacuona en estado estacionario y un aumento del 37% ± 42% en la concentración plasmática media (±DE) de rifampicina en estado estacionario. La semivida de la atovacuona disminuyó de 82 ± 36 horas cuando se administró sin rifampicina a 50 ± 16 horas con rifampicina. En un ensayo con 24 voluntarios sanos, la administración oral de 300 mg de rifabutina una vez al día con 750 mg de suspensión oral de MEPRON dos veces al día produjo una disminución del 34% en la concentración plasmática media de atovacuona en estado estacionario y una disminución del 19% en la concentración plasmática media de rifabutina en estado estacionario.
Tetraciclina
El tratamiento concomitante con tetraciclina se ha asociado con una reducción del 40% en las concentraciones plasmáticas de atovacuona.
Metoclopramida
El tratamiento concomitante con metoclopramida se ha asociado con una reducción del 50% en las concentraciones plasmáticas de atovacuona en estado estacionario.
La administración concomitante de atovacuona (750 mg dos veces al día con alimentos durante 14 días)e indinavir (800 mg tres veces al día sin alimentos durante 14 días) no produjo ningún cambio en el AUC y la Cmax de indinavir en estado estacionario, pero produjo una disminución de la Ctg de indinavir(disminución del 23%).
Trimetoprima/Sulfametoxazol (TMP-SMX)
La administración concomitante de MEPRON oral suspensión de 500 mg una vez al día (dosis no aprobada) y TMP-SMX en 6 sujetos adultos infectados por el VIH no produjo cambios significativos ni en la exposición a atovacuona ni a TMP-SMX.
Zidovudina
La administración de comprimidos de atovacuona 750 mg cada 12 horas con zidovudina 200 mg cada 8 horas a 14 sujetos infectados por el VIH-1 produjo una disminución del 24% ± 12% del aclaramiento oral aparente de inzidovudina, dando lugar a un aumento del 35% ± 23% de la zidovudina plasmática. La relación metabolito glucurónido:progenitor disminuyó de una media de 4,5 cuando se administró zidovudina sola a 3,1 cuando se administró zidovudina con comprimidos de atovacuona. Este efecto es menor y no se espera que produzca acontecimientos clínicamente significativos. Zidovudina no tuvo efecto sobre la farmacocinética de la atovacuona.
Microbiología
Mecanismo de acción
La atovacuona es una hidroxi-1,4-naftoquinona, un análogo de la ubiquinona, con actividad antineumocistis. El mecanismo de acción contra Pneumocystis jirovecii no ha sido completamente dilucidado.En las especies de Plasmodium, el sitio de acción parece ser el complejo citocromo bc1 (ComplexIII). Varias enzimas metabólicas están vinculadas a la cadena de transporte de electrones mitocondriales viaubiquinona. La inhibición del transporte de electrones por la atovacuona resulta en una inhibición indirecta de estas enzimas. Los efectos metabólicos finales de dicho bloqueo pueden incluir la inhibición de la síntesis de ácido nucleico y trifosfato de adenosina (ATP).
Actividad antimicrobiana
La atovacuona es activa frente a P. jirovecii .
Resistencia
No se ha demostrado resistencia fenotípica a la atovacuona in vitro para P. jirovecii.Sin embargo, en 2 sujetos que desarrollaron PCP después de la profilaxis con atovacuona, el análisis de secuencia de ADN identificó mutaciones en la secuencia de aminoácidos prevista del citocromo b de P. jirovecii (un sitio diana probable para la atovacuona). Se desconoce la importancia clínica de esto.
Estudios clínicos
Prevención de PCP
La indicación para la prevención de PCP se basa en los resultados de 2 ensayos clínicos en los que se comparó la suspensión oral de MPRON con dapsona o pentamidina en aerosol en adultos (de 13 a 18 años de edad) infectados por el VIH-1 con riesgo de PCP (recuento de CD4 <200 células/mm3 o un episodio previo de PCP) e incapaz de tolerar el TMP–SMX.
Ensayo Comparativo de Dapsona
Este ensayo abierto incluyó a 1.057 sujetos, aleatorizados para recibir suspensión oral de MEPRON 1.500 mg una vez al día (n = 536) o 100 mg de dapsona una vez al día (n = 521). La mayoría de los sujetos eran blancos (64%), varones (88%) y recibían profilaxis para PCP en el momento de la aleatorización (73%); la edad media era de 38 años. La mediana de seguimiento fue de 24 meses. Sujetos aleatorizados al antebrazo dap que eran seropositivos para Toxoplasma gondii y tenían un recuento de CD4 < 100 células / mm3 o recibieron pirimetamina y ácido folínico. Las tasas de eventos de PCP se muestran en la Tabla 7. Las tasas de mortalidad eran similares.
Ensayo Comparativo de Pentamidina en aerosol
Este ensayo abierto incluyó a 549 sujetos, aleatorizados para recibir suspensión oral de MEPRON 1.500 mg una vez al día (n = 175), suspensión oral de MEPRON 750 mg una vez al día (n = 188), pentamidina oraerosolizada 300 mg una vez al mes (n = 186). La mayoría de los sujetos eran blancos(79%), varones (92%) y eran pacientes de profilaxis primaria en el momento del reclutamiento (58%); la edad media era de 38 años. La mediana de seguimiento fue de 11,3 meses. Los resultados de las tasas de eventos de PCP aparecen intables 7. Las tasas de mortalidad fueron similares entre los grupos.
Cuadro 7. Eventos de PCP Confirmados o Presuntos/Probables (Análisis como Tratado)a
| Evaluación | Ensayo 1 | Ensayo 2 | |||
| MEPRON Suspensión oral 1.500 mg/día (n = 527) |
Dapsona 100 mg/día (n = 510) |
MEPRON Suspensión oral 750 mg/día (n = 188) |
MEPRON Suspensión oral 1.500 mg/día (n = 172) |
Pentamidina en aerosol 300 mg/mes (n = 169) |
|
| % | 15 | 19 | 23 | 18 | 17 |
| Pariente Riskb (CI)c | 0.77 (0.57, 1.04) |
1.47 (0.86, 2.50) |
1.14 (0.63, 2.06) |
||
| a Los eventos que ocurren durante o dentro de los 30 días de interrumpir el tratamiento asignado. b El riesgo relativo < 1 favorece a MEPRON y los valores >1 favorecen al comparador. Los resultados de los ensayos no mostraron superioridad de MEPRON respecto al comparador. c El nivel de confianza del intervalo para el ensayo comparativo de dapsona fue del 95% y para el ensayo comparativo de pentamidina fue del 97,5%. |
|||||
Un análisis de todos los eventos de PCP (análisis por intención de tratar) para ambos ensayos mostró resultados similares a los que se muestran en la Tabla 7.
Tratamiento de la PCP
La indicación para el tratamiento de la PCP de leve a moderada se basa en los resultados de 2 ensayos de eficacia:un ensayo aleatorizado, doble ciego, en el que se compararon comprimidos de MEPRON con TMP-SMX en sujetos con VIH/SIDA y PCP de leve a moderado (definido en el protocolo como ≤45 mm Hg y PaO2 ≥60 mm Hg en el aire de la habitación) y un ensayo aleatorizado abierto en el que se compararon comprimidos de MEPRON con isetionato de pentamidina IV en sujetos con PCP de leve a moderado que no podían tolerar antimicrobianos de tretoprima o sulfa. Ambos ensayos se llevaron a cabo con la formulación de comprimidos con 750 mg 3 veces al día. Los resultados de estos ensayos de eficacia establecieron una relación entre las concentraciones de plasma atovacuona y el resultado satisfactorio. Se definió un resultado satisfactorio como mejora de las medidas clínicas y respiratorias que persistiera al menos 4 semanas después de la interrupción del tratamiento .
Ensayo comparativo TMP-SMX
Este ensayo aleatorizado, doble ciego, comparó la seguridad y la eficacia de los comprimidos de MEPRON con la de TMP-SMX para el tratamiento de sujetos con VIH/SIDA y CPCP confirmado histológicamente. Solo los sujetos con PCP de leve a moderada eran elegibles para la inscripción.
Un total de 408 sujetos fueron incluidos en el ensayo. La mayoría de los sujetos eran blancos (66%)y varones (95%); la edad media era de 36 años. Ochenta y seis sujetos sin confirmación histológica de PCP fueron excluidos de los análisis de eficacia. De los 322 sujetos con PCP confirmado histológicamente, 160 fueron aleatorizados para recibir 750 mg de MEPRON (tres comprimidos de 250 mg)3 veces al día durante 21 días y 162 fueron aleatorizados para recibir 320 mg de TMP más 1.600 mg de SMX3 veces al día durante 21 días. El éxito del tratamiento se definió como la mejoría de las medidas clínicas y respiratorias que persistía al menos 4 semanas después de la interrupción del tratamiento. Se evaluaron las medidas inclínicas y respiratorias de mejoría utilizando una combinación de parámetros que incluían temperatura corporal bucal, frecuencia respiratoria, puntuaciones de gravedad para tos, disnea y dolor/opresión torácica. Los fracasos del tratamiento incluyeron falta de respuesta, interrupción del tratamiento debido a una experiencia adversa y no se pudo evaluar.
Hubo una diferencia significativa (P = 0,03) en las tasas de mortalidad entre los grupos de tratamiento favorecidos por TMP-SMX. De los 322 sujetos con PCP confirmada, 13 de 160 (8%) sujetos tratados con MEPRON y 4 de 162 (2.5%) los sujetos que recibieron TMP-SMX murieron durante el curso de tratamiento de 21 días o el periodo de seguimiento de 8 semanas. En el análisis por intención de tratar para todos los408 sujetos aleatorizados, hubo 16 (8%) muertes entre los sujetos tratados con MEPRON y 7 (3,4%) muertes entre los sujetos tratados con TMP-SMX (P = 0,051). De los 13 sujetos con PCP confirmado y tratados con MEPRON que murieron, 4 murieron de PCP y 5 murieron con una combinación de infecciones bacterianas y PCP; las infecciones bacterianas no parecían ser un factor en ninguna de las 4 muertes entre los sujetos tratados con TMP-SMX.
Una correlación entre las concentraciones plasmáticas de atovacuona y la muerte demostró que los sujetos con concentraciones plasmáticas inferiores tenían más probabilidades de morir. En aquellos sujetos para los que se dispone de datos de concentración de atovacuona en el día 4plasma, 5 (63%) de los 8 sujetos con concentraciones<5 mcg/ml murieron durante la participación en el ensayo. Sin embargo, solo murió 1 (2,0%) de los 49 sujetos con concentraciones plasmáticas de atovacuona del día 4 ≥5 mcg/ml.
El sesenta y dos por ciento de los sujetos tratados con MEPRON y el 64% de los sujetos tratados con TMP-SMX se clasificaron como pacientes con éxito terapéutico definido por el protocolo (Tabla 8).
Cuadro 8. Resultado del Tratamiento para sujetos con PCP Positivos Inscritos en el Ensayo Comparativo TMP-SMX
| Resultado de la Terapiaa | Número de sujetos (%) | |||
| Comprimidos de MEPRON (n = 160) |
TMP-SMX (n = 162) |
|||
| Éxito de la terapia | 99 | 62% | 103 | 64% |
| Fracaso terapéutico debido a: | ||||
| -la Falta de respuesta | 28 | 17% | 10 | 6% |
| -reacción Adversa | 11 | 7% | 33 | 20% |
| -Unevaluable | 22 | 14% | 16 | 10% |
| alternativo Requerido PCP terapia durante el juicio | 55 | 34% | 55 | 34% |
| un definidos por el protocolo descrito en la prueba descripción de arriba. | ||||
La tasa de fracaso debido a la falta de respuesta fue significativamente mayor para los sujetos que recibieron mpron, mientras que la tasa de fracaso debido a una reacción adversa fue significativamente mayor para los sujetos que recibieron TMP-SMX.
Ensayo comparativo de pentamidina
Este ensayo aleatorizado sin enmascaramiento se diseñó para comparar la seguridad y la eficacia de Mepron con la de pentamidina para el tratamiento de casos de PCP leve o moderada con VIH/SIDA confirmados histológicamente. Aproximadamente el 80% de los sujetos tenían antecedentes de intolerancia a los antimicrobianos trimetoprima o sulfa (el grupo de tratamiento primario) o experimentaban intolerancia a TMP-SMX con el tratamiento de un episodio de PCP en el momento de su inclusión en el ensayo (el grupo de tratamiento de rescate). Un total de 174 sujetos fueron incluidos en el ensayo. Los sujetos fueron aleatorizados para recibir MEPRON 750 mg (tres comprimidos de 250 mg) 3 veces al día durante 21 días o una perfusión intravenosa única de 3 a 4 mg/kg de isetionato de pentamidina al día durante 21 días. La mayoría de los temas eran blancos (72%) y hombres (97%); la edad media fue de aproximadamente 37 años.
Treinta y nueve sujetos sin confirmación histológica de PCP fueron excluidos de los análisis eficaces. De los 135 sujetos con PCP confirmada histológicamente, 70 fueron aleatorizados a recibir semeprón y 65 a pentamidina. Ciento diez (110) de ellos pertenecían al grupo de primariterapia y 25 al grupo de terapia de rescate. Un sujeto del grupo terapéutico primario aleatorizado para recibir pentamidina no recibió medicación del ensayo.
No hubo diferencia en las tasas de mortalidad entre los grupos de tratamiento. De los 135 sujetos con PCP confirmado, 10 de 70 (14%) sujetos que recibieron MEPRON y 9 de 65 (14%) sujetos que recibieron pentamidina murieron durante el ciclo de tratamiento de 21 días o el período de seguimiento de 8 semanas. En el análisis por intención de tratar para todos los sujetos, hubo 11 (12,5%) muertes entre los tratados con MEPRON y 12 (14%) muertes entre los tratados con pentamidina.Entre los sujetos para los que se disponía de concentraciones plasmáticas de atovacuona en el día 4, 3 de 5 (60%)sujetos con concentraciones <5 mcg/ml murieron durante la participación en el ensayo. Sin embargo, solo murieron 2 de 21 (9%) sujetos con concentraciones plasmáticas en el día 4 ≥5 mcg/ml. Los resultados terapéuticos de los 134 sujetos que recibieron medicamentos del ensayo en este ensayo se presentan en la Tabla 9.
Cuadro 9. Resultado del Tratamiento para el PCP-Temas Positivos (%) Matriculados en la Pentamidina Ensayo Comparativo
| Resultado de la Terapia | Tratamiento Primario | Tratamiento de Salvamento | ||||||
| MEPRON (n = 56) |
Pentamidina (n = 53) |
MEPRON (n = 14) |
Pentamidina (n = 11) |
|||||
| el éxito de la Terapia | 32 | 57% | 21 | 40% | 13 | 93% | 7 | 64% |
| fracaso del tratamiento debido a: | ||||||||
| -la Falta de respuesta | 16 | 29% | 9 | 17% | 0 | 0 | ||
| -reacción Adversa | 2 | 3.6 % | 19 | 36% | 0 | 3 | 27% | |
| -Unevaluable | 6 | 11% | 4 | 8% | 1 | 7% | 1 | 9% |
| alternativo Requerido PCP terapia durante el juicio | 19 | 34% | 29 | 55% | 0 | 4 | 36% | |