Movantik

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de Acción

Naloxegol es un antagonista de la unión de opioides en el receptor mu-opioide. Cuando se administra a los niveles de dosis recomendados, naloxegol funciona como antagonista de los receptores opioides mu de acción periférica en tejidos como el tracto gastrointestinal, disminuyendo así los efectos de estreñimiento de los opioides.

El naloxegol es un derivado pegilado de la naloxona y es un sustrato del transportador de glicoproteína P (gp-P). Además, la presencia de la fracción PEG en el naloxegol reduce su permeabilidad pasiva en comparación con la naloxona. Debido a la permeabilidad reducida y al aumento del flujo de naloxegol a través de la barrera hematoencefálica, relacionado con las propiedades del sustrato de la GPP, se espera que la penetración de naloxegol en el SNC sea insignificante a los niveles de dosis recomendados, limitando el potencial de interferencia con la analgesia opiácea mediada centralmente.

Farmacodinámica

El uso de opioides induce un enlentecimiento de la motilidad gastrointestinal y el tránsito. El antagonismo de los receptores opioides mu gastrointestinales por naloxegol inhibe el retraso del tránsito gastrointestinal inducido por opioides.

Efecto sobre la Repolarización Cardíaca

En un estudio aleatorizado, doble ciego, cruzado de 4 vías y exhaustivo de prolongación del intervalo QTc con moxifloxacino como control positivo, una dosis terapéutica única de 25 mg o una dosis de 150 mg (6 veces la dosis máxima recomendada) de naloxegol, no tuvo efecto sobre el intervalo QTc en comparación con placebo. Los cambios en los intervalos ECG de frecuencia cardíaca, RR, PR y QRS fueron similares entre placebo y naloxegol 25 o 150 mg.

Análisis de respuesta a la exposición

El análisis de respuesta a la exposición para acontecimientos adversos mostró que la probabilidad de experimentar dolor abdominal aumentaba al aumentar la exposición a naloxegol en el rango de dosis de 12,5 mg a 25 mg una vez al día. El análisis de la exposición-respuesta para determinar la eficacia, realizado utilizando la definición de respuesta en los ensayos clínicos, indicó que la respuesta fue similar en este intervalo de dosis.

Farmacocinética

Absorción

Tras la administración oral, MOVANTIK se absorbe con concentraciones máximas (Cmax) alcanzadas en menos de 2 horas. En la mayoría de los sujetos, se observó un pico de concentración plasmática secundaria de naloxegol aproximadamente de 0,4 a 3 horas después del primer pico. En el intervalo de dosis evaluado, la concentración plasmática máxima y el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) aumentaron de forma proporcional o casi proporcional a la dosis. La acumulación fue mínima tras múltiples dosis diarias de naloxegol.

MOVANTIK en forma de comprimido triturado mezclado con agua, administrado por vía oral o administrado a través de una sonda nasogástrica en el estómago, proporciona concentraciones sistémicas de naloxegol comparables a las del comprimido entero, con una mediana de tmax de 0,75 y 1,5 horas (intervalo de 0,25 a 5 horas) para el comprimido triturado administrado por vía oral y el comprimido triturado administrado a través de una sonda nasogástrica (NG), respectivamente .

Efectos de los alimentos

Una comida rica en grasas aumentó el grado y la velocidad de absorción de naloxegol. La Cmax y el AUC aumentaron aproximadamente un 30% y un 45%, respectivamente. En ensayos clínicos, naloxegol se administró con el estómago vacío aproximadamente 1 hora antes de la primera comida de la mañana.

Distribución

El volumen de distribución aparente medio durante la fase terminal (Vz/F) en voluntarios sanos osciló entre 968 L y 2140 L en los grupos de dosificación y en los estudios. La unión de naloxegol a proteínas plasmáticas en humanos fue baja (4,2 %).

Metabolismo

Naloxegol se metaboliza principalmente por el sistema enzimático CYP3A. En un estudio de balance de masas en humanos, se identificaron un total de 6 metabolitos en plasma, orina y heces. Estos metabolitos se formaron a través de N-desalquilación, odemetilación, oxidación y pérdida parcial de la cadena PEG. Los datos del metabolismo humano sugieren la ausencia de metabolitos principales. No se ha determinado la actividad de los metabolitos en el receptor opioide.

Excreción

Tras la administración oral de naloxegol radiomarcado, el 68% y el 16% de la dosis total administrada se recuperaron en heces y orina, respectivamente. El naloxegol original excretado en orina representó menos del 6% de la dosis total administrada. Se observó que aproximadamente el 16% de la radiactividad en las heces era naloxegol inalterado, mientras que el resto se atribuyó a metabolitos. Por lo tanto, la excreción renal es una vía de aclaramiento menor del naloxegol. En un estudio de farmacología clínica, la semivida de naloxegol a dosis terapéuticas osciló entre 6 y 11 horas.

Poblaciones específicas

Insuficiencia renal

Se estudió el efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de una dosis oral única de 25 mg de MOVANTIK en sujetos con insuficiencia renal (IR) clasificada como moderada (n=8), grave (n=4) o enfermedad renal terminal (ERT) que aún no estaban en diálisis (n=4), y se comparó con sujetos sanos (n=6). La mayoría de los sujetos con insuficiencia renal (IR) (6 de 8 con IR moderada, 3 de 4 con IR grave y 3 de 4 con ERT) tenían una farmacocinética plasmática de naloxegol comparable a la de los sujetos sanos. Los individuos restantes con insuficiencia renal mostraron exposiciones más altas a naloxegol (hasta 10 veces) en comparación con el grupo de control. Se desconoce la razón de estas altas exposiciones. Este estudio también incluyó a 8 pacientes con ERT en hemodiálisis. Las concentraciones plasmáticas de naloxegol en estos sujetos fueron similares a las de voluntarios sanos con función renal normal, cuando se administró MOVANTIK antes o después de la diálisis .

Insuficiencia hepática

Se observaron ligeras disminuciones en el AUC de naloxegol en sujetos con insuficiencia hepática leve y moderada (Clases A y B de Child-Pugh; n = 8 por grupo) en comparación con sujetos con función hepática normal (n=8), tras la administración de una dosis oral única de 25 mg de MOVANTIK. No se evaluó el efecto de la insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh) sobre la farmacocinética de naloxegol .

Edad

Los valores medios de Cmax, ss y AUCt, ss observados en sujetos japoneses sanos de edad avanzada (n=6) fueron aproximadamente un 45% y un 54% mayores que los obtenidos en sujetos sanos jóvenes (n=6) tras dosis diarias múltiples de naloxegol (25 mg).

Sexo

No hay efecto de género en la farmacocinética de naloxegol.

Raza

En comparación con sujetos caucásicos, el AUC de naloxegol fue aproximadamente un 20% menor en personas de raza negra y la Cmax fue aproximadamente un 10% menor y un 30% mayor en personas de raza negra y asiática, respectivamente.

Estudios de Interacción de medicamentos

Efecto de MOVANTIK Sobre Otros Medicamentos

En estudios in vitro a concentraciones clínicamente relevantes, naloxegol no mostró un efecto inhibidor significativo sobre la actividad de CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 o CYP2C19, ni un efecto de inducción significativo sobre la actividad de CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4. Por lo tanto, no se espera que MOVANTIK altere el aclaramiento metabólico de los medicamentos administrados de forma conjunta que son metabolizados por estas enzimas. El naloxegol no es un inhibidor significativo de la P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1 y OATP1B3.

En sujetos sanos que recibieron morfina 5 mg/70 kg por vía intravenosa, se administraron dosis únicas de MOVANTIK de 8 mg a 1000 mg de forma concomitante con 5 a 6 sujetos por cohorte de dosis. Con el aumento de la dosis de MOVANTIK, no hubo tendencia a aumentar o disminuir la exposición a la morfina en comparación con la morfina administrada sola. Un análisis de los datos agrupados indicó que MOVANTIK no tuvo un impacto significativo en la exposición sistémica de la morfina y sus principales metabolitos circulantes.

Efecto de Otros Fármacos Sobre MOVANTIK

Naloxegol es metabolizado principalmente por enzimas CYP3A y es un sustrato del transportador de gp-P. Los efectos de los medicamentos administrados de forma conjunta sobre la farmacocinética de naloxegol se resumen en la Figura 1 . Se estudiaron los efectos de la administración oral de una vez al día de 400 mg de ketoconazol, la administración oral de una vez al día de 600 mg de rifampicina y la administración oral de una vez al día de 240 mg de diltiazem (como formulación de liberación prolongada) sobre la farmacocinética de 25 mg de MOVANTIK tras la administración de dosis múltiples y en el estado estacionario de los fármacos autores. Se estudiaron los efectos de la administración oral de 600 mg de quinidina y morfina intravenosa (5 mg/70 kg) sobre la farmacocinética de 25 mg de MOVANTIK tras la administración única de los fármacos perpetradores.

Figura 1: Efecto de los fármacos coadministrados sobre la farmacocinética de Naloxegol

*La quinidina, debido a su efecto sobre el transportador de la GPP, aumentó la Cmax de naloxegol en 2,5 veces; el AUC aumentó en 1,4 veces; no es necesario realizar un ajuste de dosis.

No se han realizado estudios de interacción de MOVANTIK con medicamentos que alteren el pH gástrico (por ejemplo, antiácidos, inhibidores de la bomba de protones).

Simulaciones utilizando modelos farmacocinéticos de base fisiológica, sugirieron que las exposiciones a naloxegol tras la administración conjunta de una dosis oral única de 25 mg de MOVANTIK con un inductor moderado de CYP3A efavirenz (400 mg una vez al día) son similares a las de 12,5 mg de MOVANTIK solo.

Ensayos clínicos

La seguridad y eficacia de MOVANTIK se evaluaron en dos ensayos replicados, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo (Estudio 1 y Estudio 2) en pacientes con estreñimiento inducido por opioides (OIC) y dolor no relacionado con el cáncer.

Los pacientes que recibieron una dosis diaria equivalente a morfina opioide de entre 30 mg y 1000 mg durante al menos cuatro semanas antes de la inscripción y de la autoinscripción fueron elegibles para participar. La ECI se confirmó a través de un período de rodaje de dos semanas y se definió como <3 deposiciones espontáneas (MBE) por semana en promedio con al menos el 25% de los MBE asociados con una o más de las siguientes condiciones: (1) esfuerzo, (2) heces duras o con grumos; y (3) sensación de evacuación incompleta. Una MBE se definió como una evacuación intestinal (MB) sin laxante de rescate tomado en las últimas 24 horas. Se excluyó a los pacientes con 0 SC durante el periodo de preinstalación de dos semanas o a los pacientes con una distribución desigual de SBMs durante el periodo de preinstalación de dos semanas (0 SBMs en una semana con ≥4 SBMs en la otra semana). A lo largo de los estudios (incluido el período de preinstalación de dos semanas), se prohibió a los pacientes el uso de laxantes distintos del laxante de rescate de bisacodilo (si no habían tenido un BM durante 72 horas) y el uso único de un enema (si después de 3 dosis de bisacodilo, aún no tenían un BM).

No se incluyeron en estos estudios pacientes con sospecha de alteraciones clínicamente importantes de la barrera hematoencefálica.

Un total de 652 pacientes en el Estudio 1 y 700 pacientes en el Estudio 2 fueron aleatorizados en una proporción de 1:1:1 para recibir 12,5 mg o 25 mg de MOVANTIK o placebo una vez al día durante 12 semanas.

La edad media de los sujetos en estos dos estudios fue de 52 años, el 10% y el 13% tenían 65 años o más, el 61% y el 63% eran mujeres, y el 78% y el 80% eran blancos en los estudios 1 y 2, respectivamente.

El dolor de espalda fue la causa más común de dolor (56% y 57%); la artritis (10% y 10%) y el dolor articular (3% y 5%) fueron otras razones destacadas en los estudios 1 y 2, respectivamente. Antes de la inscripción, los pacientes habían estado usando su opioide actual durante un promedio de 3,6 y 3,7 años. Los pacientes que participaron en los estudios 1 y 2 estaban tomando una amplia gama de opioides. La dosis diaria media basal equivalente a morfina de opioides fue de 140 mg y 136 mg al día.

El uso de uno o más laxantes en al menos una ocasión en las dos semanas anteriores al reclutamiento fue notificado por el 71% de los pacientes en ambos estudios 1 y 2.

La variable principal de valoración fue la respuesta definida como: ≥3 SBM por semana y un cambio desde el valor basal de ≥1 SBM por semana durante al menos 9 de las 12 semanas del estudio y 3 de las últimas 4 semanas.

Hubo una diferencia estadísticamente significativa para el grupo de tratamiento con 25 mg de MOVANTIK frente al placebo para la variable principal en los Ensayos 1 y 2 (ver Tabla 3). Se observó significación estadística para el grupo de tratamiento de 12,5 mg frente a placebo en el Estudio 1, pero no en el Estudio 2 (ver Tabla 3).

Cuadro 3. Variable Principal: Respuesta* (Estudios 1 y 2)

	Estudio 1
	Placebo (N = 214)	12.5 mg (N = 213)	25 mg (N = 214)
Los pacientes de responder, n (%)	63 (29%)	87 (41%)	95 (44%)
Diferencia de Tratamiento (MOVANTIK-Placebo)	–	11.4%	15.0%
95% Intervalo de Confianza	–	( 2.4%, 20.4%)	(5.9%, 24.0%)
p-valor	–	0.015†	0.001†
	Estudio 2
	Placebo (N = 232)	12.5 mg (N = 232)	25 mg (N = 232)
los Pacientes de responder, n (%)	68 (29%)	81 (35%)	92 (40%)
Diferencia de Tratamiento (MOVANTIK-Placebo)	–	5.6%	10.3%
95% Intervalo De Confianza	–	( 2.9%, 14.1%)	(1.7%, 18.9%)
valor de p	–	0.202	0.021†
* Respuesta definida como: ≥3 SBM por semana y cambio desde el valor basal de ≥1 SBM por semana durante al menos 9 de las 12 semanas del estudio y 3 de las últimas 4 semanas. † Estadísticamente significativo: valores de p basados en la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel.

Una variable secundaria en los ensayos 1 y 2 fue la respuesta en usuarios de laxantes con síntomas de EIO. Este subgrupo comprendió el 55% y el 53% del total de pacientes en estos dos estudios, respectivamente. Estos pacientes(identificados mediante un cuestionario administrado por el investigador), antes de la inscripción, habían notificado el uso de laxantes al menos en 4 de los últimos 14 días con al menos uno de los siguientes síntomas de OIC de intensidad moderada, grave o muy grave: deposiciones incompletas, heces duras, esfuerzo o sensación de necesidad de evacuar pero incapaz de hacerlo. En este subgrupo, en los estudios 1 y 2, el 42% y el 50% informaron usar laxantes diariamente. Los laxantes utilizados diariamente más frecuentemente notificados fueron ablandadores de heces (18% y 24%), estimulantes (16% y 18%) y polietilenglicol (6% y 5%). Se informó del uso de dos clases de laxantes en el 31% y el 27% en cualquier momento durante los 14 días previos a la inscripción. La combinación notificada con mayor frecuencia fue la de estimulantes y ablandadores de heces (10% y 8%). En el estudio 1, un porcentaje de pacientes de este subgrupo significativamente mayor respondió con MOVANTIK 12,5 mg en comparación con placebo (43% frente a 29%; p=0,03) y con MOVANTIK 25 mg en comparación con placebo (49% frente a 29%; p=0,002). En el estudio 2, un porcentaje de pacientes de este subgrupo, estadísticamente significativo, mayor respondió con MOVANTIK 25 mg en comparación con placebo (47% frente a 31%; p=0,01). Esta variable secundaria no se evaluó para MOVANTIK 12,5 mg frente a placebo en el estudio 2 porque la variable principal no fue estadísticamente significativa.

Otra variable secundaria fue el tiempo hasta la primera MBE post-dosis. El tiempo transcurrido hasta la primera MBE post-dosis fue significativamente más corto con MOVANTIK 25 mg comparado con placebo tanto en el estudio 1 (p <0,001) como en el estudio 2 (p <0,001), y para MOVANTIK 12.5 mg en comparación con placebo en el estudio 1 (p <0,001). En el estudio 1, la mediana de los tiempos hasta la primera MBE pos dosis fue de 6, 20 y 36 horas con MOVANTIK 25 mg, MOVANTIK 12,5 mg y placebo, respectivamente. En el estudio 2, la mediana de los tiempos hasta la primera MBE pos dosis fue de 12 y 37 horas con MOVANTIK 25 mg y placebo, respectivamente. Estos análisis no incluyen los resultados para MOVANTIK 12,5 mg frente a placebo en el estudio 2 porque la variable principal no fue estadísticamente significativa. En los dos estudios, el 61-70% y el 58% de los pacientes recibieron MOVANTIK 25 mg y MOVANTIK 12.5 mg, respectivamente, presentaron una MBE en las 24 horas siguientes a la primera dosis.

Un tercer criterio de valoración secundario fue la evaluación del cambio desde el valor basal entre los grupos de tratamiento para el número medio de días a la semana con al menos 1 MBE pero no más de 3 MBE. Hubo una diferencia significativa en el número de días a la semana con una media de 1 a 3 SBM al día durante 12 semanas entre MOVANTIK 25 mg (Estudio 1 y Estudio 2) y MOVANTIK 12,5 mg (Estudio 1) y placebo.