Con el apoyo del gobierno de los Estados Unidos, Panamá emite una declaración de independencia de Colombia. La revolución fue diseñada por una facción panameña respaldada por la Compañía del Canal de Panamá, una corporación franco-estadounidense que esperaba conectar los océanos Atlántico y Pacífico con una vía fluvial a través del Istmo de Panamá.
En 1903, se firmó el Tratado Hay-Herrán con Colombia, otorgando a los Estados Unidos el uso del Istmo de Panamá a cambio de una compensación financiera. El Senado de los Estados Unidos ratificó el tratado, pero el Senado colombiano, temiendo una pérdida de soberanía, se negó. En respuesta, el presidente Theodore Roosevelt dio su aprobación tácita a una rebelión de nacionalistas panameños, que comenzó el 3 de noviembre de 1903. Para ayudar a los rebeldes, el ferrocarril administrado por Estados Unidos en Panamá retiró sus trenes de la terminal norte de Colón, varando así a las tropas colombianas enviadas para aplastar la insurrección. Otras fuerzas colombianas fueron desalentadas de marchar sobre Panamá por la llegada del buque de guerra estadounidense Nashville.
El 6 de noviembre, los Estados Unidos reconocieron a la República de Panamá, y el 18 de noviembre se firmó el Tratado Hay-Bunau-Varilla con Panamá, otorgando a los Estados Unidos la posesión exclusiva y permanente de la Zona del Canal de Panamá. A cambio, Panamá recibió 1 10 millones y una anualidad de 2 250,000 a partir de nueve años después. El tratado fue negociado por el Secretario de Estado de los Estados Unidos, John Hay, y el propietario de la Compañía del Canal de Panamá. Casi de inmediato, el tratado fue condenado por muchos panameños como una violación de la nueva soberanía nacional de su país.
El 15 de agosto de 1914, se inauguró el Canal de Panamá con el paso del buque estadounidense Ancón, un buque de carga y pasajeros. Después de décadas de protestas y negociaciones, el Canal de Panamá pasó al control panameño en diciembre de 1999.