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Pregunta clínica
Entre los pacientes con ICfRE, ¿el tratamiento con un inhibidor del receptor de angiotensina-neprilisina reduce la mortalidad CV u hospitalizaciones por IC en comparación con el tratamiento con un inhibidor de la ECA?
Conclusión
Entre los pacientes con ICfRE, el tratamiento con un inhibidor del receptor de angiotensina-neprilisina reduce la mortalidad CV u hospitalizaciones por IC en comparación con enalapril. También se asocia con una reducción de la mortalidad por cualquier causa.
Puntos principales
El tratamiento con inhibidores de la ECA reduce la mortalidad en pacientes con ICfRE y ha sido el tratamiento estándar en esta enfermedad desde la década de 1990 tras publicaciones de ensayos como CONSENSUS (1987) y SOLVD (1991), aunque los BRA pueden sustituirse si los inhibidores de la ECA son mal tolerados. Si bien los betabloqueantes y los antagonistas de la aldosterona han mejorado aún más la supervivencia, la mortalidad sigue siendo alta.
La neprilisina es una endopeptidasa que descompone los péptidos vasoactivos (BNP, bradiquinina y adrenomedulina); por lo tanto, su inhibición puede reducir el remodelado, la vasoconstricción y la retención renal de sodio y mejorar los resultados en la HFrEF. El ensayo OVERTURE de 2002 encontró que el uso de omapatrilato (un agente que inhibe la ECA, la aminopeptidasa P y la neprilisina) redujo la mortalidad y la hospitalización en comparación con el uso de inhibidores de la ECA. Sin embargo, el omapatrilato se asoció con una mayor tasa de angioedema. El uso de un inhibidor de la neprilisina más un ARA II (denominado ARNI o inhibidor del receptor de angiotensina-neprilisina) puede proporcionar un beneficio sobre la monoterapia con un inhibidor de la ECA en el tratamiento de la ICrEF sin aumentar las tasas de angioedema. El ARNI experimental denominado LCZ696 combina un ARA (valsartán 160 mg) con un inhibidor de la neprilisina (sacubitrilo). No hubo un ensayo clínico que evaluara su eficacia.
Publicado en 2014, el ensayo de Comparación Prospectiva patrocinado por la industria de ARNI con IECA para Determinar el Impacto en la Mortalidad y Morbilidad Global en Insuficiencia Cardíaca (PARADIGM-HF) aleatorizó a 8.399 pacientes con ICfRE (FEVI ≤40% y ≤35% se utilizaron en diferentes puntos del ensayo) y síntomas de clase II-IV de la NYHA a ARNI LCZ696 (sacubitrilo) 200 mg PO BID o enalapril 10 mg PO BID (la dosis objetivo del CONSENSO y SOLVD). Las dosis se ajustaron en función de la tolerabilidad. Con una mediana de seguimiento de 27 meses, el ensayo se interrumpió tras un análisis de eficacia de intervalo positivo. El grupo ARNI tuvo una reducción en el resultado primario de mortalidad CV u hospitalización por IC (21,8 frente a 26,5%; NNT 21), así como en cada uno de los componentes individuales. Es importante destacar que el ARNI tuvo una reducción significativa en la mortalidad por todas las causas (17,0 vs.19,8%; NNT 36). La NARNA fue generalmente bien tolerada, excepto por una mayor tasa de hipotensión sintomática, aunque no por un aumento de la tasa de interrupción del tratamiento debido a la hipotensión. No hubo diferencia en las tasas de angioedema.
La FDA aceleró el seguimiento de la píldora combinada valsartán/sacubitrilo para su aprobación en julio de 2015.
Guía
Guía ACC/AHA/HFSA para el Manejo de la Insuficiencia Cardíaca (2016, adaptado)
- En pacientes con inhibidores de la ECA tolerantes a la IECA en estadio II-III de la NYHA o ARA II, se recomienda la sustitución por ARNI para mejorar la morbilidad y mortalidad (COR I, LOE B-R)
- No prescribir terapia ARNI de forma concomitante con inhibidores de la ECA o en las 36 horas siguientes a la última dosis de un inhibidor de la ECA (COR III, LOE B-R)
- No prescribir terapia ARNI a pacientes con angioedema previo (COR III, LOE C-EO)
Diseño
- Multicéntrico, ensayo prospectivo, aleatorizado, comparativo
- N=8.399 (8.000 necesarios para el cálculo de potencia)
- ARNI (n = 4.187)
- Enalapril (n=4,212)
- Entorno: 1043 centros en 47 países
- Inscripción: 2009-2012
- Mediana de seguimiento: 27 meses (interrumpido después del 3er análisis intermedio)
- Análisis: Intención de tratar
- Resultado primario: Mortalidad CV u hospitalización por IC
Población
Criterios de inclusión
- Edad ≥18 años
- Síntomas de clase II-IV de la NYHA
- FEVI ≤40% hasta 2010, momento en el que se redujo a ≤35%
- Si no hay IC hospitalizaciones en el año anterior: BNP ≥150 pg/ml o NT proBNP ≥600 pg/mL
- Si una hospitalización por IC en el año anterior: BNP ≥100 pg/ml o NT proBNP ≥400 pg/ml
- Inhibidor de la ECA o terapia ARA II con dosis estable durante 4 semanas previas, equivalente a enalapril ≥ 10 mg/día
- Bloqueador beta con dosis estable durante 4 semanas previas
Criterios de exclusión
- Hipotensión sintomática
- PAS <100 mmHg en el cribado o <95 mmHg en la aleatorización
- eGFR <30 ml/min/1,73 m2
- Reducción de eGFR >25% desde el cribado hasta la aleatorización (modificado para >35%)
- Potasio > 5,2 mmol / L en el cribado o > 5.4 mmol / L en la aleatorización
- Antecedentes de angioedema
- «Efectos adversos inaceptables» con inhibidores de la ECA o ARA ii
Características basales
Del grupo ARNI.
- Demografía: Edad 64 años, mujeres 21%,
- Raza o etnia: Blancos 66%, Negros 5%, Asiáticos 18%, otros 11%
- Región: América del Norte 7%, América Latina 17%, Europa Occidental u otros 24%, Europa central 33%, Asia y el Pacífico 18%
- HPM: HTA 71%, DM 35%, FA 36%, hospitalización por IC 62%, IM 43%, ictus 9%
- IC detalles: ICM 60%, LVEF 30%, ICD 15%, CRT 7%
- NYHA class: I 4%, II 72%, III 23%, IV 0.8%, unknown <1%
- Health data: SBP 122 mmHg, HR 72 BPM, BMI 28 kg/m2
- Laboratory: Creatinine 1.13 mg/dL, BNP 255 pg/mL, NT proBNP 1,631 pg/mL
- Medications: Inhibidor de la ECA 78%, ARB 22% (no ACE o ARB 20 pacientes, AS+ARB 45 pacientes), diurético 80%, digitalis 29%, beta bloqueador de 93%, antagonista de la aldosterona 52%
las Intervenciones
Detección
- simple ciego de ejecución en el período, pacientes con efectos secundarios significativos no continuar en
- Todos los pacientes recibieron enalapril 10 mg PO BID por dos semanas, a continuación, se celebró un día
- Todos los pacientes recibieron el ARNI (LCZ696) a 100 mg PO BID 200 mg PO BID por 4-6 semanas
los autores señalan que La ARB componente de LCZ696 200 mg es equivalente a valsartán 160 mg
Ensayo principal
- Aleatorización a un grupo con asignaciones ocultas
- ARNI – LCZ696 (más tarde conocido como sacubitrilo/valsartán) 200 mg PO BID
- Enalapril – Enalapril 10 mg PO BID
- Seguimiento cada 2-8 semanas en los primeros 4 meses y luego cada 4 meses
- La dosis del medicamento del estudio podría reducirse si los efectos secundarios
Resultados
Las comparaciones son ARNI vs. enalapril.
Resultado primario
Mortalidad CV u hospitalización por IC 21,8% vs. 26,5% (CRI 0,80; IC 95% 0,73-0,87; P< 0,001; NNT 21)
Resultados secundarios
Mortalidad CV 13,3% vs.16,5% (HR 0,80; IC del 95% 0,71-0,89; P<0,001; NNT 31) Hospitalización por IC 12,8% vs. 15,6% (HR 0,79; IC del 95% 0,71-0,89 P<0,001; NNT 36) Mortalidad por cualquier causa 17,0% vs. 19,8% (CRI 0,84; IC 95% 0,76-0,93; P<0,001; NNT 36) Cambio en la puntuación de KCCQ en el mes 8 de cada 100, las puntuaciones más altas indican menos síntomas y limitaciones de IC. Las muertes se contabilizaron como una puntuación de cero. -2,99 vs.-4,63 (diferencia entre grupos 1,64; IC del 95% 0,63-2,65; P=0,001) Excluidas las muertes: Puntuación aumentada vs. puntuación decreciente (diferencia entre grupos 0,95; IC del 95% 0.31-1, 59; P=0,004) FA nueva 3,1% vs.3,1% (HR 0,97; IC del 95% 0,72-1,31; P=0,83) Disminución de la función renal ERT, disminución de la TFGe ≥50% o disminución de la TFGe≥30 ml/min/1,73 m2 con TFGe final <60 ml/min/1,73 m2 2,2% vs. 2,6% (HR 0,86; IC del 95% 0,65-1,13; P=0,28)
Análisis adicionales
Interrupción de la medicación del estudio 17,8% vs. 19,8% (P=0,02) Dosis medias diarias de los respectivos medicamentos 375 mg y 18,9 mg Perdidas en el seguimiento 11 vs. 9 pacientes Cambio en los signos vitales al mes 8 PAS: 3,2 mmHg menor con ARNI (P<0,001) HR: No hubo diferencia En la interrupción durante la fase de rodaje
Esto fue antes de la aleatorización. Los porcentajes son de todos los que entran en fase de rodaje.
Durante la fase de enalapril: 10,5% Evento adverso: 5,6% Anormalidad de laboratorio: 0,6% Consentimiento retirado: 1,6% Desviación del protocolo, problema administrativo o pérdida de seguimiento: 1,3% Muerte: 0,5% Otros: 0,8% Durante la fase ARNI: 9,3% Evento adverso: 5,8% Anormalidad de laboratorio: 0,6% Consentimiento retirado: 1,1% Desviación del protocolo, problema administrativo o pérdida de seguimiento: 1,6% Muerte: 0,5% Otros: 0,8%
Análisis de subgrupos
Para el resultado primario.
NYHA class I or II: ARNI better III or IV: No difference P value for interaction 0.03
There were no significant interactions for other subgroups including age, sex, race, region, eGFR, diabetes, SBP, LVEF, AF, NT-proBNP, HTN, prior use of ACE, prior use of aldosterone antagonist, prior HF hospitalization, or time since HF diagnosis.
Adverse Events
Hypotension Symptomatic: 14.0% vs. 9.2% (P<0.001; NNH 21) Symptomatic and SBP <90 mmHg: 2.7% vs. 1.4% (P<0.001; NNH 77) Resulting in permanent discontinuation: 0.9% vs. 0.7% (P=0.38) Creatinine elevation ≥2.5 mg/dL: 3,3% vs. 4,5% (P=0,007) ≥3,0 mg/dL: 1,5% vs. 2,0% (P=0,10) Que da lugar a una interrupción permanente: 0,7% vs. 1,4% (P=0,002) Elevación de potasio ≥5,5 mmol/L: 16,1% vs. 17,4% (P=0,15) ≥6,0 mmol/L: 4,3% vs. 5,6% (P=0,07) Que resulta en interrupción permanente: 0,3% vs. 0,4% (P=0,56) Tos 11,3% vs. 14,3% (P<0,001) Angioedema Sin tratamiento ni antihistamínicos: 0,2% vs. 0,1% (P=0,19) Uso de catecolaminas o glucocorticoides: 0,1% vs. 0,1% (P=0,52) Hospitalización sin compromiso de las vías respiratorias: 0,1% vs. <0,1% (P=0,31) Compromiso de las vías respiratorias: No hubo eventos
Críticas
- La dosis de enalapril difirió de la utilizada en la práctica clínica.
- Incluyó pacientes con insuficiencia cardíaca NYHA I en el análisis, aunque no cumplieron los criterios de inclusión.
- La neprilisina también descompone el beta-amiloide, que se acumula en el cerebro en la enfermedad de Alzheimer. Este estudio fue demasiado corto para evaluar los resultados cognitivos.
- El grupo de control probó un inhibidor de la ECA, mientras que puede haber sido más apropiado estudiar un ARA II ya que el grupo experimental probó un inhibidor de neprilisina más ARA II.
Financiación
Novartis, el fabricante de Diovan (la marca comercial de valsartán) y Entresto (valsartán/sacubitrilo), recopiló, gestionó y analizó los datos.
Lectura adicional
- Yancy CW, et al. «2013 Guía ACCF/AHA para el manejo de la insuficiencia cardíaca.» Circulación. 2013; 128: e240-e327.
- Packer M, et al. «Comparison of omapatrilat and enalapril in patients with chronic heart failure: the Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events (OVERTURE).» Circulación. 2002;106(8):920-926.
- Escritores de la FDA. «Comunicado de prensa de la FDA: La FDA aprueba un nuevo medicamento para tratar la insuficiencia cardíaca.»FDA.gov. Publicado el 07-07-2015. Accessed 2015-07-08.
- Yancy CW et al. 2016 ACC / AHA/HFSA Se Centró en la Actualización de la Nueva Terapia Farmacológica para la Insuficiencia Cardíaca: Una Actualización de la Guía de ACCF/AHA de 2013 para el Manejo de la Insuficiencia Cardíaca: Un Informe del Grupo de Trabajo sobre Guías de Práctica Clínica del Colegio Americano de Cardiología / Asociación Americana del Corazón y la Sociedad de Insuficiencia Cardíaca de América. Circulación 2016. 134: e282-93.
- Jessup M. » Editorial: Inhibición de la neprilisina: una nueva terapia para la insuficiencia cardíaca.»The New England Journal of Medicine. 2014; publicado el 30-08-2014. Accessed 2014-08-30.
- Foster W. » Comentario en línea: Consecuencias no deseadas.»On comment section of NEJM’s publication of PARADIGM-HF. Publicado 2014-08-30. Accessed 2014-08-30.