Programas de cribado genético de la población: principios, técnicas, prácticas y políticas

Principios generales para el cribado genético

Tanto a nivel nacional como supranacional, se han elaborado directrices con vistas a la evolución del cribado genético y las cuestiones éticas que plantea. Todos estos documentos tratan de la cuestión de los requisitos aplicables a los programas de detección. En cualquier programa de cribado genético, deben establecerse directrices que rijan su objetivo, limitaciones, alcance y aspectos éticos, así como el almacenamiento y registro de datos o material, la necesidad de seguimiento (incluidas las consecuencias sociales) y el riesgo de efectos secundarios. Los dos objetivos más frecuentemente citados de la detección genética son reducir la prevalencia del trastorno e informar a las personas y parejas en riesgo sobre sus opciones reproductivas. Se presta especial atención a los derechos de los participantes en materia de consentimiento informado, confidencialidad y protección de datos.

Directrices de la OMS para la detección de enfermedades

En 1968, la Organización Mundial de la Salud enumeró las siguientes 10 directrices que deben considerarse antes de la aplicación de un programa de detección:

• ¿Es la enfermedad un problema de salud importante?

• ¿Hay una etapa sintomática latente o temprana reconocible?

• ¿Conocemos la historia natural de las enfermedades?

• ¿Existe un tratamiento eficaz para los pacientes con enfermedad reconocida?

• ¿Existe una prueba adecuada que identifique la enfermedad en sus primeras etapas?

• ¿La prueba es aceptable para la población?

• ¿Estamos de acuerdo en quién trata la enfermedad?

• ¿Hay instalaciones para el diagnóstico y el tratamiento disponibles?

• La búsqueda de casos debe estar en curso.

• El costo de la búsqueda de casos (incluidos el diagnóstico y el tratamiento) debe equilibrarse económicamente en relación con los posibles gastos en atención médica en su conjunto.

Los autores declararon una presunción fundamental, a saber, el requisito de que el curso de la enfermedad debe ser modificable o prevenible mediante detección temprana y tratamiento o intervención.3 Una gran preocupación fue el momento más apropiado para realizar la selección para obtener el mejor resultado para el individuo, junto con una sensibilidad concomitante hacia las cuestiones relacionadas con la comunicación, el consentimiento y el etiquetado. El alcance en que una enfermedad era un problema de salud importante variaba según el número de casos de la enfermedad y su gravedad. Los autores consideraron que las implicaciones de la carga de enfermedad deben ser vistas tanto desde la perspectiva de la salud de la población como de la del individuo. Lo que constituye una carga suficientemente grande para justificar la detección dependería del costo de la detección y el seguimiento.

Las directrices de la OMS de 1968 se dieron antes de que fuera posible el diagnóstico prenatal y la prueba del portador. Por lo tanto, se aplican solo a un subconjunto de exámenes de detección en la actualidad.4 En 1998, la OMS reiteró que el objetivo principal del cribado genético es prevenir enfermedades o asegurar el diagnóstico y tratamiento tempranos. Han reafirmado el uso voluntario del cribado genético y han propuesto las siguientes directrices:

• El cribado genético debe ser voluntario, no obligatorio;

• El cribado genético debe ir precedido de información adecuada sobre el propósito y los posibles resultados del cribado o prueba y las posibles decisiones que se deben tomar;

• El cribado anónimo con fines epidemiológicos puede llevarse a cabo tras la notificación de la población que va a ser cribada;

• Los resultados no deben divulgarse a empleadores, aseguradoras, escuelas u otros sin el consentimiento del individuo, para evitar una posible discriminación;

• En casos raros en los que la divulgación puede ser en el mejor interés de la persona o de la seguridad pública, el proveedor de salud puede trabajar con la persona para que tome una decisión;

• Los resultados de las pruebas deben ir seguidos de asesoramiento genético, especialmente cuando son desfavorables;

• Si el tratamiento o la prevención existe o está disponible, debe ofrecerse con un retraso mínimo;

• Las pruebas de detección del recién nacido deben ser obligatorias y gratuitas si el diagnóstico y el tratamiento tempranos benefician al recién nacido.

Recomendaciones del Consejo de Europa

El Consejo de Europa también ha adoptado recomendaciones sobre el cribado genético entre 1990 y 1994. En estas recomendaciones, el cribado genético se define como «una prueba aplicada a un grupo definido de personas para identificar una fase temprana, una fase preliminar, un factor de riesgo o una combinación de factores de riesgo de una enfermedad». El objetivo del cribado es «curar la enfermedad o prevenir o retrasar su progresión o aparición mediante una intervención temprana». El Consejo señala que «debido a que existen diferencias en las necesidades y los servicios sanitarios, así como en los valores éticos y en las normas y reglas legales entre los países, la decisión de aplicar un programa de detección debería tomarse en cooperación con la profesión médica de cada país». En 1997, el Convenio para la Protección de los Derechos Humanos y la Dignidad del Ser Humano con Respecto a las Aplicaciones de la Biología y la Medicina hizo suyas estas recomendaciones.

El Comité de Ministros del Consejo de Europa considera que el público en general reconoce los beneficios y la utilidad potencial del cribado genético para las personas, las familias y la población en su conjunto, pero afirma que el cribado genético provoca una ansiedad asociada. Sus recomendaciones para disipar cualquier inquietud futura incluyen: informar al público por adelantado; educar a los profesionales para que presten servicios de calidad; ofrecer asesoramiento adecuado y no directo; proporcionar igualdad de acceso; respetar la autodeterminación de las personas sometidas a pruebas; hacer que las pruebas de detección no sean obligatorias; y negar a las aseguradoras el derecho a exigir pruebas o a buscar los resultados de pruebas anteriores. En el ámbito de la protección de datos y el secreto profesional, la información genética para el diagnóstico o la prevención de enfermedades y para la investigación debe almacenarse por separado de otros registros personales. Además, las personas que manejan la información deben estar sujetas a las normas profesionales de confidencialidad y a las normas legislativas, y cualquier conclusión inesperada debe comunicarse únicamente a la persona sometida a la prueba.

The Nuffield Council on Bioethics, genetic screening: cuestiones éticas

La mejora de la salud de las personas que sufren trastornos genéticos debe ser el primer objetivo del cribado genético: «Los beneficios del cribado deben considerarse como que permiten a las personas tener en cuenta la información para sus propias vidas y facultan a los futuros padres para tomar decisiones informadas sobre la posibilidad de tener hijos». El informe se basó en la experiencia de los exámenes de detección de enfermedades graves, como la FQ y la anemia falciforme, al tiempo que reconoció que es difícil definir qué enfermedad se puede considerar grave. En el informe se examinan otras cuestiones, como la voluntariedad, el consentimiento informado, el asesoramiento, la confidencialidad y el posible uso de la información genética por las aseguradoras o los empleadores. El Consejo de Bioética de Nuffield considera que la investigación genética difiere de muchos avances médicos por la velocidad de su desarrollo, su efecto en los individuos, las familias y la sociedad en general, y también por el «temor que suscita de que pueda estar interfiriendo con la base de la vida misma». En otros aspectos, los programas actuales de cribado genético no deben dar lugar a estigmatización ni coacción. El Consejo considera que los miembros de la familia tienen un interés legítimo y fuerte en conocer los resultados de la persona examinada; cuando la divulgación de los resultados de las pruebas a otros miembros de la familia es vital, el Consejo Nuffield sugiere la persuasión como estrategia para minimizar las posibles consecuencias perjudiciales para los miembros de la familia.5

En el informe se pedía el establecimiento de un órgano central de coordinación para supervisar los programas de cribado genético una vez que estén en marcha, a fin de asegurarse de que: (1) siguen las normas y criterios adecuados para proporcionar información a las personas; (2) no introducir ningún elemento de coacción; (3) proteger los datos; (4) seguir las directrices y normas que se hayan desarrollado en relación con la divulgación de datos para el seguro. El órgano de coordinación también debería evaluar y recomendar al gobierno la utilidad de establecer un programa de selección antes de su creación. Las conclusiones del informe han recibido un amplio apoyo.

El Consejo Danés de Ética y cartografía del genoma humano

El Consejo Danés de Ética define el cribado genético como «el estudio de la aparición de un gen o complemento cromosómico específico en una población o grupo de población». Los motivos para introducir programas de detección son que una persona tiene derecho a esperar ayuda de la comunidad, como «ofrecer información que mejore las opciones y el margen de acción». El deber de ayudar se interpreta en términos de autonomía y autodeterminación, en lugar de promover la salud del individuo o la salud genética de la población. El asesoramiento debe estar disponible y no ser directo.

El Consejo Danés de Ética considera que la información genética es diferente de otra información privada, ya que revela conocimientos no solo sobre un individuo, sino también sobre sus familiares, y porque los análisis proporcionarán información completa sobre individuos y grupos de población. El Consejo dice que las pruebas de detección proporcionan información útil para el individuo o para los funcionarios de salud pública, pero esta información no se refiere al tratamiento. Desde el punto de vista de la salud pública, las pruebas pueden prevenir el tratamiento costoso de una enfermedad, proteger a terceros y dar a la persona la opción de tratamiento. Sin embargo, desde el punto de vista del individuo, puede haber ambivalencia sobre la posibilidad de una enfermedad potencial de un familiar.

El informe llama la atención sobre el peligro de estigmatización en los casos en que algunos grupos étnicos minoritarios tienen una mayor frecuencia de un gen en particular. En el informe se reconoce la posibilidad de que la interrupción del tratamiento por motivos genéticos pueda dar lugar a una menor aceptación de esos trastornos en la población. Sin embargo, el Consejo danés no especifica el papel de las autoridades públicas en materia de cribado genético dentro del sistema sanitario.

El Consejo de Salud de los Países Bajos: Cribado genético del Comité, Cribado genético

El Consejo Neerlandés de Salud define el cribado genético como «cualquier tipo de prueba realizada para la detección temprana sistemática o la exclusión de una enfermedad hereditaria, la predisposición a tal enfermedad o para determinar si una persona tiene una predisposición que pueda producir una enfermedad hereditaria en la descendencia». El Consejo afirma que «el programa para la detección y el tratamiento tempranos de enfermedades debe implicar un importante problema de salud». Sin embargo, según el Consejo, «corresponde al individuo y a los padres determinar si una afección es lo suficientemente grave como para entrar en un programa de detección»; el cribado genético tiene como objetivo «permitir a las personas lograr una mayor autonomía y decidir un curso de acción que sea aceptable para ellas». En otros aspectos, «una prueba genética ofrecida a todos puede promover la igualdad de acceso a los servicios de salud, pero una oferta a un grupo con un mayor riesgo puede estar justificada».

El informe holandés señala que «una invitación a someterse a una prueba de detección enfrentará a las personas con riesgos de los que no son plenamente conscientes y esto puede causar ansiedad»; la posible estigmatización de los participantes también puede influir en el cumplimiento. Por ello, «la participación voluntaria basada en información bien entendida es un requisito absoluto y debe haber salvaguardias para la libre elección individual durante todo el proceso de selección». El asesoramiento también se considera importante.

En cuanto a la divulgación de los resultados de las pruebas de detección a terceros, el Consejo neerlandés se remite al informe de 1989 «Herencia: ciencia y sociedad» por su postura sobre la divulgación de información a terceros: «se necesita el consentimiento de la persona examinada para la divulgación a sus familiares. Si se deniega este consentimiento y no se puede motivar al screenee para que dé su consentimiento, el consejero o el médico no está autorizado a revelar la información».

Se debe obtener una autorización para la detección de enfermedades y anomalías graves que no se pueden tratar o prevenir. Esta autorización se rechazará si los beneficios previstos son superados por los riesgos para la salud de las personas examinadas.

Programas de cribado genético

Aunque los requisitos básicos para un programa de cribado genético son prominentes en la literatura, hay poco consenso sobre qué trastornos merecen ser cribados, qué prueba de cribado debe usarse en la práctica, qué elementos deben incluirse para estimar los costos o beneficios de los cribados, y cómo deben medirse, el nivel adecuado de recursos o cómo resolver los conflictos que surgen entre intereses individuales y colectivos.6 Otros factores también parecen afectar el uso de la detección genética, como las costumbres de atención, la educación del público sobre los resultados y las limitaciones de las pruebas genéticas, o las cuestiones de estigmatización y discriminación.

Tipos de cribado genético

Hay diferentes tipos de cribado genético: (1) Cribado genético antes del nacimiento: que incluye cribado de células fetales en sangre materna, cribado de suero materno, cribado por ultrasonido, cribado de células fetales obtenidas después de amniocentesis o CVS y diagnóstico genético preimplantacional. La razón principal para la detección genética antes del nacimiento es detectar trastornos genéticos durante el embarazo temprano. Se puede proporcionar información para que las parejas puedan considerar la posibilidad de interrumpir o continuar el embarazo, mientras que el diagnóstico temprano permitiría elaborar planes adecuados para el tratamiento y el seguimiento.7 (2) Cribado genético después del nacimiento: que incluye cribado neonatal, cribado de portadores en clínicas prenatales, cribado de portadores preconcepcionales, cribado en cascada, cribado en edad escolar y cribado para adultos. La detección genética después del nacimiento tiene dos propósitos. En primer lugar, puede confirmar que la persona examinada tiene o no tiene ciertas características genéticas, con implicaciones para su salud futura. La segunda razón para que un adulto se haga la prueba es para ver si sus hijos estarán en riesgo.

Sea cual sea el tipo de cribado genético, la importancia de educar a las personas sobre sus opciones es muy importante. La comprensión adecuada de la enfermedad y las opciones reproductivas son fundamentales para la toma de decisiones informadas. Debido a la combinación de beneficios y daños en todos los procedimientos, las personas que se examinan deben recibir información completa y precisa sobre el procedimiento y dar su consentimiento informado. Se ha argumentado que, cuando existe incertidumbre, debe debatirse y el asesoramiento debe apoyarse explícitamente en las mejores pruebas disponibles.8 En el Reino Unido, la guía del Consejo Médico General sobre la búsqueda del consentimiento de los pacientes deja en claro que los médicos deben asegurarse de que se proporcione a los pacientes toda la información que desean o deberían tener para tomar una decisión adecuadamente informada.9 Dado que no se sabe con certeza cuánta información se debe proporcionar antes de la selección, la calidad de la información y el acceso a la información completa para aquellos que lo deseen es muy importante.

Antes del nacimiento

La detección genética se ha introducido en gran medida en la atención prenatal.10 El cribado prenatal se centra en la detección temprana de trastornos graves. Las pruebas de detección prenatal intentan identificar a los fetos con un mayor riesgo de anomalías en función de los antecedentes familiares o el aumento de la edad materna, o pruebas de detección como las pruebas de suero materno y la ecografía. Las pruebas de detección prenatal por lo general son un primer paso que puede llevar al diagnóstico prenatal. Hay tres razones principales para el diagnóstico prenatal: (1) la terapia intrauterina que existe para algunas afecciones; (2) tener la opción de interrumpir el embarazo si eso es lo que los padres desean hacer, y (3) los padres conocen el estado de salud del feto.11

Los métodos de diagnóstico prenatal deben ser seguros y eficaces. El método estándar para el diagnóstico en el grupo de alto riesgo es la amniocentesis aproximadamente a las 15 semanas de embarazo. El resultado del cariotipo rara vez es incorrecto. La tasa de pérdida fetal atribuida a la amniocentesis se ha estimado en 0,3–0,5%. Antes de las 15 semanas de embarazo, se puede realizar una muestra transabdominal o transcervical de vellosidades coriónicas, pero la precisión diagnóstica es menor que la de la amniocentesis y la tasa de pérdida fetal depende de la experiencia del operador, por lo que puede ser ligeramente mayor cuando el procedimiento no se limita a centros expertos.12

(1) Detección de células fetales en la sangre materna: Se pueden identificar células fetales en la circulación materna y se pueden utilizar técnicas como la hibridación fluorescente o magnética in situ para identificar aneuploidías, como el síndrome de Klinefelter, el síndrome de Down y la trisomía 13 y 18. Se ha sugerido que las células pueden muestrearse adecuadamente entre las semanas 10 y 18 de embarazo. La detección de células fetales en la sangre materna puede ser útil en el futuro. Un estudio mostró que el examen de las células fetales de la sangre materna puede proporcionar una prueba de diagnóstico prenatal no invasiva para la trisomía 21 con el potencial de identificar aproximadamente el 60% de los embarazos afectados.13

La detección de células fetales en la sangre materna se encuentra en sus primeras etapas. En la actualidad, no puede ser de utilidad práctica antes de que se cumplan varios requisitos, a saber: 1) enriquecimiento adecuado de las células fetales de la muestra; 2) distinción inequívoca entre las células fetales y maternas; 3) métodos precisos para el diagnóstico de una sola célula; y 4) costo aceptable.12 Dada la rareza de las células fetales más exitosas (glóbulos rojos fetales nucleados) en la sangre materna, se requieren técnicas sofisticadas para obtener una muestra adecuada de estas células para su análisis. Las técnicas disponibles todavía no tienen el rendimiento, la simplicidad o la economía necesarios para reemplazar los métodos existentes.14

(2) Detección de suero materno: En 1972 se demostró que la alfafetoproteína (AFP) elevada del líquido amniótico estaba asociada con embarazos con defectos del tubo neural abierto.15 En 1983, se demostró que la baja AFP sérica materna estaba asociada con el síndrome de Down. Se encontró que esta asociación era independiente de la edad materna. Luego, se encontró que la gonadotropina coriónica humana (hCG) en suero materno elevado y el estriol bajo no conjugado (uE3) eran marcadores del síndrome de Down. Estos dos marcadores, junto con la AFP y la edad materna, formaron la base de la «prueba triple». En 1987, la Sociedad Americana de Genética Humana (ASHG) publicó una declaración sobre cuestiones que afectan a los programas de AFP en suero materno y el control de calidad para laboratorios que realizan ensayos de AFP en suero materno y líquido amniótico. El ASHG hizo hincapié en los siguientes puntos: (1) las posibles aplicaciones del MSAFP todavía se estaban desarrollando. Por lo tanto, se necesitan programas educativos permanentes para los proveedores de atención obstétrica y para los pacientes. El asesoramiento de las pacientes en relación con los AFSME debe comenzar temprano en el embarazo para que su decisión sea informada y sin prisas; (2) los proveedores deben educar a las pacientes sobre el potencial de AFSME y permitir que las pacientes tomen decisiones sobre la participación en el cribado y en los pasos consiguientes en el manejo de los embarazos; y (3) el cribado de AFSME solo debe realizarse en conjunto con un laboratorio competente.

Los tres marcadores bioquímicos han sido ampliamente adoptados y utilizados para detectar defectos del tubo neural y aberraciones cromosómicas. La prueba triple determina la probabilidad (con una precisión del 85-90%) de la presencia de anencefalia o espina bífida o (con una precisión del 60-65%) de la presencia del síndrome de Down fetal. Las estrategias para una detección más eficiente del síndrome de Down incluyen el uso de marcadores como la inhibina dimérica A, la gCH hiperglucosilada y el fragmento de núcleo beta de la gCH, así como la detección en el primer trimestre, particularmente con PAPP-A y GCH beta libre.16 Varios artículos han comparado la eficacia de diferentes combinaciones de estos marcadores. Algunos recomiendan MSAFP, hCG total y uE3, mientras que otros abogan por MSAFP y beta-hCG libre. En 1997, se consideró que la prueba triple era el método de detección más eficiente basado en la información disponible y el más equitativo, asegurando que a las mujeres con mayor riesgo se les ofreciera una amniocentesis.La hCG hiperglucosilada se ha considerado un sustituto eficaz de la hCG y puede utilizarse como prueba de detección para embarazos aneuploides.17

La introducción de la prueba de detección triple ha planteado el problema de asesorar adecuadamente a las embarazadas antes y después de la prueba. La incapacidad de los profesionales de la salud de ordenar la prueba para explicar correctamente los resultados anormales de la prueba triple se ha documentado en varios estudios.Se han recomendado 18,19 medidas adicionales para reducir la ansiedad materna excesiva mediante un asesoramiento adecuado.20

(3) Detección por ultrasonido: La evaluación ecográfica del feto es una herramienta de detección de uso rutinario para detectar la presencia de anomalías congénitas. Se pueden detectar la mayoría de las malformaciones estructurales importantes.21,22 Se ha argumentado que no hay evidencia de un efecto dañino de la ecografía obstétrica diagnóstica. Las principales limitaciones de la técnica son su dependencia de la habilidad del operador y la calidad del equipo. Su principal riesgo es la mala interpretación de la imagen, lo que lleva a la falta de detección de anomalías o al aborto de un feto sano. En los países europeos, la tasa de detección de anomalías congénitas graves varía del 28 al 60% según la habilidad de los operadores.23

El grosor de la translucidez nucal fetal, medido por ultrasonografía a las 10-14 semanas de gestación, es un marcador de riesgo de anomalía cromosómica. La selección del grupo de alto riesgo de trisomía 21 para pruebas invasivas por este método y por profesionales bien capacitados permite la detección de aproximadamente el 80% de los embarazos afectados.24 Otros resultados han demostrado que la detección de aneuploidía fetal mediante la medición de la translucencia nucal puede ser eficaz como parte de la atención prenatal de rutina en una población no seleccionada.25,26 A nivel de la población, la eficacia debería aumentar mejorando la educación y la capacitación y la remisión sistemática a laboratorios acreditados para la detección de anomalías fetales. Además del aumento de la translucencia nucal relacionado con la aneuploidía, múltiples estudios han identificado el aumento de la translucencia nucal como un marcador inespecífico de una amplia gama de anomalías estructurales fetales, que incluyen hernia diafragmática congénita, defectos cardíacos y varios síndromes genéticos. Sin embargo, se requiere una evaluación adicional para evaluar el papel de los exámenes de detección de translucidez nucal en la población general cuando las mediciones son realizadas por profesionales no capacitados.27,28

El avance de las capacidades del cribado ecográfico plantea cuestiones éticas y psicológicas. El objetivo principal de la ecografía fue observar el desarrollo del embarazo de la mejor manera posible para la madre y el niño y para el manejo del parto, pero con el aumento de la calidad de la técnica y la experiencia de los investigadores, las anomalías del feto se hicieron evidentes. En consecuencia, aparecen las dificultades de aconsejar a las mujeres embarazadas: la mayoría de las mujeres a las que se les ofrece una ecografía tienen un bajo riesgo de anormalidad fetal y creen que la prueba está diseñada sobre todo para confirmar la edad gestacional, no para detectar una serie de anormalidades. Existen diferencias importantes en la información proporcionada antes de la exploración, en los tipos de pruebas disponibles y en la cantidad de asesoramiento proporcionado antes, durante y después de dichas pruebas. La investigación sugiere que a muchas mujeres no se les informa de antemano del potencial de la primera exploración para detectar anomalías fetales.29 Por lo tanto, muchas mujeres cuyos embarazos pueden haber terminado naturalmente en pérdida prenatal espontánea se enfrentan a la necesidad de tomar una decisión activa y rápida sobre si continuar con su embarazo. Tampoco hay evidencia firme de que la interrupción temprana del embarazo sea psicológicamente ventajosa para las mujeres que se someten a este procedimiento por anormalidades fetales.29 Para los operadores de ultrasonido, dado que el aumento de la translucidez también puede estar asociado con otras anomalías cromosómicas, anomalías cardíacas y una serie de síndromes genéticos, esto puede crear un dilema si la mujer ha declinado la evaluación nucal. Se han formulado varias recomendaciones para mejorar la práctica clínica en las pruebas prenatales. La capacitación del personal para proporcionar una presentación clara y precisa de toda la información disponible a todas las mujeres antes de la ecografía es fundamental para garantizar que el consentimiento esté verdaderamente informado. Tal vez sea necesario examinar detenidamente la forma en que se ofrece el apoyo psicológico a fin de mejorar la aceptación de los servicios de asesoramiento.29

(4) Detección en células fetales obtenidas por amniocentesis o CVS: El diagnóstico prenatal de trastornos cromosómicos ahora se ofrece ampliamente a grupos de alto riesgo, ya sea definido en la edad materna o utilizando cálculos de riesgo basados en los resultados de pruebas de detección de marcadores séricos o la medición de la translucencia nucal, o una combinación de los tres. A la mayoría de las mujeres en riesgo de tener un feto afectado con un trastorno cromosómico se les ofrece una prueba de diagnóstico prenatal invasiva. Esas pruebas, la amniocentesis y el muestreo de vellosidades coriónicas (CVS) conllevan un riesgo de pérdida fetal relacionada con el procedimiento. Algunos profesionales se sienten justificados para ofrecer todas las pruebas de diagnóstico disponibles para hacer un uso óptimo del muestreo de células fetales.30 El mismo enfoque se aplica a las células fetales obtenidas para el diagnóstico prenatal de un trastorno mendeliano: a menudo también se ofrece un cariotipo sistemático, que representa un cribado sistemático de anomalías cromosómicas. La historia de trastornos genéticos en diferentes poblaciones es una consideración importante para decidir qué trastorno examinar.

(5) Cribado genético preimplantacional: El diagnóstico genético preimplantacional (DGP) representa un servicio prenatal adicional para parejas con alto riesgo genético y puede generalizarse en el futuro. Desde los primeros nacimientos se informó mediante el diagnóstico genético preimplantacional,31 ahora se realiza en muchos países.

El DGP consiste en la prueba de una o dos células tomadas de un embrión reciente de ocho células producidas por fertilización in vitro, y la transferencia selectiva de embriones. Este procedimiento se aplica principalmente para la enfermedad ligada al cromosoma X, pero también para una variedad de otros defectos cromosómicos y de un solo gen.32 La ventaja del DGP es que excluye la necesidad de un aborto terapéutico. Las desventajas son el requisito de fertilización in vitro, que solo tiene una tasa de embarazo de 15-20%, y la naturaleza experimental del procedimiento. De hecho, el diagnóstico genético preimplantacional requiere estimulación de la ovulación, lo que puede tener efectos secundarios graves. La recolección de óvulos es un procedimiento invasivo, la implantación lo es un poco menos y la tasa de éxito sigue siendo baja. También es difícil asegurar un diagnóstico preciso en una o dos células y el riesgo de un diagnóstico erróneo es mayor que en otros procedimientos de diagnóstico prenatal.33,34 DGP se ofrece como una forma muy temprana de diagnóstico prenatal a mujeres que están en alto riesgo (25-50%) de tener un bebé con una afección hereditaria y que no desean enfrentar la posibilidad de interrumpir el embarazo. No es factible realizar pruebas rutinarias a mujeres con menores riesgos, ya que el medio para establecer un embarazo es con la ayuda de la FIV, pero a las mujeres que conciben con tecnologías de reproducción asistida se les podría ofrecer una prueba genética preimplantacional. Por ejemplo, el DGP podría utilizarse como método de detección de trastornos cromosómicos en todos los embriones de preimplantación para evitar niños enfermos o para mejorar la tasa de embarazos en el tratamiento de la infertilidad.

Algunos consideran que el DGP plantea problemas de ingeniería genética y selección del sexo. Para elaborar directrices uniformes para los profesionales y promover la aplicación adecuada de los DGP, en 1997 se creó el Consorcio de DGP de la Sociedad Europea de Reproducción Humana y Embriología. El objetivo principal es estandarizar la práctica del DGP promoviendo el intercambio de todo tipo de datos. Más específicamente, la selección del sexo a través del DGP por razones no médicas no debe alentarse como tal, según las recomendaciones del Comité de Ética de la Sociedad Americana de Medicina Reproductiva.35 Se ha sugerido que el Consorcio de DGP de la Sociedad Europea de Reproducción Humana y Embriología desempeña un papel importante en Europa para ayudar a dar forma a cualquier legislación que se introduzca para regular el DGP y limitar su aplicación.

Después del nacimiento

Hay varios tipos de detección después del nacimiento.36 El primer cribado generalizado fue para la detección de fenilcetonuria en recién nacidos. La detección de la anemia falciforme, así como la detección del hipotiroidismo y la hiperplasia suprarrenal congénita se han añadido al menú de detección neonatal. La inclusión de la detección de afecciones como la FQ y la duchenne se está debatiendo actualmente en todos los países. Por ejemplo, algunos han cuestionado si la detección neonatal de FQ afecta su curso clínico.37 Pero incluso si no hay un tratamiento eficaz para esta y otras enfermedades genéticas detectables al nacer, como la duchenne, a veces se ha recomendado la detección neonatal para que los padres puedan recibir asesoramiento genético sobre embarazos futuros.

El conocimiento evolutivo de la base genética de una variedad de enfermedades comunes ha creado posibilidades para la detección presintomática de enfermedades de inicio tardío, como la hipercolesterolemia familiar y la hemocromatosis. La detección de enfermedades de aparición tardía al nacer, aunque cada vez es más posible, nunca se ha recomendado, porque a menudo no existen tratamientos preventivos o, si están disponibles, es mejor que se lleven a cabo más adelante en la vida.38 Rara vez se solicita o se considera el asesoramiento genético de los padres sobre el riesgo de una enfermedad en un niño que se manifiesta muchas décadas después.37 La detección de enfermedades de aparición tardía plantea cuestiones éticas complejas con respecto al consentimiento informado, la privacidad de la información genética y la confidencialidad de los resultados de las pruebas.

Además de la detección de recién nacidos, hay otras estrategias para identificar trastornos genéticos. La detección de portadores heterocigotos de enfermedades autosómicas recesivas tiene como objetivo identificar portadores que corren el riesgo de tener un hijo afectado si el otro padre también es portador. Estos exámenes pueden realizarse antes del embarazo para permitir una amplia gama de opciones reproductivas, como evitar el matrimonio con otro portador, no tener hijos o el uso de un donante de esperma, además del diagnóstico prenatal con interrupción voluntaria del embarazo o aceptación del riesgo, y DGP.

Por ejemplo, los programas de detección de portadores de hemoglobinopatías han estado en marcha en varios países durante más de 20 años; estos programas han sido muy eficaces, como lo demuestra el aumento de los conocimientos sobre la talasemia y la aceptación del diagnóstico prenatal por parte de la población destinataria.39 (Por esta razón, se ha decidido que la cuestión de la detección de hemoglobinopatías no se abordará en el presente documento.)

(1) Detección neonatal de la FQ: La FQ es el trastorno metabólico hereditario letal más común en la población blanca. La prevalencia es de aproximadamente 1 de cada 2.500 nacidos vivos en poblaciones de origen europeo occidental. La FQ se caracteriza por problemas respiratorios graves y una función pancreática inadecuada, causada por la acumulación de moco pegajoso. En total, el 10-15% de los recién nacidos con FQ requieren intervención médica para resolver tapones de meconio. La mayoría de los hombres con FQ son estériles. No hay cura, pero la mejora del tratamiento en los últimos años ha aumentado la esperanza de vida media a unos 30 años.40 El manejo respiratorio intenso mediante inhalantes, antibióticos, fisioterapia y suplementos enzimáticos mejora la supervivencia. El conocimiento del defecto genético ha abierto nuevas líneas de investigación, que con el tiempo pueden dar lugar a formas de tratamiento bastante nuevas. Se están realizando estudios clínicos con agentes antiinflamatorios.

La FQ es causada por la mutación del gen que codifica el regulador de la conductancia transmembrana de la FQ (CFTR). Se han identificado más de 1000 mutaciones en el gen CFTR; pocas mutaciones representan una gran proporción de mutaciones en poblaciones seleccionadas. La prevalencia de diferentes mutaciones varía según la composición étnica de las poblaciones. No existe una correlación simple entre la naturaleza de la mutación y la gravedad de la enfermedad pulmonar, aunque algunas mutaciones resultan consistentemente en una enfermedad pancreática más leve.41

La detección neonatal de FQ está disponible mediante análisis de sangre seca para tripsinógeno inmunorreactivo (IRT). Algunos recomiendan la combinación de IRT, prueba de sudor y análisis de mutaciones genéticas para pruebas primarias o de recuerdo. La sensibilidad general de la detección neonatal es de aproximadamente 85-90%. La justificación de los exámenes de detección neonatales para la FQ es que la detección y el tratamiento muy tempranos pueden mejorar los resultados clínicos de los niños con FQ42, pero las pruebas de esto son controvertidas en la actualidad; la capacidad de los exámenes de detección para alterar el pronóstico a largo plazo no se ha demostrado de manera concluyente.43,44,45,46,47 Sin embargo, hay alguna evidencia circunstancial que favorece un beneficio: el cribado ahorra a los padres la ansiedad experimentada en el tiempo entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico; las pruebas de detección también pueden prevenir un segundo embarazo afectado si los padres son conscientes de su estado genético antes de concebir otro hijo. Una alternativa sería capacitar a los pediatras y a los médicos generales sobre la necesidad de hacer pruebas de FQ a cualquier bebé con retraso en el crecimiento. Es probable que este enfoque recoja la mayoría de los casos con un curso clínico significativo.

El cribado neonatal para la FQ se practica actualmente en algunos países como Italia o en el Reino Unido en algunas regiones.48 En Francia, se ha pedido a las autoridades sanitarias que pongan en práctica un programa piloto de detección neonatal de tres años de duración basado en el Estado (Farriaux, 1999). Sin embargo, se ha sugerido que se deben realizar más investigaciones sobre los beneficios de la detección neonatal. Las recomendaciones para futuras investigaciones incluyen: (1) más investigaciones sobre las consecuencias psicológicas y médicas de la detección de portadores en el cribado neonatal; (2) programas de cribado neonatal para realizar ECA de tratamientos tempranos específicos; y (3) procedimientos de auditoría para garantizar que los padres den su consentimiento informado al cribado neonatal.43,49,50

(2) Detección neonatal de duchenne: La duchenne se caracteriza por una debilidad muscular rápidamente progresiva. Este es el trastorno infantil ligado al cromosoma X más frecuente. La enfermedad es frecuente en todas las poblaciones del mundo. La prevalencia de DUCHENNE al nacer es de 1 dólar por cada 3.500 nacimientos de varones en todo el mundo y de 1 dólar por cada 5.000 en los países desarrollados que proporcionan asesoramiento genético. En ∼el 70% de los casos, las mujeres son portadoras de la enfermedad y rara vez desarrollan síntomas. Alrededor del 30% de los casos reportados son mutaciones nuevas. La edad a la que se notan por primera vez los síntomas clínicos de duchenne suele ser de entre 2 y 5 años. En todos los jóvenes afectados, la enfermedad progresa de manera constante sin remisiones. La vida útil es de 2 20 años. No se conoce tratamiento para la duchenne. El tratamiento es paliativo (fisioterapia individualizada), dirigido a controlar los síntomas en un esfuerzo por optimizar la calidad de vida. La ventilación asistida puede mejorar la mecánica respiratoria y prolongar la vida útil.

El gen de la distrofina fue clonado en 1986. Se realizan tres pruebas diferentes para diagnosticar la DMD: (1) prueba de creatina cinasa (CK); (2) biopsia muscular; y (3) prueba de ADN.51 Hasta hace poco, el diagnóstico de duchenne se establecía notablemente sobre la base del cuadro clínico, el curso de la enfermedad, el aumento de la actividad de la enzima CK y los hallazgos histológicos. Las pruebas de ADN, junto con el análisis de la proteína involucrada, han hecho posible la distinción entre distrofia muscular de Becker y Duchenne. El asesoramiento genético y el diagnóstico prenatal han reducido en cierta medida la prevalencia de duchenne. La enfermedad también se puede detectar poco después del nacimiento en bebés con antecedentes familiares positivos.

Incluso si la prueba al nacer es controvertida ya que no hay ventaja para los recién nacidos, que es un requisito previo crítico para la detección, se ha recomendado la detección neonatal para que los padres puedan recibir asesoramiento genético sobre embarazos futuros.52 Se puede informar a los padres sobre el riesgo genético de recurrencia, información que de otro modo podría no estar disponible hasta que se haga un diagnóstico en una fecha posterior.37,53,54

(3) Detección del síndrome del cromosoma X frágil: El síndrome del cromosoma X frágil es la causa más común de retraso mental debido a un defecto de un solo gen, que se transmite de forma semidominante ligada al cromosoma X.55 Las cifras más recientes de prevalencia de la población son de aproximadamente 0,25 por 1.000 hombres y 0,12 por 1.000 mujeres. Alrededor del 6% de las personas institucionalizadas con discapacidad mental tienen el síndrome. Las principales características son discapacidad de aprendizaje de diversa gravedad, problemas de comportamiento como hiperactividad y tendencias autistas, y características físicas. Aunque el síndrome del cromosoma X frágil no es curable, hay una serie de intervenciones médicas, educativas, psicológicas y sociales que pueden mejorar los síntomas. Sin embargo, este síndrome aún no se reconoce ni se diagnostica de manera insuficiente: muchas familias en riesgo no son conscientes de su riesgo y no hay una estimación fiable de la prevalencia de mujeres portadoras de premutaciones del cromosoma X frágil.56

El gen responsable, FMR-1, fue identificado en 1991 e incluye una secuencia de repetición de trinucleótidos. La mutación se caracteriza por la hiperexpansión de la secuencia de repetición que conduce a la regulación a la baja del gen. En sujetos masculinos, un alelo con un tamaño de repetición superior a 200, denominado mutación completa (FM), siempre se asocia con el fenotipo afectado, mientras que en sujetos femeninos solo la mitad está afectada. Los individuos con alelos que tienen un tamaño de repetición en el rango 55-199 no se ven afectados, pero en sujetos femeninos la secuencia es inherentemente inestable, por lo que tiene un alto riesgo de expansión a una FM en la descendencia. Este alelo se conoce como premutación (PM) para contrastarlo con la FM que se encuentra en el individuo afectado. El número de repeticiones de CGG en una PM es potencialmente inestable y puede aumentar en el rango de FM en un niño que hereda el cromosoma afectado de su madre. Las probabilidades de que una PM en una madre se expanda a una FM en su hijo se han estimado en aproximadamente el 10% en la población general y alrededor del 60-80% en familias con cromosomas X frágiles conocidas. En contraste con la inestabilidad potencial de una PM transmitida por la madre, una PM transmitida por el padre no se expande a una FM en sus hijas.57

Entre las pruebas de detección, los métodos citogenéticos no son adecuados para fines de detección. Se puede utilizar la técnica Southern blotting de ADN genómico, pero no es precisa para medir el tamaño de un síndrome premenstrual pequeño, el tiempo de respuesta de laboratorio es largo y es relativamente caro. El mejor protocolo es amplificar el ADN utilizando la reacción en cadena de la polimerasa en todas las muestras, y cuando hay un posible fallo en la amplificación, una mancha Sur.57 Un procedimiento que utiliza el aparato de secuenciación fluorescente láser automático (ALF) y reduce el número de muestras que deben analizarse mediante un blot sureño parece adecuado para la detección a gran escala de sujetos femeninos en riesgo de ser portadores del síndrome X frágil.58

Se han discutido varias opciones posibles para la detección genética de mutaciones del cromosoma X frágil. Se dividen en dos grupos: exámenes de detección para detectar a las mujeres que tienen alelos FM o PM y exámenes de detección para detectar a las personas afectadas. En el primer grupo, las posibles estrategias de detección son: cribado en cascada, prenatal y preconcepcional. Los programas piloto han informado de que los exámenes en cascada han sido bien recibidos y han ofrecido opciones reproductivas a las familias afectadas por esta enfermedad. En Australia, se ha informado de que la prevalencia del síndrome del cromosoma X frágil al nacer ha disminuido de 1 de cada 4.000 hombres a 1 de cada 10.00059, mientras que en los Países Bajos, un modelo de simulación para estudiar las consecuencias de las pruebas en cascada para el síndrome del cromosoma X frágil muestra que las pruebas en cascada son eficaces para detectar portadores sólo si se realizan pruebas de varias generaciones.55 Según los autores, para detectar el 90% de todos los portadores de PM y FM, es necesario probar al menos ocho generaciones consecutivas. En el Reino Unido, se ha recomendado el cribado en cascada, aunque debería haber una auditoría nacional de la práctica actual.57 Los exámenes prenatales también son una forma eficaz de identificar a los portadores. Es bien aceptado y tiene un saldo favorable de ahorro de costos, pero pone a las parejas en la situación de tener que tomar una decisión bajo presión de tiempo. En Finlandia,se ha sugerido incorporar esta estrategia de detección como parte de la atención prenatal en la práctica general.60 Con este enfoque, es posible llegar a la mayor población posible y ofrecer esta opción a prácticamente todas las mujeres embarazadas.58 El cribado preconcepcional permite un tiempo adecuado para el asesoramiento genético y elimina cualquier consecuencia adversa que pueda resultar de recibir noticias angustiosas durante el embarazo. También ofrece a las parejas en riesgo más opciones reproductivas. Sin embargo, se ha argumentado que esto sería difícil de practicar, ya que la mayoría de las mujeres portadoras del síndrome del cromosoma X frágil no están bien informadas de su riesgo.57,60

En el segundo grupo de opciones de cribado genético para el síndrome del cromosoma X frágil, es decir, cribado para detectar individuos afectados, los enfoques de cribado (cribado neonatal y pediátrico en grupos de alto riesgo) plantean preguntas sobre la justificación de las pruebas diagnósticas en individuos que se sospecha que tienen el síndrome. Como no hay cura, puede haber poco valor en un diagnóstico preciso. El debate en contra de los exámenes de detección se ha centrado en la posible estigmatización de los pacientes con síndrome del cromosoma X frágil. Sin embargo, se ha argumentado que el diagnóstico preciso permite ofrecer un tratamiento adecuado para las dificultades conductuales y educativas asociadas con el síndrome. Además, si se diagnostica el síndrome del cromosoma X frágil, los exámenes de detección en otros miembros de la familia pueden permitirles tomar decisiones reproductivas informadas sobre la base de su estado genético.57

Antes de aplicar un programa de cribado basado en la población, deben llevarse a cabo estudios para establecer una prevalencia fiable de la enfermedad, así como para evaluar la viabilidad de los cribados de rutina y las consecuencias emocionales y sociales de ser identificado como portador de una premutación.57 En los Estados Unidos, el American College of Medical Genetics (ACMG)61 recomendó en 1994 que se ofrecieran pruebas de diagnóstico a las personas con síntomas que sugieran el síndrome del cromosoma X frágil, a las personas con antecedentes familiares de discapacidad para el aprendizaje y que buscan asesoramiento reproductivo, y a las mujeres embarazadas que se sabe que tienen una premutación. El informe no recomendó la detección de mutaciones en el cromosoma X frágil en la población, excepto en el contexto de la investigación. El cribado en cascada ya se lleva a cabo en muchas regiones, pero no de forma sistemática.

(4) Detección de hipercolesterolemia familiar: El cribado genético para la hipercolesterolemia familiar puede ser apropiado, ya que el riesgo de enfermedad arterial coronaria temprana (EAC) aumenta considerablemente por la mutación de un solo gen.62,63,64 La hipercolesterolemia familiar es un trastorno autosómico dominante caracterizado por elevación del colesterol sérico unido a lipoproteínas de baja densidad (LDL). Las mutaciones en el gen receptor de LDL en el cromosoma 19 causan este trastorno. El colesterol plasmático se eleva al nacer, y el colesterol tiende a depositarse en las paredes de las arterias causando aterosclerosis y, en consecuencia, enfermedades cardiovasculares (ataque cardíaco, accidente cerebrovascular) potencialmente mortales en pacientes a partir de los 30 años de edad. La enfermedad se diagnostica sobre la base de signos clínicos y biológicos, pero el diagnóstico genético identifica formalmente el factor causal. Una de cada dos personas puede verse afectada en una familia en la que se ha identificado a un individuo con hipercolesterolemia familiar debido a una mutación del gen receptor de LDL. Una vez establecido el diagnóstico, la terapia farmacológica (adaptada para cada edad y caso) hace que los niveles de colesterol plasmático vuelvan a la normalidad y puede provocar una regresión de la aterosclerosis, previniendo así posibles complicaciones cardiovasculares. Los pacientes heterocigotos generalmente se tratan de la misma manera que los pacientes de la población general con una tasa de colesterol alta. Curar a los pacientes homocigotos es más difícil porque expresan poca o ninguna actividad del receptor de LDL y son resistentes a la mayoría de los medicamentos para reducir el colesterol. La prevalencia de hipercolesterolemia familiar es de 1/500 en las sociedades occidentales. La HF homocigótica es muy rara, y ocurre con una frecuencia de aproximadamente uno en un millón.

La prueba de ADN es la mejor manera de diagnosticar la hipercolesterolemia familiar.Es apropiado, en particular, cuando (1) los signos físicos o los antecedentes familiares son equívocos o ausentes (importante dado el mayor riesgo de EAC asociado a la HF en comparación con otras hipercolesterolemias) y (2) cuando hay antecedentes familiares de EAC prematura, especialmente en miembros de la familia inmediata.62 Una prueba positiva basada en ADN para una mutación es especialmente útil en niños, en los que los niveles de lípidos en plasma pueden no ser diagnósticos. Según la Asociación Británica de Hiperlipidemia, el cribado selectivo basado en antecedentes familiares de hipercolesterolemia familiar o enfermedad coronaria prematura es una estrategia adecuada para identificar a la mayoría de los niños con hipercolesterolemia familiar.66 El tratamiento farmacológico de los niños con HF es aconsejable debido a las mejores posibilidades de hacer un diagnóstico definitivo y la aparición temprana de la enfermedad coronaria. Sin embargo, por lo general, los niños no deben hacerse las pruebas de detección antes de los 2 años de edad.

Incluso si la detección de HF en la infancia puede ayudar a salvar vidas a través del tratamiento preventivo y las intervenciones terapéuticas, la detección de niños sigue siendo controvertida.67 Un estudio piloto en el Reino Unido mostró que las respuestas de los padres a las pruebas de detección varían según las percepciones de la causa subyacente del resultado positivo de la prueba de detección. Cuando los padres perciben que la prueba detecta colesterol elevado, la afección se percibe como familiar, de origen dietético, controlable y menos amenazante. Cuando se considera que la prueba detecta un problema genético, la afección se percibe como incontrolable y, por lo tanto, más amenazante.68 El asesoramiento genético apropiado debe acompañar la evaluación de riesgos, las pruebas genéticas y la detección de hipercolesterolemia familiar.69

El cribado genético poblacional para HF no es práctico debido a la gran cantidad de mutaciones que causan este trastorno.70 Sin embargo, en algunas poblaciones la mayoría de los casos de HF pueden explicarse por una o pocas mutaciones. Algunos ejemplos son los finlandeses, los canadienses franceses y los libaneses cristianos. En estas poblaciones, la frecuencia de HF es mayor que la generalmente aceptada en los países occidentales (de uno por 500).70 A medida que aumenta el número de mutaciones de los receptores de LDL, se hace evidente la distribución geográfica preferencial de algunas de ellas. Se han notificado asociaciones geográficas de genes receptores de LDL en el oeste de Escocia y en los Países Bajos.71

(5) Detección de hemocromatosis: La hemocromatosis es un trastorno del metabolismo del hierro que aumenta la absorción de hierro y produce una acumulación excesiva de hierro. Las manifestaciones clínicas van desde letargo y dolor abdominal hasta artropatía, diabetes, hipogonadismo, pigmentación de la piel, miocardiopatía, fibrosis hepática y cirrosis. Hay una alta morbimortalidad asociada a la hemocromatosis no tratada. Las manifestaciones clínicas aparecen en la década 40 a 50 en los hombres, más tarde en las mujeres debido al efecto protector de la pérdida de sangre de la menstruación y el parto. Los síntomas de sobrecarga de hierro se observan ocasionalmente en hombres y mujeres jóvenes (a la edad de 20 años). Los primeros síntomas son multisistémicos e inespecíficos. El diagnóstico y el tratamiento tempranos antes de la aparición de daños en los órganos mejoran el pronóstico.72 Entre los individuos sintomáticos, el tratamiento de depleción de hierro puede mejorar algunas, pero no todas, las manifestaciones clínicas. La flebotomía periódica para eliminar el exceso de hierro es necesaria para amenazar la afección. Para un sujeto que no tiene daños evidentes en los tejidos u órganos, el resultado a largo plazo y la esperanza de vida con un manejo adecuado de la enfermedad es igual al de las personas que no tienen sobrecarga de hierro. Para un sujeto que tiene daño evidente en tejidos u órganos, se puede detener el daño adicional, pero el daño ya sufrido generalmente no se puede revertir.

La hemocromatosis es el trastorno genético más común en los caucásicos. La prevalencia es de aproximadamente 1/300 y 1/9 personas es portadora. Un gen candidato en el cromosoma 6, el HFE, fue identificado en 199673.Se ha detectado una mutación, el C282Y, en hasta el 11% de los individuos blancos del norte de Europa examinados.74 Aproximadamente el 70% de los hombres y el 40% de las mujeres que son homocigotos para la hemocromatosis desarrollan manifestaciones clínicas en algún momento de sus vidas. Los heterocigotos suelen ser asintomáticos. Otra mutación, la H63D, parece actuar sinérgicamente con la C282Y en aproximadamente el 3-5% de los pacientes con hemocromatosis típica.75 Se está aceptando que los sujetos deben someterse a pruebas para detectar mutaciones en C282Y y H63D, ya que una proporción de heterocigotos compuestos expresa enfermedad clínica. Entre los métodos de detección, la prueba de detección bioquímica, saturación de transferrina sérica, identifica aproximadamente el 70% de los hombres y el 60% de las mujeres con hemocromatosis a una tasa de falsos positivos del 0,3%. Las pruebas basadas en el ADN para la homocigosis de C282Y identifican aproximadamente el 83% de las personas con hemocromatosis diagnosticada clínicamente.76 Es probable que la tasa de falsos positivos sea muy baja. Las indicaciones para las pruebas de ADN incluyen: (1) diagnóstico clínico previo de hemocromatosis; (2) antecedentes familiares positivos o pareja con hemocromatosis, especialmente si Cys282Tyr positivo; (3) saturación elevada de transferrina o concentración sérica de ferritina; (4) elevación inexplicable de enzimas hepáticas séricas; (5) cirrosis, insuficiencia hepática o carcinoma hepatocelular; 6) diabetes mellitus; y (7) síntomas y signos compatibles inespecíficos: fatiga, dolor abdominal, hepatoesplenomegalia, dolor articular, arritmia cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva, impotencia, hipogonadismo, hipotiroidismo e hiperpigmentación.

La detección de hemocromatosis mediante saturación de transferrina implica costos relativamente modestos que se pueden recuperar si las complicaciones de la hemocromatosis se pueden prevenir mediante la detección y el tratamiento tempranos.77 La estrategia más rentable utiliza la saturación de transferrina para la detección inicial, seguida de la prueba de ADN.78 La reducción del coste de la saturación de transferrina daría lugar a una reducción significativa de los costes totales de cribado. Los beneficios adicionales de un programa de detección incluyen la detección de otros trastornos por sobrecarga de hierro y deficiencia de hierro. Sin embargo, las pruebas de detección no se realizan comúnmente como parte de la atención médica de rutina o los chequeos. Las pruebas de detección disponibles son imperfectas. Si bien pueden identificar a muchas personas con mayor riesgo de hemocromatosis, la proporción que desarrollará manifestaciones clínicas graves relacionadas con la sobrecarga de hierro no se conoce con certeza y las pruebas basadas en el ADN no proporcionan una solución simple a estas preguntas.79,80 Antes de implementar un programa de detección de la hemocromatosis en la población, se necesita más investigación para (1) evaluar la carga de penetrancia y enfermedades prevenibles, la estandarización de laboratorio y las estrategias óptimas para minimizar los riesgos potenciales de la detección de la hemocromatosis; y (2) evaluar los beneficios y la eficacia de la prevención de los exámenes de detección basados en la población.80,81,82 Además, la magnitud del efecto de los exámenes de detección en la reducción de la morbilidad y la mortalidad es incierta, así como la mejor edad para los exámenes de detección en hombres y mujeres.83

Se han publicado directrices y elaboración de políticas. Algunos consideran que el cribado genético de base poblacional para la hemocromatosis no está justificado en la actualidad, debido a las incertidumbres sobre la prevalencia y la penetrancia de las mutaciones en HFE y el cuidado óptimo de las personas asintomáticas portadoras de mutaciones en HFE. Las pruebas para mutaciones en HFE pueden desempeñar un papel en la confirmación del diagnóstico de hemocromatosis en personas con niveles elevados de hierro sérico, pero incluso este uso está limitado por la incertidumbre sobre las correlaciones genotipo–fenotipo. Además, el uso de una prueba de detección genética suscita preocupación con respecto a la posible estigmatización y discriminación.80,82,84 En Francia, un informe publicado por la Agencia Nacional de Acreditación y Evaluación en Salud (ANAES) concluye que parece prematuro proponer un cribado sistemático en la medida en que todavía existen numerosas incertidumbres médicas, los aspectos económicos no se han calculado y las repercusiones psicológicas individuales son difíciles de prever.85 Sin embargo, dado que la hemocromatosis es un verdadero problema de salud pública, se deben tomar ciertas iniciativas para dar respuesta a una serie de preguntas.86,87 Por otro lado, el College of American Pathologists afirma que, en vista de la alta prevalencia en la población estadounidense (la prevalencia varía según el origen étnico), el bajo costo del diagnóstico y el tratamiento, la eficacia del tratamiento si se inicia temprano y, por otro lado, los altos costos y la baja tasa de éxito del diagnóstico y el tratamiento tardíos, se justifica la detección sistemática de la hemocromatosis para todas las personas mayores de 20 años. El cribado inicial debe realizarse midiendo la concentración sérica de hierro y la saturación de transferrina. La guía de práctica proporciona un algoritmo de diagnóstico para los casos en los que la saturación de transferrina sérica es del 60% o superior. También proporciona pautas para el manejo clínico.88

(6) Exámenes de detección de la susceptibilidad al cáncer: Las tasas de mortalidad por cáncer han aumentado durante la mayor parte de este siglo en los países desarrollados, y en los últimos años acaba de surgir una tendencia a la baja. Sin embargo, se predice que el cáncer pronto será la principal causa de muerte entre los occidentales. Todo el cáncer se puede describir como debido a la alteración del ADN. Muchas de estas mutaciones se acumularán durante la división normal de las células somáticas. Sin embargo, algunas personas pueden heredar genes anormales, que predisponen a esas personas a un alto riesgo de ciertas neoplasias malignas. Estos individuos a veces se pueden identificar por tener antecedentes familiares de individuos afectados, algunos de los cuales podrían tener una edad temprana de inicio o múltiples neoplasias malignas. Se han identificado genes específicos asociados con algunas de estas neoplasias malignas. Los cánceres hereditarios incluyen ovario, mama, colon, endometrio y, en menor medida, próstata, piel y páncreas.89 Algunos de estos genes predisponentes al cáncer son altamente penetrantes y hasta el 50% de los portadores de genes desarrollan la malignidad asociada dentro de una esperanza de vida de 70 años.90 Se dispone de pruebas moleculares para detectar la presencia de genes predisponentes al cáncer para muchos de los cánceres hereditarios. Si bien actualmente no hay forma de corregir un gen mutante, la detección temprana y algunas técnicas de quimioprevención tienen valor clínico. Las personas que temen estar en alto riesgo y aprenden que no lo están pueden beneficiarse del alivio de la ansiedad a través del proceso de asesoramiento genético.91

El estudio de afecciones hereditarias que predisponen al cáncer ha llevado a importantes descubrimientos sobre los mecanismos básicos de la carcinogénesis. Esas investigaciones han permitido descubrir una nueva clase de genes cancerígenos ahora llamados genes «supresores» (o antígenos), y demostrar su implicación en la mayoría de los cánceres, incluidos los esporádicos.92 Esos estudios han indicado que las formas familiares de cáncer también pueden resultar de alteraciones de un conjunto de genes que controlan la estabilidad genómica. En la práctica clínica, la identificación de las bases moleculares de las principales formas de predisposición hereditaria al cáncer, ha permitido definir mejor esos síndromes de cáncer. En consecuencia, ahora parece posible proponer a las personas en riesgo y a sus familias protocolos de detección basados en estimaciones precisas de su riesgo genético.93 Sin embargo, los rápidos avances en la tecnología molecular son un desafío directo para la comunidad médica y los centros oncológicos para suministrar servicios clínicos especializados. La detección y prevención de ciertas neoplasias malignas se dificulta porque pocos médicos conocen estas pruebas y porque los pacientes temen las consecuencias emocionales de las pruebas. La necesidad de asesoramiento genético aumentará a medida que se identifiquen más familias con cáncer hereditario, se aíslen más genes de cáncer y se disponga más de análisis genéticos.

En los Estados Unidos, la Sociedad Americana de Oncología Clínica (American Society of Clinical Oncology, ASCO)94 recomienda que las pruebas de predisposición al cáncer se ofrezcan solo cuando: (1) la persona tiene antecedentes familiares sólidos de cáncer o una edad muy temprana de inicio de la enfermedad; (2) la prueba se puede interpretar adecuadamente; y (3) los resultados influirán en el manejo médico del paciente o familiar. La American Society of Clinical Oncology respalda los esfuerzos para fortalecer la autoridad reguladora sobre los laboratorios que proporcionan pruebas de predisposición al cáncer que se utilizarán para informar las decisiones clínicas. Estos requisitos reglamentarios deben incluir una supervisión adecuada de los productos utilizados en las pruebas genéticas, comparaciones entre laboratorios de muestras de referencia y mecanismos de control de calidad. La American Society of Clinical Oncology respalda todos los esfuerzos, incluida la legislación, para prohibir la discriminación por parte de las compañías de seguros o los empleadores basada en la susceptibilidad heredada de un individuo al cáncer. Por último, la American Society of Clinical Oncology respalda el apoyo continuo a la investigación orientada al paciente para analizar el impacto psicológico de las pruebas genéticas en las poblaciones de riesgo.

Se han publicado otras dos directrices institucionales, en Francia95 y en los EE.UU. 96,97,sobre atención de seguimiento de personas con alto riesgo genético de cáncer de ovario. El comité francés sugiere que podría ser prudente reducir al mínimo los intentos de estimulación ovárica en mujeres propensas al cáncer que están siendo tratadas por infertilidad, ya que este procedimiento puede aumentar el riesgo de cáncer de ovario en esta población.98 El grupo de trabajo de los Estados Unidos no se ocupa de esta cuestión. Además, con respecto al antígeno marcador tumoral CA-125, el grupo de trabajo de los Estados Unidos recomienda su uso, mientras que el comité francés sugiere que se limite a ensayos clínicos.98 Con base en la opinión de expertos sobre el presunto beneficio, el grupo de trabajo de los Estados Unidos también recomienda la detección temprana del cáncer de mama, así como la detección del cáncer de endometrio. En cuanto al cáncer de colon hereditario sin poliposis, el grupo de trabajo de los Estados Unidos afirma que se recomienda una colonoscopia cada 1-3 años a partir de los 25 años de edad para individuos que se sabe que tienen mutaciones asociadas a HNPCC. No se hace ninguna recomendación a favor o en contra de la cirugía profiláctica (ooforectomía, mastectomía, histerectomía, colectomía); estas cirugías son una opción para los portadores de mutaciones. Se recomienda que se asesore a las personas que estén considerando la realización de pruebas genéticas sobre la eficacia de las medidas para reducir el riesgo y que se proporcione atención a las personas con mutaciones predisponentes al cáncer siempre que sea posible en el contexto de protocolos de investigación diseñados para evaluar los resultados clínicos.

No se han recomendado exámenes de detección de susceptibilidad al cáncer en la población.99,100 Los beneficios y límites de las pruebas, y el rango de prevención y tratamiento son diferentes en cada tumor hereditario. Se necesitan más investigaciones para continuar el análisis de la importancia (frecuencia o penetrancia) de las mutaciones de los genes de predisposición al cáncer y para aclarar el genotipo–fenotipo y otras correlaciones.Quedan 99.101 Preguntas sobre el valor de monitorear a las personas con mutaciones de susceptibilidad heredadas y la seguridad y eficacia de las intervenciones preventivas. Es necesario establecer mecanismos para garantizar que las personas a las que se ofrecen pruebas de detección den su consentimiento pleno, informado y autónomo y que los laboratorios que participan en las pruebas cumplan las normas de calidad. También parece que es probable que los resultados de la detección de genes de susceptibilidad sean difíciles de interpretar sin un aporte considerable de genetistas y, por lo general, no deberían estar disponibles sin asesoramiento genético. Los posibles efectos negativos, como la estigmatización y las desventajas para el seguro y el empleo resultantes de tales pruebas, deben ser examinados cuidadosamente por un comité multidisciplinario que incluya genetistas antes de introducir cualquier prueba de detección, y solo deben examinarse aquellas condiciones en las que se puedan demostrar claros beneficios para la salud de las intervenciones.102

(7) Detección de portadores en clínicas prenatales: los programas de detección de portadores intentan detectar a las personas portadoras de un alelo relacionado con la enfermedad para informarlas sobre su riesgo específico y ayudarlas a tomar decisiones reproductivas en consecuencia. Los portadores son fenotípicamente normales y no muestran signos de la enfermedad, pero tales individuos estarían en riesgo de tener hijos con el trastorno.6 La detección de portadores de enfermedades recesivas se inicia durante el embarazo. Si el resultado es anormal, se realizan pruebas a la pareja masculina. Si ambas parejas son portadoras, se les informa de la posibilidad de una prueba en el feto. Si se realizan pruebas prenatales y se muestra que el feto está afectado, los padres pueden decidir si interrumpir el embarazo.

Los exámenes de detección de portadores en las clínicas prenatales han sido bien recibidos.103 Aunque la reducción de la prevalencia de nacimientos no es el objetivo de un programa de este tipo, se ha informado de que la detección de heterocigosis durante el embarazo ha llevado a una marcada reducción de la frecuencia de la talasemia mayor en varios países mediterráneos, así como en el Reino Unido, y de la enfermedad de Tay-Sachs entre los judíos asquenazíes en los Estados Unidos y en otros lugares; la detección de portadores de células falciformes está muy bien aceptada, pero la aceptación del diagnóstico prenatal es menor para la anemia de células falciformes que para la talasemia.Se ha recomendado la detección de portadores de FQ. En 1997, en los EE.UU., el ACMG recomendó que a las parejas en las que una o ambas parejas reproductoras tiene FQ o tiene un pariente afectado se les ofrecieran pruebas y asesoramiento para ser portadoras.104 La Declaración de Consenso de los NIH sobre las Pruebas Genéticas para la Fibrosis Quística 50 también recomienda que las pruebas genéticas para la FQ se ofrezcan a adultos con antecedentes familiares positivos de FQ, a parejas de personas con FQ, a parejas que actualmente planean un embarazo y a parejas que buscan atención prenatal. En el Reino Unido, se ha recomendado la introducción de exámenes prenatales de rutina para la FQ.43 El informe sugiere que los exámenes de detección también deberían estar disponibles para hombres infértiles y para donantes de esperma. Las pruebas deben llevarse a cabo en laboratorios con un alto rendimiento de pruebas de FQ. En Finlandia y en el Reino Unido, también se ha propuesto la detección prenatal de portadores para el síndrome del cromosoma X Frágil.57,60 En el Reino Unido, la detección de portadores en las clínicas prenatales para los trastornos de hemoglobina es una práctica estándar. Sin embargo, la Investigación Confidencial del Reino Unido sobre el Asesoramiento para Trastornos Genéticos ha puesto de manifiesto la necesidad de una política nacional de detección de trastornos de hemoglobina, con el objetivo de ofrecer un diagnóstico prenatal en el primer trimestre en todos los embarazos de riesgo, e incluir una auditoría continua.105

Para la mayoría de las afecciones recesivas, no tenemos consenso sobre qué programas específicos de detección de portadores deben llevarse a cabo. Con el progreso que se está realizando en el mapeo del genoma humano, se pueden desarrollar aplicaciones de salud pública que permitirán en un futuro próximo detectar portadores de muchos defectos genéticos recesivos. Se ha sugerido que las mujeres que se inscriban para el CVS o la amniocentesis deben considerar por lo menos la detección de portadores.60

(8) Detección de portadores preconcepcionales: Algunas enfermedades autosómicas recesivas a menudo se limitan a ciertos grupos étnicos o raciales, como las talasemias, la anemia falciforme y la enfermedad de Tay-Sachs. El cribado de población para portadores heterocigotos tiene como objetivo identificar portadores que están en riesgo de tener un hijo afectado si el otro padre también es portador. En las comunidades donde el riesgo de un trastorno genético grave es alto, puede ser deseable la detección de portadores preconcepcionales.106,107 De hecho, la detección preconcepcional de portadores ofrece a las parejas en riesgo más opciones reproductivas, así como tiempo suficiente para discutir estas opciones. Da tiempo suficiente para el asesoramiento genético y elimina cualquier posible consecuencia adversa que pueda resultar de recibir noticias angustiosas durante el embarazo.

Sin embargo, el cribado preconcepcional de portadores es difícil de practicar porque es difícil llegar al grupo objetivo. Por ejemplo, los ensayos clínicos para la FQ han demostrado que muchos adultos dicen que prefieren los exámenes de detección antes de la concepción, pero no consultan a un médico para que los evalúe antes de la concepción, y los proveedores consideran que los exámenes de detección se realizan más fácilmente en el contexto de una visita prenatal.108 Para mejorar la detección precoz de portadores, es esencial la organización de instalaciones adecuadas para satisfacer la demanda de detección y diagnóstico prenatal antes del inicio de la campaña educativa.106.107 Un monitoreo continuo de las respuestas de la población sobre lo que los proveedores tienen para ofrecer es otro factor que afecta la eficacia de los exámenes de detección. La participación de la población tiene la ventaja de preparar mensajes eficaces y sencillos, pero también de evitar posibles efectos adversos para los portadores y los padres, así como de responder a los valores culturales y las creencias religiosas de las poblaciones destinatarias.106,107 El cribado en cascada también es apropiado porque las personas aprenden por experiencia.

Se ha propuesto la detección de FQ antes del embarazo.109,110 Las consideraciones de costos no son un obstáculo, por el contrario, tiene un saldo favorable de ahorro de costos.47 Sin embargo, los estudios han informado de que este tipo de cribado presenta dificultades logísticas y que no se han demostrado ventajas, como las oportunidades de adopción (J Med Screen 1996;3:55). Parece ser necesario prestar mucha atención al suministro de información en todas las etapas del procedimiento de selección.43,46 Por lo demás, las pruebas deben llevarse a cabo en laboratorios con un alto rendimiento de pruebas de FQ.

Variaciones regionales

Una encuesta realizada por el Grupo EUROSCREEN, un Proyecto Biomed de la Unión Europea, muestra que no hay programas de cribado genético comunes a todos los países de Europa occidental.El cribado neonatal para la fenilcetonuria es de rutina en todos los países, excepto en Finlandia. El límite de edad en el que se ofrece la amniocentesis de forma rutinaria varía de un país a otro. Los exámenes de detección basados únicamente en la edad materna tienden a ser reemplazados por exámenes de suero materno. Las variaciones regionales parecen deberse a los patrones genéticos de las enfermedades y a la novedad de los servicios genéticos: Finlandia tiene un patrón de enfermedad genética diferente del resto de Europa, el aborto selectivo después de las pruebas no es legalmente aceptable en Irlanda, y en Alemania el tema de la discusión sobre genética y biotecnología es controvertido. Las variaciones regionales también parecen deberse a factores generales, como la falta de conocimiento de los trastornos genéticos, que se considera una barrera para el consentimiento informado, y el hecho de que los que dan el consentimiento informado pueden no ser los que estarán directamente involucrados en las consecuencias de la prueba; es decir, los padres dan el consentimiento para un niño pequeño. En Alemania, aunque se establece una prueba obligatoria de detección del hipotiroidismo congénito, galactosemia y fenilcetonuria en el recién nacido, en Baviera los padres tienen que estar de acuerdo y pueden negarse a participar en este programa.

Legislación vigente

Los principios que necesitan protección parecen ser el «derecho a no saber» y el derecho a que otros no conozcan los rasgos genéticos: protección contra los efectos de tensión lógica de la información genética predictiva y protección contra la discriminación genética y la estigmatización.112 ¿Cómo garantizar estas protecciones? Cada una de las formas de protección puede desempeñar un papel: información y educación, medidas científicas relativas a la calidad y pertinencia de las pruebas, códigos de conducta, reglamentación a través de leyes informales o formales. En cuanto a esto último, cuando se tiene conciencia de que un desarrollo de la sociedad, aunque beneficioso en algunos aspectos, puede ser perjudicial en otros, ya que puede interferir con los derechos de las personas, por lo general se hace sentir la necesidad de legislar. Sin embargo, se ha argumentado que al promulgar leyes que están diseñadas para resolver únicamente cuestiones de discriminación genética y estigmatización, existe la posibilidad de que no se aborden otras cuestiones.112 Además, hay pocas pruebas de coherencia entre las diversas leyes nacionales y las disposiciones supranacionales no abordan la cuestión directamente o no contienen sanciones aplicables.113

Diez estados de Europa occidental han promulgado legislación o establecido un marco reglamentario de procedimiento que aborda las cuestiones de la detección genética; ya sea por leyes dirigidas explícitamente al cribado (Austria, Francia, Noruega, Países Bajos) o por leyes que tienen un impacto indirecto en el uso de técnicas de cribado genético (Bélgica) o por un sistema de regulación de procedimiento que puede adaptarse a cualquier cambio en la tecnología (Alemania, Suecia, Reino Unido) (véase el apéndice A). El último método de regulación sería impredecible e incierto, ya que plantearía problemas a las empresas comerciales que preferirían evaluar el clima regulador a medio y largo plazo antes de lanzar un producto en particular.112 Muchas otras partes interesadas (compañías de seguros, empleadores, pacientes) reclaman la libertad de utilizar el genotipado y el cribado genético sin restricciones legales significativas.112

Aunque varios países europeos han elaborado legislación relativa a aspectos particulares de la genética (investigación de embriones, cribado genético, utilización de pruebas genéticas en el empleo y en los seguros), parece que, en general, la respuesta parece prudente: la legislación en el campo de la genética es difícil, como el ritmo de la evolución y la dificultad de evaluar sus consecuencias sociales. Otros problemas son la similitud o la diferencia entre la información genética y la información médica convencional. Se ha propuesto que la respuesta de la ley sea vigilar y no prohibir, y que se prefiera la autorregulación mediante directrices o códigos de conducta a la reglamentación legal; a nivel internacional, los principios comunes deberían servir de marco común para políticas nacionales adecuadas.111 Algunas cuestiones pueden regularse a nivel nacional, pero las regulaciones internacionales parecen preferirse por varias razones: el desarrollo de la genética es internacional y afecta a las personas de todos los países, lo que crea una responsabilidad común en relación con las posibles consecuencias perjudiciales. Las divergencias fundamentales de las legislaciones nacionales pueden tener efectos adversos en la cooperación científica internacional y en la movilidad de los profesionales de la salud y los pacientes a través de las fronteras. Para otros, la reglamentación internacional puede ampliar la protección y proporcionar una mayor igualdad.112

En los cuadros siguientes se enumeran la legislación vigente, las declaraciones de política o las directrices profesionales que abordan directa e indirectamente la cuestión de la detección genética.

Cuadro 1, Cuadro 2

Números especiales

De la prueba familiar a la prueba en cascada a la prueba de población

La prueba familiar, que es una prueba genética de un caso índice a familiares, es una práctica actual en la medicina. Es posible que las personas deseen hacerse la prueba si hay antecedentes familiares de una enfermedad específica, si muestran síntomas de un trastorno genético o si están preocupadas por transmitir un problema genético a sus hijos. Para aquellos cuyos resultados son positivos, la decisión de sugerir pruebas a los familiares se deja a su discreción. Cada vez se ofrecen más pruebas genéticas a los miembros de la familia en todas las etapas del ciclo vital. Estas pruebas pueden ser pruebas de detección o pruebas de diagnóstico.

Hay dos enfoques principales en el cribado genético: cribado a lo largo de líneas familiares a partir de un caso índice (cribado en cascada, por ejemplo, cribado para hipercolesterolemia familiar) y cribado sin tener en cuenta los antecedentes familiares, por ejemplo, cribado neonatal para FCU). El cribado en cascada implica el diagnóstico de un individuo afectado, seguido de la identificación y las pruebas sistemáticas de los familiares. El impacto del cribado en cascada es relativamente bajo.122 Incluso si la enfermedad es conocida en la familia, la información sobre el riesgo genético solo puede difundirse a una minoría de los parientes en riesgo, o los parientes pueden negarse a someterse a la prueba, y el uso de personas dentro de la familia para iniciar los contactos con parientes lejanos, que es necesario cuando la cascada va más allá del nivel de primo hermano, es una actividad que probablemente haga que los asesores genéticos sean impopulares en la comunidad.123 Pero, incluso con estos factores, se ha argumentado que el cribado en cascada sigue siendo más eficiente que el cribado de la población general y tiene la ventaja de que los portadores detectados tienen, en general, un mejor conocimiento de la enfermedad porque pueden conocer un caso índice.55

Los exámenes de detección basados en la población son una alternativa a los exámenes en cascada. Los exámenes de detección basados en la población son más eficaces que los exámenes en cascada para dar al mayor número de parejas portadoras una opción informada sobre la reproducción. Las opciones son aceptar el riesgo y simplemente continuar, absteniéndose de tener hijos biológicos, con o sin adopción, donación de óvulos o AYUDA, diagnóstico prenatal o diagnóstico preimplantacional. La experiencia con trastornos autosómicos recesivos sugiere que aquellos que se encuentran en riesgo de tener un hijo con un trastorno recesivo deben solicitar un diagnóstico prenatal y un embarazo monitorizado.124

El método en el que se ofrece la selección (invitaciones personales, correos, folletos) es un determinante importante de las tasas de aceptación. Por ejemplo, se ha informado de que se necesitan todos los elementos siguientes en relación con la detección de los trastornos de la hemoglobina: información general para el público y para las mujeres embarazadas, carteles y folletos para alentar las pruebas de detección de portadores, información específica para el diagnóstico de los portadores identificados, información para las parejas en las que se han realizado pruebas a ambos miembros de la pareja, información completa para las parejas en situación de riesgo, información para los pacientes y las familias sobre cada trastorno y su tratamiento, y directrices para los médicos sobre el tratamiento y la prevención, así como para los planificadores de servicios.125 La probabilidad de que la detección de portadores esté estrechamente vinculada al diagnóstico prenatal ha influido en la discusión sobre cuándo realizar la detección. Una escuela de pensamiento sostiene que el momento más efectivo es durante el embarazo.60 Un punto de vista diferente sugiere que las pruebas de detección durante el embarazo imponen una carga indeseable de toma de decisiones a un grupo susceptible y cautivo, y que se debe permitir que las personas tomen una decisión sobre las implicaciones del estado de portador antes de un embarazo.106

La Cuestión del Consentimiento Informado

En oposición a la práctica clínica ordinaria en la que se llevan a cabo investigaciones en individuos con síntomas que buscan ayuda médica, en un programa de cribado genético, se aborda a individuos sanos para la investigación y se identifica un porcentaje como en riesgo de un trastorno para justificar una intervención. La decisión de no participar también puede tener consecuencias. En todos los casos, las personas a las que se les ofrece un examen genético se enfrentan a la necesidad de tomar una decisión. Por lo tanto, es esencial que las personas consultadas consientan en unirse con el conocimiento y la comprensión de la prueba de detección, junto con las limitaciones de la prueba, para que puedan decidir si desean ser examinadas.

Con muy pocas excepciones, para cumplir con la ley y la deontología médica, debe respetarse el derecho de un individuo a tomar una decisión libre e informada sobre la realización de una prueba que pueda revelar en su composición genética la presencia de un gen mutante que, cualquiera que sea el resultado, podría tener un efecto en su vida. Para ello, deben cumplirse tres condiciones: 1) comprensión suficiente de las implicaciones de una decisión que implique información sobre la naturaleza de la prueba, la importancia de los resultados y la prevención y terapia existentes; 2) libertad de elección y ausencia de cualquier forma de restricción; y 3) capacidad jurídica para dar un consentimiento libre e informado.126

Sin embargo, la naturaleza extensa e intrincada de la información genética, y el desconocimiento de la mayoría de las personas con esta área, pone en duda si el consentimiento obtenido es libre e informado. Varios estudios han examinado las experiencias de los individuos en materia de detección y las actividades de los profesionales de la salud que ofrecen un programa de detección genética. Al parecer, la obtención de un consentimiento verdaderamente informado para una prueba compleja, como la detección con AFSME, no es un proceso sencillo. Los participantes cumplieron algunos de los criterios para el consentimiento informado, pero no todos. Las mujeres comprendían que la prueba era voluntaria, pero su comprensión del significado y las implicaciones de los resultados positivos de la prueba era deficiente. A pesar de ello, firmaron el documento de consentimiento informado.127 Otros estudios han demostrado que las personas tienen dificultades para comprender el resultado de una prueba de portador de FQ y el riesgo de tener un hijo con FQ. En un caso, las dificultades se complicaron por la limitada sensibilidad de la prueba de ADN.128 En el otro caso, fue el método de prueba (método de dos pasos o método de pareja) el que afectó la comprensión de la implicación del resultado de la prueba.129

Incluso cuando se entiende correctamente, el consentimiento informado presenta una serie de problemas en curso y preguntas sin respuesta. Estos incluyen la cuestión de cuánta información se debe dar a los pacientes, y cuánta es demasiada, y cómo garantizar la plena voluntariedad del consentimiento de los sujetos.130 A veces, más información se asocia con una mayor comprensión del concepto y, a veces, divulgar menos información parece estar asociado con menos ansiedad. Sin embargo, sería independiente del método de consentimiento. Hay algunas pruebas que sugieren que existe una cantidad óptima de información que mejora la comprensión del paciente y que, a su vez, podría reducir la ansiedad y los posibles daños.131 La guía del Consejo Médico General Británico sobre la búsqueda del consentimiento de los pacientes (1999) deja en claro que los médicos deben asegurarse de que se proporcione a los pacientes toda la información que desean o deberían tener para tomar una decisión debidamente informada.

La conexión familiar

La naturaleza genética de un trastorno a menudo tiene consecuencias de riesgo para los miembros de la familia de la persona examinada, aunque no estén o tal vez deseen estar incluidos en el programa de detección. Incluso pueden no tener experiencia personal previa del trastorno que se puede detectar. Esta situación tiene consecuencias psicológicas para las personas y sus familias. Las pruebas de detección pueden dar confianza y tranquilidad, pero también ansiedad. El asesoramiento adecuado y el suministro de información equilibrada y precisa pueden desempeñar un papel fundamental, pero la cantidad de asesoramiento que se puede ofrecer a una población examinada suele ser mínima debido a las consecuencias en materia de recursos.

De acuerdo con el Consejo de Salud de los Países Bajos,116 Antes de aplicar un programa de cribado genético, se debe considerar si el principio de «no dañar» justifica enfrentar a las personas con opciones que a menudo son muy difíciles de tomar. A menos que se disponga de un tratamiento eficaz para mejorar la calidad de vida de una persona con un trastorno, los exámenes de detección obligan a las personas a tomar decisiones sobre tener hijos, estilo de vida y cómo vivir el resto de la vida. Dado que tener ciertos rasgos genéticos puede no afectar la salud de uno, ni conducir al desarrollo de una enfermedad, es importante considerar los beneficios y riesgos de saber si el rasgo está presente o no. Después de ser identificados como portadores, algunos han reportado experiencias de estigmatización y problemas subsecuentes con baja autoestima. El desarrollo de nuevos ensayos puede exacerbar estas cuestiones y requiere un estudio más a fondo.

En otros aspectos, las implicaciones de la detección de portadores en las relaciones familiares y sociales requieren que los intereses de los individuos se equilibren con los intereses de otros individuos y de la sociedad en su conjunto. Puede surgir tensión entre el derecho de una persona a la confidencialidad y el derecho de otras personas a ser informadas de posibles daños. En 1975, el Comité Americano para el Estudio de Errores Congénitos del Metabolismo declaró que los resultados de los exámenes de detección se deben divulgar a otros sin consentimiento solo cuando sea necesario para la atención médica del paciente o para proteger a otros del riesgo creado por la condición del paciente. se ha propuesto que, cuando la divulgación se considere necesaria, se limite a la información mínima necesaria. Estas directrices se aplicarían no sólo a las personas, sino también a las entidades, como las aseguradoras y los empleadores, que podrían beneficiarse de ello.132

Detección de múltiples trastornos

Los avances en los procedimientos de diagnóstico basados en el ADN han llevado a un rápido aumento del número de trastornos genéticos y mutaciones de un trastorno para el que es posible la detección. Cada vez está más disponible un panel de pruebas de detección rápidas y económicas. Estas pruebas se pueden utilizar para encontrar información sobre la enfermedad, el estado portador o la susceptibilidad a múltiples trastornos o mutaciones en un solo paso.133 En ese caso, será cada vez más difícil, si no imposible, informar a las personas a las que se les ofrece el cribado sobre toda la información genética que se puede obtener y las implicaciones de esa información.133 En un entorno de cribado genético, lo que está en juego es el derecho a decidir si se realiza o no una prueba genética, con énfasis en el derecho a negarse. Para respetar la autodeterminación y la toma de decisiones racional, se ha propuesto desarrollar un «consentimiento genérico para el cribado genético» que enfatice conceptos más amplios y cuestiones de denominador común en el cribado genético.134 El objetivo es proporcionar información suficiente para permitir a los pacientes tomar decisiones informadas sobre el cribado genético, sin embargo, evitar la sobrecarga de información que podría conducir a un consentimiento mal informado.

Comercialización

El interés médico, la demanda de los pacientes o el conocimiento de las oportunidades de pruebas disponibles son factores que pueden llevar a un aumento en el mercado de pruebas genéticas. Sin embargo, dada la cantidad de inversión financiera en el área, la necesidad de mantener la confianza de los inversores potenciales y el bombo mediático que a menudo rodea a un nuevo descubrimiento genético, muchos temen que se ofrezca al público una miríada de servicios genéticos novedosos antes de que se hayan explorado completamente las ramificaciones legales y sociales.135 Se expresa preocupación por la posibilidad de ofrecer una prueba aunque no esté médicamente indicada, así como por la supervisión de la calidad técnica, la disponibilidad de servicios de asesoramiento y seguimiento, las normas de confidencialidad o los costos y beneficios de los servicios de pruebas genéticas.136 Estudios han demostrado que los procesos de asesoramiento y consentimiento que deberían acompañar a los servicios comerciales han resultado insuficientes.137,138 Inversamente, otros estudios han demostrado que el control de calidad de las pruebas de detección, así como la información de calidad de la comercialización directa de estas pruebas al público, se han demostrado para la detección de portadores de FQ en el Reino Unido.139 Sin embargo, el costo de la prueba, la dificultad de encontrar tiempo para el asesoramiento y la falta de consenso sobre la necesidad de la detección se citan como razones para no implementar programas de detección. Para algunas personas, tales argumentos hacen que las pruebas privadas sean inevitables, ya que asumen que el público exigirá tales pruebas.

Las estrategias de marketing y publicidad utilizadas por la industria biotecnológica/farmacéutica también son criticadas como un medio inapropiado de transmitir información médica.140,141 Aunque las investigaciones parecen indicar que los pacientes apoyan este tipo de publicidad, los proveedores de atención médica creen que socava la relación médico/paciente al alentar demandas irrazonables de servicios para los pacientes.142 Otros consideran que «el impulso comercial puede ser una buena manera de evaluar las necesidades de la población» porque los individuos pueden sopesar los beneficios y los peligros de una prueba de detección antes de solicitarla.16 Sin embargo, si se diagnostican casos de alto riesgo, como parte de los derechos de los pacientes, sigue siendo una pregunta sin respuesta, si todo el mundo tiene o no el derecho a conocer su equipo genético sin razones de salud directas, incluso si se paga en privado. Sin embargo, solo hay unos pocos servicios de diagnóstico que se venden comercialmente. Por ejemplo, en Europa, una amplia evaluación de la calidad de los métodos de ensayo de mutaciones genéticas CFTR muestra que solo una minoría de los laboratorios participantes utiliza los kits de detección de mutaciones disponibles en el mercado.143

En el Reino Unido, el Advisory Committee on Genetic Testing144 ha recomendado que las empresas que deseen vender pruebas genéticas por correo se limiten a las pruebas de portador. Se ha considerado que este enfoque es demasiado permisivo.145 En los Países Bajos, el Consejo de Salud116 ha sugerido restringir las pruebas genéticas a lo que es médicamente apropiado. Las pruebas y los servicios comerciales que se ofrecen a través del sistema de atención de la salud parecen ofrecer las mejores posibilidades de control y regulación.137.146 Ventajas son mejores posibilidades de asesoramiento y apoyo. El seguimiento en forma de medidas preventivas podría ser más fácil de organizar y, en los casos de pruebas prenatales, podría discutirse más fácilmente el aborto selectivo para afecciones que generalmente se consideran no graves. La posibilidad de un uso indebido tal vez no se pueda evitar, pero puede ser aceptable en vista de las ventajas del cribado de portadores genéticos comerciales previo a la concepción.146

Se puede presentar un caso para proporcionar ciertas pruebas genéticas directamente al público.146 Estos deben cumplir ciertas condiciones. Un órgano de supervisión en el que estén representadas todas las partes interesadas podría asumir la tarea de decidir qué pruebas deben ofrecerse a través de la atención médica y cuáles se ofrecen directamente. Este órgano también podría evaluar su calidad, la información proporcionada y las interpretaciones de las pruebas y examinar la necesidad de reembolso. El reembolso podría ser un medio para hacer cumplir el control de calidad o para cumplir otros criterios.

Los jugadores en escena

«Un programa de cribado genético solo será eficaz si es aceptado por la población objetivo y la profesión médica», dijo el Comité Consultivo Ético Nacional Francés en 1995147, 148.La forma en que se observa el riesgo de aparición de una enfermedad grave varía según los diferentes grupos e individuos. Ciertas enfermedades, aunque frecuentes, permanecen ocultas por diversas razones: ausencia de expresión fenotípica característica (FQ), secretismo observado por las familias (que ocurre con frecuencia en casos de retraso mental, por ejemplo, síndrome del cromosoma X frágil), desigualdades de acceso a los servicios genéticos, en particular para grupos étnicos minoritarios, o falta de consenso profesional sobre la implementación de un programa de detección. La participación de la profesión médica, en particular de los médicos de atención primaria que intervienen en la interpretación de los resultados a los pacientes y las familias después del encuentro con el genetista, también es esencial para que un programa de detección tenga éxito. La forma en que se ofrece la detección también puede influir en la manera en que la sociedad ve a las personas con discapacidades identificables: una información equilibrada garantizará que no se las considere el resultado de oportunidades perdidas de prevención. De todos modos, una alta tasa de participación no debería ser un objetivo como tal.

El lugar a través del cual se ofrece la detección puede tener implicaciones sustanciales en la relación proveedor–paciente, así como en la utilización de servicios genéticos y otros servicios médicos (laboratorios, clínicas de atención primaria). Las pruebas de detección crean obligaciones de seguimiento con una prueba de diagnóstico más específica, así como la posible responsabilidad de volver a contactar o actualizar a las personas a medida que se desarrollan pruebas de detección mejoradas. La información y el asesoramiento son una condición sine qua non. Los costes y las implicaciones sociales de estas nuevas obligaciones deberían tenerse en cuenta en la decisión de iniciar un programa de cribado genético.6,99 Las limitaciones de tiempo, tanto la falta como la plétora de conocimientos, la baja tolerancia a la ambigüedad diagnóstica pueden impedir que los médicos cumplan con un estándar adecuado de atención, sería obtener un consentimiento informado, proporcionar asesoramiento genético o seguir a los pacientes a largo plazo. Se ha argumentado que el uso cada vez mayor de pruebas genéticas hará impracticable la prestación de asesoramiento previo a la prueba.111 Es probable que el asesoramiento se mantenga solo para personas positivas. Las empresas ya comerciales ofrecen pruebas por correo sin asesoramiento previo a la prueba, para el estado de portador de CF y la prueba triple. Además de los especialistas médicos, el desarrollo adecuado de los servicios también requiere la formación de grupos multidisciplinarios, el desarrollo de una infraestructura adecuada que incluya asesores genéticos capacitados y la colaboración con asociaciones de apoyo a los pacientes.125,105,148

En otros aspectos, el alto grado de tecnicidad y diversidad de las pruebas genéticas implica laboratorios especializados, ya que es una condición esencial para la calidad técnica sostenida de los resultados y de su interpretación. Debe establecerse un procedimiento de habilitación y control de calidad. Un ensayo de control de calidad realizado por la Acción Concertada Europea sobre Fibrosis Quística ha demostrado que muchos laboratorios (35%) tienen un porcentaje de errores inaceptables en un entorno de pruebas de rutina. A fin de mejorar la determinación del genotipo, se ha recomendado desarrollar una estrategia de pruebas consensuadas para laboratorios de diagnóstico de rutina e instalaciones centralizadas de análisis de mutaciones para mutaciones raras o específicas de un país en un número limitado de centros de expertos, en combinación con sesiones de capacitación periódicas y evaluaciones de calidad.143 Para que las pruebas se realicen en un gran número de personas, deben realizarse estudios piloto de viabilidad y fiabilidad antes de comenzar.99.149 Los resultados deberán examinarse con discernimiento, ya que un estudio piloto se lleva a cabo en circunstancias privilegiadas, que no coinciden necesariamente con las de un procedimiento de prueba de rutina (calidad y motivación de los participantes, incluidas, con frecuencia, las propias personas sometidas a prueba) (Comité Consultivo Ético Nacional, 1995).

A pesar de todas estas consideraciones, el énfasis en el asesoramiento individual plantea la cuestión de si el cribado genético debería beneficiar al individuo o a la sociedad y si estos están en oposición. Actualmente, las decisiones son tomadas por el individuo o la pareja, aunque las decisiones que se pueden tomar pueden estar limitadas por recursos y restricciones legales. Se reconoció que, en el ámbito de la salud pública, los programas de detección genética se considerarían una forma de reducir los costos y el sufrimiento individual.111 En Dinamarca, se ha estimado que los ahorros futuros en gastos de atención de la salud resultantes de 1 año de detección neonatal de fenilcetonuria e hipotiroidismo congénito son 28 veces superiores al costo de la detección.150 Los autores consideran que es deseable ampliar el programa de detección existente para incluir una serie de enfermedades metabólicas hereditarias raras, que en conjunto son frecuentes. Esto parece realista con el advenimiento de la espectrometría de masas en tándem, que permite la detección simultánea rentable de un grupo de errores congénitos del metabolismo. En Finlandia, los exámenes de detección de mutaciones del cromosoma X frágil en embarazos de bajo riesgo han demostrado que, si se considera que evitar los costos de tratamiento en que incurre una persona afectada es un beneficio para la sociedad en su conjunto, los exámenes de detección parecen justificables desde el punto de vista económico.60 Sin embargo, en los casos en que las opciones de tratamiento son limitadas, se recomienda contar con salvaguardias que protejan a las personas de las presiones para adoptar opciones, como evitar la concepción o interrumpir los fetos afectados, simplemente porque serían más baratas que el tratamiento clínico de una persona con la enfermedad.136

Evaluación de programas de cribado genético

La evaluación del programa debe proporcionar información objetiva sobre los efectos de un servicio para informar a los encargados de establecer políticas y asignar recursos.6 Identificar programas de detección que valgan la pena, desarrollar las estrategias correctas e implementarlos de manera efectiva no es una tarea fácil. La supervisión, la evaluación y el control de calidad son componentes importantes de todos los nuevos programas de detección. Incluso cuando se utiliza la misma prueba para la detección y para las pruebas de diagnóstico, su valor predictivo (proporción de personas que dan positivo y tienen la afección o que dan negativo y no tienen la afección) será diferente. Los cambios en la sensibilidad (capacidad de la prueba para detectar a todos los que tienen o desarrollarán la enfermedad), la especificidad (capacidad para clasificar correctamente a las personas que no tienen o no desarrollarán la enfermedad) y el valor predictivo de una prueba genética se producen cuando se pasa de una población con una prevalencia alta a una de baja. Esto podría reflejar una menor prevalencia del trastorno y una consecuente caída en el valor predictivo positivo de la prueba o una correlación más débil entre el genotipo y la enfermedad manifiesta en la población general debido al sesgo de determinación en la población original.6 Lo que constituye una sensibilidad razonable, especificidad o valor predictivo positivo puede variar de un trastorno a otro y es una función tanto de las características de rendimiento de las pruebas como del valor asignado a una identificación falsa o perdida en comparación con el beneficio de identificar casos.También se deben abordar 136 Cuestiones de confiabilidad de la prueba (la capacidad de una prueba para asignar correctamente personas a un grupo en medidas repetidas y evaluar la variación debida al método de prueba) y validez (la capacidad de identificar correctamente a las personas que tienen o no tienen el rasgo genético).99,6

Se han propuesto combinaciones de técnicas de cribado para detectar una proporción razonable de personas con riesgo de padecer un trastorno. Para el síndrome de Down, tanto los exámenes de detección del primer trimestre como los del segundo trimestre son medios eficaces de seleccionar a las mujeres para el CVS o la amniocentesis, pero hay incertidumbre sobre qué método de detección se debe recomendar a nivel de la población. Si se ofrecen varias pruebas de detección secuenciales durante el embarazo, el riesgo estimado debe basarse en todos los resultados de las pruebas, independientemente del momento en que se realicen.151.152 Para la FQ, también se han evaluado varios métodos de detección de mutaciones en CFTR.143.153 La competencia (la interpretación correcta y la notificación oportuna y sin ambigüedades de los resultados) debe aplicarse dentro del mismo laboratorio, así como entre laboratorios.154 En consecuencia, las medidas de fiabilidad, validez y competencia deben regularse y evaluarse de manera regular y continua.6

Otra cuestión que debe tenerse en cuenta al extender las pruebas del entorno de investigación a la detección generalizada es que la prueba puede no ser fácilmente adaptable para un uso generalizado por razones económicas.6 El costo de la selección es otra cuestión importante en la evaluación de los programas. Sin embargo, a menudo se limita al aspecto financiero, en comparación con el de tratar a un individuo con la enfermedad o estimado por genotipo asociado a la enfermedad detectado. El análisis de la relación costo–beneficio se basa en consideraciones técnicas que miden el impacto de los programas y la medida en que alcanzan sus objetivos declarados.6 Aunque los criterios para cuantificar el beneficio pueden ser apropiados desde una perspectiva científica, la percepción de los que se están probando puede diferir. Se ha adoptado un enfoque mucho más crítico de la detección y se han hecho esfuerzos para garantizar que los nuevos programas de beneficios comprobados y aceptables para el público se apliquen de manera eficaz y equitativa en la comunidad.155

Las encuestas sugieren que la práctica de los exámenes de detección no es uniforme y que hay una falta de evaluación sistemática.156.157.158 El debate sobre la selección se ha centrado en gran medida en las características y el rendimiento de las pruebas en comparación con un estándar de oro, y se ha prestado menos atención a las cuestiones de la formulación de políticas, el establecimiento de prioridades, la aplicación y la garantía de calidad de la eficacia, la eficiencia y la seguridad del procedimiento de prueba. Sin embargo, sin estos elementos, se ha informado de que la calidad y el rendimiento de las pruebas se deterioran, ya que la contratación y el seguimiento son incompletos.156

En el Reino Unido se ha establecido un marco para la evaluación y aplicación de los programas nacionales de detección. El objetivo es garantizar que los programas de detección no se introduzcan en los Servicios Nacionales de Salud a menos que haya pruebas sólidas de que los beneficios son mayores que los daños.159 Para ello, lo ideal sería que las decisiones normativas sobre nuevas iniciativas de detección se basaran en pruebas de ensayos controlados aleatorios, pero para la mayoría de las condiciones para las que se propone un programa de detección, se necesitarían ensayos de gran tamaño.160 En Escocia, se han hecho sugerencias para mejorar la calidad y la pertinencia de los exámenes de detección: 1) deben formularse directrices nacionales para promover la realización de las mismas actividades básicas de detección en todas las juntas; 2) los programas de auditoría y control de calidad deben ser universales y aplicarse sistemáticamente; 3) deben aclararse las demarcaciones de las responsabilidades profesionales y de gestión y las líneas jerárquicas de rendición de cuentas; 4) cualquier nuevo programa de detección propuesto debe evaluarse a la luz de los principios clásicos de la Organización Mundial de la Salud antes de su introducción.157 En los EE.UU., el Grupo de Trabajo sobre Pruebas Genéticas ha identificado varios problemas que afectan a la seguridad y la eficacia de las nuevas pruebas genéticas, según se definen: validez y utilidad de las pruebas genéticas, calidad de laboratorio y uso adecuado por parte de los proveedores de atención de la salud y los consumidores. Sobre la base de estos hallazgos, el Grupo de Trabajo recomendó «políticas que reducirán la probabilidad de efectos perjudiciales para que los beneficios de las pruebas se puedan realizar plenamente sin diluir por el daño».136