Los medicamentos antitiroideos (ATD) se introdujeron para la atención clínica hace más de seis décadas y revolucionaron el tratamiento del hipertiroidismo (1). Sin embargo, estos fármacos se introdujeron mucho antes de las rigurosas normas actuales de pruebas preclínicas y clínicas que incluyen la evaluación del potencial teratogénico.
Los primeros informes de casos describieron aplasia cutis asociada con el uso de metimazol (MMI) durante el embarazo (2), mientras que hubo una escasez de informes de defectos de nacimiento en bebés nacidos de madres que tomaban propiltiouracilo (PTU). Por lo tanto, evolucionó la noción de que el MMI (o el compuesto original carbimazol) era teratogénico, mientras que el PTU era seguro para su uso durante el embarazo. Los informes que describen atresia coanal y rasgos faciales comunes en niños nacidos de madres que toman MMI al principio del embarazo cristalizaron aún más la creencia de que existe una embriopatía metimazólica específica (3, 4).
Teniendo en cuenta que hasta 4000 mujeres al año en los Estados Unidos tendrán enfermedad de Graves (GD) (5), la determinación de si la PTU o el MMI deben usarse preferentemente durante el embarazo se convirtió en el tema de las revisiones de un panel de expertos. En fecha tan reciente como 2007, una Guía de Práctica Clínica de la Endocrine Society (6) afirmó la noción de teratogenicidad potencial del MMI y recomendó que el PTU se utilizara exclusivamente durante el embarazo (6).
Sin embargo, cuando en 2009 se planteó la llamada de clarín sobre la posible toxicidad hepática y la insuficiencia hepática asociadas con el uso de PTU (1 de cada 2000 niños y 1 de cada 10 000 adultos) (7, 8), las mujeres que tomaban DTA durante el embarazo se enfrentaron a un nuevo dilema. ¿Tomo MMI para evitar riesgos de hepatotoxicidad y poner a mi hijo en peligro, o tomo PTU para evitar daños a mi hijo y ponerme en riesgo?
Lidiando con este problema, en 2009 la American Thyroid Association y el Grupo de Trabajo sobre Hipertiroidismo y Otras Causas de Tirotoxicosis de la American Association of Clinical Endocrinologists propusieron que la PTU se usara durante el primer trimestre y el MMI durante el resto del embarazo, una estrategia dirigida a minimizar los riesgos tanto para la madre como para el feto (9). Esta recomendación de precaución vino acompañada del descargo de responsabilidad de que los datos relativos a los riesgos de defectos congénitos relativos de MMI y PTU eran modestos y contradictorios (9). El grupo también pidió que se realizaran más investigaciones básicas y estudios epidemiológicos y clínicos (9).
El informe de Andersen et al (10) en este número del JCEM es el último de una serie de estudios sobre este tema en los últimos años. Sus datos convincentes cuestionan la noción de que el PTU no es teratogénico y ponen en perspectiva clínica los riesgos relativos de defectos congénitos del PTU y el MMI.
Al examinar una cohorte nacional danesa de 817 093 niños, los autores identificaron 564 niños expuestos a PTU durante el embarazo temprano, 1097 niños expuestos a MMI (o carbimazol), 159 niños expuestos tanto a PTU como a MMI, y una gran población de control no expuesta (10). Gracias a un sistema centralizado de informes de atención médica, los autores pudieron evaluar los riesgos de defectos de nacimiento de una manera que minimizara las brechas de datos, los errores de sesgo de notificación y la deserción de los pacientes.
Los autores descubrieron una prevalencia relativamente alta de defectos de nacimiento en los niños expuestos a DTA al inicio del embarazo. Se observaron tasas de defectos congénitos comparables entre los fetos expuestos a PTU (8,0%), MMI (9,1%) y MMI y PTU 10,1%, frente al 5% en niños no expuestos (10). La PTU se asoció con mayor frecuencia con malformaciones en la región de la cara y el cuello, y a algunos niños expuestos a PTU se les diagnosticaron defectos del sistema cardiovascular, como defectos del tabique cardiaco, estenosis de la válvula pulmonar y estenosis de la arteria pulmonar (10). En comparación, el IMM se asoció con atresia coanal, atresia esofágica, onfalocele, anomalías del conducto onfalomesentérico y aplasia cutis. La terapia combinada se asoció con malformaciones del sistema urinario (10).
Los estudios de Dinamarca complementan investigaciones epidemiológicas y científicas básicas recientes sobre este tema en otras partes del mundo. Yoshihara et al (11) revisaron los resultados de 6744 mujeres japonesas con EG que quedaron embarazadas. Los autores identificaron a 1.426 mujeres tratadas con MMI, 1.578 mujeres tratadas con PTU y 2.065 mujeres que no recibieron medicamentos para el tratamiento de la EG durante el primer trimestre del embarazo (11). La tasa de anomalías mayores fue de 4,1% en el grupo de IMM, 1,9% en el grupo de PTU y 2.1% en el grupo no tratado (11). Los defectos congénitos observados en el grupo MMI incluyeron aplasia cutis, onfalocele, anomalías del conducto onfalomesentérico y atresia esofágica (11). Los defectos de nacimiento observados en el grupo PTU incluyeron sindactilia, malrotación intestinal, ano imperforado, hidronefrosis y situs inversus (11).
En respuesta a una solicitud del Dr. Donald Mattison, en ese momento en el Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano Eunice Kennedy Shriver, el Centro Internacional de Intercambio de Información sobre Vigilancia e Investigación de Defectos de Nacimiento, en el que participaron varios países diferentes, utilizó un enfoque epidemiológico controlado por casos para examinar también este tema (12). Un total de 127 bebés nacieron de madres con exposición a DTA en el primer trimestre (12). Entre los 52 tipos de malformaciones analizadas, se encontró que situs inversus, disgenesis renal y defectos en el tracto de salida cardíaca estaban asociados con la exposición prenatal a PTU (12). El IMM se asoció con atresia coanal y onfalocele (12).
Nuestro grupo también investigó datos de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) obtenidos a través de la Ley de Libertad de Información (S.A. Rivkees, datos no publicados). Se revisaron los archivos del Sistema de Notificación de Eventos Adversos de la FDA para PTU y MMI. Hubo un total de 375 notificaciones de acontecimientos adversos con PTU y 625 con MMI. Hubo 19 informes de defectos de nacimiento con PTU (5% de todos los informes) y 40 informes con MMI (6,4% de todos los informes). Los defectos de nacimiento o problemas perinatales asociados con PTU incluyeron estenosis anal, aplasia cutis, cardiopatía congénita, síndrome de Dandy Walker, displasia esquelética, anomalías gastrointestinales, defectos de extremidades, polidactilia y defectos craneales. Los defectos de nacimiento o problemas perinatales asociados con el IMM incluyeron estenosis anal, aplasia cutis, cardiopatía congénita, atresia esofágica, anomalías gastrointestinales y onfalocele. Debido a la naturaleza de los datos, no fue posible evaluar la frecuencia o incidencia de estos defectos de nacimiento.
El impacto de este problema en la práctica obstétrica también se mostró en un análisis retrospectivo de reclamaciones de seguros comerciales realizado en los Estados Unidos utilizando una base de datos que contenía 904.497 mujeres (5). La prevalencia media anual de EG fue de 2,46 por 1.000 mujeres embarazadas. Las tasas de defectos congénitos por 1.000 lactantes fueron de 55,6 para las mujeres tratadas con MMI, de 72,1 para las tratadas con PTU y de 58,8 para las mujeres sin tratamiento (5). Curiosamente, estos estudios también revelaron que la tasa de embarazos interrumpidos prematuramente fue mucho mayor entre las mujeres a las que se les recetó MMI (31%) que PTU (9%) (5). Teniendo en cuenta las advertencias actuales de que el MMI puede estar asociado con un mayor riesgo de defectos de nacimiento, es posible que a las mujeres que habían estado tomando MMI se les animara o sintieran la necesidad de interrumpir su embarazo. De hecho, hay precedentes de cómo la percepción incorrecta del riesgo puede influir en las interrupciones del embarazo. Tras la explosión del reactor nuclear de Chernobyl, por ejemplo, se interrumpieron muchos embarazos en Grecia a pesar de no estar en peligro (13). Y, como en este ejemplo, hay pocos datos que respalden la idea de que los embarazos se interrumpan debido a la exposición al MMI.
También han surgido nuevos datos de estudios en animales. Reconociendo que no se habían realizado pruebas básicas de teratogenicidad en modelos animales estándar, se llevaron a cabo una serie de estudios financiados por los Institutos Nacionales de Salud en diferentes modelos animales (14, 15). En ratones tratados durante un corto período durante el período crítico de embriogénesis con dosis de MMI o PTU de hasta 20 veces las utilizadas en humanos, no se observaron efectos adversos con MMI (14). En ratones tratados con PTU durante la embriogénesis, se observaron retrasos en el cierre del tubo neural y anomalías cardíacas (14). Los estudios de análisis genéticos revelaron que el PTU interfería con las cascadas moleculares asociadas con los procesos de migración celular (14). Reconociendo que estos estudios involucraron el tratamiento a corto plazo con TAD durante el embarazo, ahora se están realizando estudios toxicológicos formales adicionales en ratones y ratas tratados con PTU o MMI durante toda la duración del embarazo y evaluados al final de la gestación, después del nacimiento y en la edad adulta.
También se realizaron estudios de embriones de rana, que facilitan el tratamiento de embriones en etapas de desarrollo más tempranas que las posibles en ratones (15). No se observaron defectos de desarrollo después del tratamiento de embriones aislados con MMI, incluso a concentraciones muy altas del fármaco (15). La exposición a PTU, sin embargo, se asoció con defectos de desarrollo que incluyen defectos de lateralización, situs inversus y malrotación del sistema intestinal. Cuando se examinó la función ciliar de la placa de techo gastrocoel, que es similar a la región ganglionar de los mamíferos que gobierna la lateralización del desarrollo de izquierda a derecha, se encontró que la PTU interrumpía el patrón normal del flujo ciliar de izquierda a derecha (15). Estas observaciones proporcionan una explicación biológica para los estudios clínicos que describen situs inversus, otros defectos de lateralización y mal encapsulado intestinal asociados con la exposición prenatal a PTU (11, 12).
Reflexionando sobre el informe de Andersen et al (10) y otros estudios recientes pertinentes, ahora podemos desechar la sabiduría convencional de que el MMI es teratogénico y el PTU no lo es. También podemos poner los riesgos relativos de la terapia PTU y MMI durante el embarazo en la perspectiva adecuada. Es justo decir que cualquiera de los medicamentos puede estar asociado con un pequeño riesgo de defectos de nacimiento, tal vez una duplicación, que puede variar de 2 a 10%. Esta tasa de defectos de nacimiento debe considerarse en relación con una tasa de defectos de nacimiento de fondo de 1-5% (5, 10-12) y el hecho de que incluso el tóxico para el desarrollo o teratógeno más potente puede aumentar la tasa de defectos estructurales a 40%. Además, los defectos congénitos relacionados con ATD reportados no están asociados con discapacidad intelectual y se pueden tratar médica o quirúrgicamente con un buen resultado.
¿a Dónde vamos desde aquí? ¿Qué recomendamos a las mujeres que serán tratadas por hipertiroidismo durante el embarazo en el presente y en el futuro?
En primer lugar, debemos reconocer que cada DTA puede representar un riesgo potencial para el feto. El riesgo de defectos congénitos asociados puede oscilar entre el 2 y el 10% y puede diferir entre la PTU y el MMI. También es probable que estos riesgos potenciales de complicaciones fetales pertenezcan y sean mayores en mujeres embarazadas tratadas con DTA en el primer trimestre, en comparación con el segundo y tercer trimestre. Sin embargo, esta suposición no ha sido probada clínicamente. En segundo lugar, si bien es pertinente que pidamos el desarrollo de nuevos ATD menos tóxicos, necesitamos reconocer el aquí y ahora. Actualmente solo hay dos ATD, y no hay nuevos medicamentos en el horizonte. En tercer lugar, ya sea intencional o no, la falsa noción de que el MMI es teratogénico y el PTU no lo es está contribuyendo a la interrupción del embarazo.
En cuarto lugar, debemos reconocer que los estados hiper o hipotiroideos durante el embarazo ponen a la madre y al feto en peligro con riesgos que exceden los de los TADs. Es bien sabido que el tratamiento médico de la EG durante el embarazo es un desafío y puede estar asociado con cambios anormales en los niveles de hormona tiroidea. En este último punto, el hipotiroidismo durante el embarazo se asocia con un mayor riesgo de aborto espontáneo y una posible reducción de la capacidad intelectual de la descendencia (16). El hipertiroidismo durante el embarazo se asocia con la pérdida del embarazo, la reducción del crecimiento fetal y la tormenta tiroidea (16).
La terapia no médica del hipertiroidismo durante el embarazo también es complicada. La terapia con yodo radiactivo está contraindicada durante el embarazo (17). La tiroidectomía quirúrgica se asocia con un mayor riesgo de pérdida de embarazo cuando se realiza en el primer y tercer trimestre, lo que lleva a la recomendación de que las mujeres se operen durante el segundo trimestre (17). Incluso durante el segundo trimestre, hay un 5% o más de riesgo de pérdida fetal asociado con la cirugía (18). En comparación, en el estado no embarazada, administrado adecuadamente, el yodo radiactivo se puede usar con poco riesgo, y los riesgos de la cirugía también son bajos cuando se realiza por cirujanos de tiroides de alto volumen (17).
Por lo tanto, la respuesta a la pregunta » ¿cuáles son los ATD óptimos durante el embarazo?»no es ni PTU ni MMI, sino más bien la prevención de su necesidad. La gran mayoría de las mujeres que toman DTA durante el embarazo tienen EG preexistente (5, 10, 11). Abundantes datos muestran que la EG se resuelve espontáneamente solo en una minoría de adultos (17, 19). Como tal, debemos preguntarnos, ¿por qué seguimos negando a las mujeres en edad fértil la terapia definitiva, ya sea en forma de yodo radiactivo o cirugía, para una afección que remite de manera poco frecuente, llevando a las mujeres por un camino de elecciones desagradables?
Agradecimientos
Este trabajo fue apoyado por la Subvención de los Institutos Nacionales de Salud R01HD065200
Resumen de divulgación: El autor no tiene nada que declarar.
Para ver artículo página
Abreviaturas
-
ATD
antitiroideos de drogas
-
GD
de la enfermedad de Graves
-
MMI
metimazol
-
PTU
propiltiouracilo.
.
.
.
;
:
–
.
,
.
.
.
;
:
.
,
,
,
,
,
.
.
;
:
–
.
,
,
, et al. .
.
.
;
:
–
.
,
,
,
,
,
.
.
.
;
:
–
.
,
,
, et al. .
.
.
;
:
–
.
,
.
.
.
;
:
–
.
.
.
.
;
:
.
,
,
, et al. .
.
.
;
:
–
.
,
,
,
.
.
.
;
:
–
.
,
,
, et al. .
.
.
;
:
–
.
,
,
,
,
,
.
;
:
.
,
,
,
,
,
.
.
.
;
:
.
,
,
,
,
.
.
.
;
:
.
,
,
, et al. .
.
.
;
:
–
.
,
.
.
.
;
:
–
.
,
,
, et al. .
.
.
;
:
–
.
,
,
,
.
.
.
;
:
–
;
.
.
.
;
:
–
.