¿Qué son los Ensayos Clínicos de Diseño Adaptativo?

Los diseños de ensayos clínicos adaptativos se han utilizado ampliamente en el desarrollo de dispositivos médicos, y las lecciones aprendidas ahora se están aplicando al desarrollo de medicamentos.

El diseño adaptativo puede reducir el número de pacientes en un ensayo y el número de ensayos en general. Incluso puede proporcionar resultados de ensayos más informativos. La flexibilidad añadida que ofrece el diseño adaptativo también puede aumentar la aceptabilidad de las partes interesadas.

El diseño adaptativo es particularmente útil para ensayos clínicos de seguridad y eficacia controlados adecuadamente. El diseño adaptativo también puede ser muy beneficioso en estudios de fase temprana y ensayos exploratorios, así como en ensayos posteriores realizados para satisfacer los compromisos posteriores a la comercialización. El uso de un diseño adaptativo en un entorno exploratorio puede permitir la evaluación de una amplia gama de dosis, regímenes, poblaciones, etc., con la oportunidad de interrumpir la evaluación de opciones subóptimas. Además de flexibilidad adicional, este enfoque tiene el beneficio ético de exponer a menos sujetos a tratamientos subóptimos.

Diseño de ensayos Clínicos adaptativo vs. No Adaptativo

¿Qué es el diseño adaptativo y cómo se puede usar de manera efectiva? Para ayudar a responder a esta pregunta, la FDA publicó su guía final sobre «Diseños Adaptativos para Ensayos Clínicos de Medicamentos y Productos Biológicos» en noviembre de 2019.

La guía de 2019 define un diseño adaptativo como » un diseño de ensayo clínico que permite modificaciones planificadas prospectivamente a uno o más aspectos del diseño en función de la acumulación de datos de los sujetos en ese ensayo.»Los diseños de ensayos no adaptativos no incluyen tales oportunidades de modificación.

Ejemplos de Ensayos Clínicos adaptativos y No Adaptativos

Existe un ejemplo familiar de diseño adaptativo en los estudios de escalado de dosis de fase temprana. Estos estudios a menudo emplean revisiones provisionales planificadas prospectivamente de los datos farmacocinéticos y de seguridad por un comité de revisión, que luego toma decisiones sobre cómo proceder. En tales casos, el protocolo debe definir de manera clara y prospectiva la composición del comité y los criterios para suspender la dosis, repetir la dosis anterior o proceder a una dosis más alta.

En un ensayo clínico de diseño no adaptativo, los parámetros críticos del estudio se planifican utilizando suposiciones y mejores estimaciones. Esto incluye cosas como medias de población y tasas de eventos, varianza, tamaño y ubicación del efecto dosis-respuesta y tasas de interrupción. Esto puede funcionar bien cuando las estimaciones y los supuestos son precisos, pero pueden surgir problemas si no lo son.

Los diseños de estudios no adaptativos a menudo incluyen elementos para reducir los riesgos asociados con la incertidumbre. Por ejemplo, si el estudio está destinado a determinar la dosis-respuesta, el protocolo puede incluir múltiples grupos aleatorios de tamaño fijo para garantizar que se capture una dosis óptima. Estas decisiones de diseño se toman en el entendimiento de que es probable que varios grupos sean tratados con dosis subóptimas. De esta manera, el diseño del estudio cambia la eficiencia a cambio de reducir el riesgo de que se pierda la dosis óptima.

Pero, ¿y si no tuviera que comprometer la eficiencia para asegurarse de capturar la dosis óptima? A diferencia de los diseños de estudio convencionales, un diseño adaptativo podría utilizar un enfoque basado en modelos para seleccionar dosis de fase 2. El modelo podría adaptarse a medida que se dispusiera de datos provisionales y utilizarse para informar modificaciones al diseño del estudio a fin de reducir el número de sujetos que reciben dosis subóptimas y centrarse en dosis que tengan potencial de eficacia.

El diseño adaptativo también puede incluir criterios de inutilidad, que son útiles en casos en los que el medicamento puede no tener eficacia. En lugar de esperar a la finalización del estudio, un diseño adaptativo puede usar datos provisionales para evaluar si la inscripción de más sujetos conduciría a un estudio fallido. Otro ejemplo de donde el diseño adaptativo podría ser beneficioso es en la determinación de un tamaño de muestra apropiado para el estudio. En un ensayo convencional, existe el riesgo de que un estudio tenga poca potencia si las estimaciones de varianza y efecto del tratamiento son excesivamente optimistas; del mismo modo, si estas estimaciones de parámetros son demasiado conservadoras, puede terminar con una población de estudio excesivamente grande.

Si un estudio tiene poca potencia, los datos del estudio no serán lo suficientemente sólidos desde un punto de vista estadístico para respaldar conclusiones significativas. Si la población de estudio es demasiado grande, entonces se pierden cantidades significativas de tiempo y dinero. Utilizando un diseño adaptativo, el tamaño de la muestra se puede ajustar en función de la acumulación de datos del estudio de una manera que evite estos resultados indeseables.

En suma, la ventaja central del diseño adaptativo es la capacidad de incluir oportunidades planificadas prospectivamente para modificar elementos de diseño de estudio e hipótesis basadas en análisis de datos provisionales. Tales modificaciones deben planificarse prospectivamente en el protocolo y cualquier análisis provisional debe controlar el sesgo estadístico.

¿Qué Se Puede Modificar?

Los ejemplos de modificaciones planificadas prospectivamente que pueden incluirse en un ensayo de diseño adaptativo incluyen:

• Adaptaciones a los procedimientos de aleatorización, lo que puede llevar a que se asignen más sujetos a grupos de tratamiento más prometedores
• Abandonar o agregar grupos de tratamiento o dosis
• Adaptaciones al tamaño de la muestra basadas en resultados provisionales
• Enriquecimiento adaptativo a la población de pacientes
• Reglas de interrupción preespecificadas por eficacia o inutilidad

Si bien estas modificaciones son comunes en ensayos de diseño adaptativo, es posible que no todas sean apropiadas para todos los ensayos. Debe considerar cuidadosamente qué aspectos debe hacer «adaptativo», ya que las elecciones inapropiadas o demasiada flexibilidad pueden introducir sesgos.

Consideraciones para diseños adaptativos

La guía de 2019 identifica cuatro principios clave a tener en cuenta al diseñar un ensayo de diseño adaptativo:

1. Controlar la posibilidad de conclusiones erróneas
2. Estimar los efectos del tratamiento
3. Planificación del ensayo
4. Mantener la conducta e integridad del ensayo

Controlar la posibilidad de Conclusiones erróneas

Una estrategia utilizada en el diseño adaptativo es planificar una prueba preliminar sin enmascaramiento a mitad de la ensayo para determinar si se ha alcanzado una variable de eficacia. Lograr un punto final temprano puede reducir significativamente el tiempo y los recursos necesarios para el ensayo. Si no se ha alcanzado el criterio de valoración, el ensayo continúa con una prueba posterior cuando se complete el ensayo. En el segundo caso, el aumento en el número de pruebas aumentará la probabilidad de error de este análisis final. Por lo tanto, durante la planificación prospectiva deben tenerse en cuenta los posibles efectos en la validez estadística del análisis final.

Los ensayos no adaptativos se han basado históricamente en la teoría estadística para garantizar que los errores de tipo I y II se controlen adecuadamente. Esto comúnmente implica el uso de un nivel de significación pre-especificado, como el 5%. Sin embargo, este enfoque no es factible para diseños que adapten varios elementos. En tales casos, las simulaciones de ensayos clínicos pueden ser una herramienta útil para ayudar en el diseño de ensayos adaptativos. Los ensayos clínicos hipotéticos podrán simularse con arreglo a una serie de supuestos para obtener una estimación del error con arreglo a dichos supuestos.

Estimación de los efectos del tratamiento

Una posible fuente de sesgo podrían ser cambios que involucren el tipo de datos del análisis primario (por ejemplo, variables, poblaciones), lo que puede dificultar las interpretaciones del efecto del tratamiento. Los métodos de ajuste de las estimaciones para reducir el sesgo, si están disponibles, deben planificarse prospectivamente y utilizarse para informar de los resultados. En los casos en que tales métodos no siempre estén disponibles, como mínimo, se debe evaluar el grado de sesgo, y las estimaciones de los efectos del tratamiento se deben presentar e interpretar con la precaución adecuada.

Planificación de ensayos

La planificación prospectiva debe ser rigurosa e incluir el número y el momento previstos de los análisis intermedios, el tipo de adaptación o adaptaciones, los métodos inferenciales estadísticos que se utilizarán y el algoritmo específico que rija la decisión de adaptación. Un plan de análisis integral desarrollado antes de iniciar el ensayo aumenta la confianza de que no se tomaron decisiones adaptativas basadas en la acumulación de conocimientos de una manera no planificada.

Mantener la Conducta e Integridad del ensayo

El conocimiento de la acumulación de datos en un ensayo puede afectar el curso y la realización de un ensayo, así como el comportamiento de su Patrocinador. Por lo tanto, se recomienda encarecidamente que el acceso a los resultados provisionales comparativos se limite a las personas que sean independientes de quienes llevan a cabo o dirigen el ensayo. Al planificar un ensayo adaptativo, es importante que se identifiquen las posibles fuentes y consecuencias de los problemas de realización del ensayo. Deben existir planes para evitar estos problemas, incluidos los procesos destinados a controlar el cegamiento y documentar el acceso durante todo el ensayo, ya que estos y otros problemas similares a menudo son imposibles de ajustar después de que se hayan recopilado los datos.

Desafíos potenciales del Diseño adaptativo

Además de las consideraciones descritas anteriormente, hay algunas limitaciones potenciales que deben tenerse en cuenta al elegir un diseño adaptativo. Mientras que el número de ensayos puede reducirse utilizando un diseño adaptativo (p. ej., al eliminar un estudio exploratorio en favor de incluir objetivos exploratorios dentro de un estudio de diseño adaptativo), es posible que se pierdan ideas críticas durante un análisis intermedio rápido que podrían haber sido capturadas por análisis más detallados después de un estudio exploratorio. Esto puede dar lugar a un reconocimiento inadecuado de los problemas de seguridad u otra información crítica relacionada con la respuesta al tratamiento, las interacciones con terapias concomitantes u otras variables. Estos descuidos pueden ser costosos y pueden prolongar los plazos generales de desarrollo.

Finalmente, el diseño adaptativo puede no ser la mejor opción para todos los ensayos clínicos. Esto incluye estudios cortos (por ejemplo, de 2 a 8 semanas) en poblaciones que pueden reclutarse muy rápidamente (es decir, menos de 3 a 6 meses), ya que el reclutamiento debe detenerse mientras se realizan análisis provisionales. Por el contrario, un diseño adaptativo puede ser adecuado para un estudio más largo en el que se utilicen datos provisionales de un criterio de valoración a corto plazo (por ejemplo, a las 6 semanas) para predecir un criterio de valoración a largo plazo (por ejemplo, de 6 a 12 meses), ya que en este caso no es necesario detener el reclutamiento de pacientes.

Los diseños adaptativos tienden a funcionar mejor y con menos riesgo cuando solo es necesario examinar algunos problemas (por ejemplo, dosis, subconjuntos de población, criterios de valoración). Para los programas en los que hay una incertidumbre significativa en torno a muchos parámetros, la ejecución de un ensayo exploratorio antes de diseñar el ensayo «controlado adecuadamente» puede proporcionar información adicional sobre al menos algunos de estos parámetros. Esto puede reducir la incertidumbre y hacer que el enfoque sea más eficiente e informativo.

Conclusiones

Los ensayos clínicos de diseño adaptativo pueden ofrecer ventajas clave sobre los ensayos diseñados convencionalmente, incluida la flexibilidad para realizar modificaciones planificadas prospectivamente a ciertos elementos del diseño del estudio y lograr resultados más informativos y eficientes del estudio. Sin embargo, el diseño adaptativo no está exento de riesgos. Por lo tanto, es imperativo que todas las decisiones de diseño del estudio se consideren cuidadosamente y se especifiquen prospectivamente.

¿Está considerando diseñar un ensayo de diseño adaptativo? Póngase en contacto con uno de nuestros científicos senior para asegurarse de aprovechar al máximo el diseño de su estudio.

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