Revisión de Compuestos de plomo Cumarina Natural por Su Actividad Farmacológica

Resumen

La cumarina (2H-1-benzopiran-2-one) es un producto natural derivado de plantas conocido por sus propiedades farmacológicas, como antiinflamatorio, anticoagulante, antibacteriano, antifúngico, antiviral, anticanceroso, antihipertensivo, antituberculoso, anticonvulsivo, antiadipogénico, antihiperglucémico, antioxidante y propiedades neuroprotectoras. La exposición dietética a las benzopironas es significativa, ya que estos compuestos se encuentran en verduras, frutas, semillas, nueces, café, té y vino. En vista de la baja toxicidad establecida, el bajo costo relativo, la presencia en la dieta y la aparición en varios remedios herbales de cumarinas, parece prudente evaluar más a fondo sus propiedades y aplicaciones.

1. Introducción

Las cumarinas (2H-1-benzopiran-2-one) (1) consisten en una gran clase de sustancias fenólicas que se encuentran en las plantas y están hechas de anillos de benceno y α-pirona fundidos . Se han identificado más de 1300 cumarinas como metabolitos secundarios de plantas, bacterias y hongos . El compuesto prototípico se conoce como 1,2-benzopirona o, menos comúnmente, como ácido hidroxicinámico y lactona, y ha sido bien estudiado. Las cumarinas se encontraron inicialmente en el frijol tonka (Dipteryx odorata Wild) y se reportan en alrededor de 150 especies diferentes distribuidas en casi 30 familias diferentes, de las cuales algunas importantes son Rutaceae, Umbelíferas, Clusiaceae, Guttiferae, Caprifoliaceae, Oleaceae, Nyctaginaceae y Apiaceae. (Véase el esquema 1.)

Aunque se distribuyen en todas las partes de la planta, las cumarinas se encuentran en los niveles más altos en los frutos (frutos de Bael (Aegle marmelos) , Tetrapleura tetraptera TAUB (Mimosaceae) , arándano y mora de los pantanos), semillas (frijoles tonka) (Calophyllum cerasiferum Vesque y Calophyllum inophyllum Linn) seguidas por las raíces (Ferulago campestris), hojas (Murraya paniculata), Phellodendron amurense var. wilsonii, and latex of the tropical rainforest tree Calophyllum teysmannii var. té verde inofiloide y otros alimentos como la achicoria. También se encuentran en altos niveles en algunos aceites esenciales como el aceite de casia , el aceite de corteza de canela y el aceite de lavanda . Las condiciones ambientales y los cambios estacionales podrían influir en la incidencia de cumarinas en diversas partes de la planta. La función de las cumarinas está lejos de estar clara, aunque las sugerencias incluyen reguladores del crecimiento de las plantas, bacteriostáticos, fungistáticos e incluso productos de desecho .

La biosíntesis de la cumarina es revisada por Bourgaud et al. . Hay tipos de cumarinas que se encuentran en la naturaleza debido a varias permutaciones provocadas por sustituciones y conjugaciones; sin embargo, la mayoría de los estudios farmacológicos y bioquímicos se han realizado en la cumarina misma y en su metabolito primario, la 7-hidroxicumarina en el hombre . Parte de este trabajo farmacológico anterior sobre la cumarina ha sido revisado, y otras revisiones más completas tratan de la ocurrencia, la química y las propiedades bioquímicas de las cumarinas naturales simples y más complejas.

2. Clasificación de las cumarinas

Las cumarinas naturales se clasifican principalmente en seis tipos según la estructura química de los compuestos (Tabla 1). Las propiedades fisicoquímicas y las aplicaciones terapéuticas de las cumarinas naturales dependen del patrón de sustitución.

3. Coumarins and Pharmacological Activity

3.1. Las cumarinas para la actividad antiinflamatoria

La cumarina (1) presenta propiedades antiinflamatorias y se utiliza en el tratamiento del edema. Esto elimina las proteínas y el líquido de edema del tejido lesionado estimulando la fagocitosis, la producción de enzimas y, por lo tanto, la proteólisis . Otro compuesto imperatorina (2) también muestra actividad antiinflamatoria en macrófagos de ratón estimulados por lipopolisacáridos (RAW264.7) in vitro y un modelo de edema de pata de ratón inducido por carragenina in vivo. La imperatorina bloquea la expresión proteica de óxido nítrico sintasa inducible y ciclooxigenasa-2 en la materia PRIMA estimulada por lipopolisacáridos264.7 . Esculetina (3) se aisló de Cichorium intybus y Bougainvillea spectabilis Wild (Nyctaginaceae). Exhibió actividad antiinflamatoria en la colitis de rata inducida por el ácido trinitrobencenosulfónico . Esculetina (3) inhibe las enzimas ciclooxigenasa y lipoxigenasa, también de la generación de aniones superóxido dependientes de neutrófilos . (Véase el esquema 2.)

3.2. Cumarinas para Actividad anticoagulante

Se encontró dicumarol (4) en trébol dulce y mostró actividad anticoagulante . (Véase el esquema 3.)

Las cumarinas son antagonistas de la vitamina K que producen su efecto anticoagulante al interferir con la interconversión cíclica de la vitamina K y su 2,3 epóxido (epóxido de vitamina K) . La vitamina K es un cofactor para la carboxilación postraduccional de residuos de glutamato a γ-carboxiglutamatos en las regiones N-terminales de las proteínas dependientes de la vitamina K (Figura 1) .

Estos factores de coagulación (factores II, VII, IX y X) requieren γ-carboxilación para su actividad biológica. Las cumarinas producen su efecto anticoagulante inhibiendo el ciclo de conversión de la vitamina K, lo que provoca la producción hepática de proteínas parcialmente carboxiladas y descarboxiladas con una actividad procoagulante reducida . Además de su efecto anticoagulante, los antagonistas de la vitamina K inhiben la carboxilación de las proteínas anticoagulantes reguladoras C y S y, por lo tanto, tienen el potencial de ejercer un efecto procoagulante. En presencia de iones de calcio, la carboxilación causa un cambio conformacional en las proteínas de coagulación que promueve la unión a cofactores en superficies fosfolípidos. La reacción de carboxilación requiere la forma reducida de vitamina K (vitamina ), oxígeno molecular y dióxido de carbono y está vinculada a la oxidación de la vitamina a epóxido de vitamina K. El epóxido de vitamina K se recicla en vitamina a través de dos pasos de reductasa. El primero , que es sensible al antagonista de la vitamina K, reduce el epóxido de vitamina K a vitamina K1 (la forma alimenticia natural de la vitamina K1), mientras que el segundo, que es relativamente insensible a los antagonistas de la vitamina K, reduce la vitamina K1 a vitamina . El tratamiento con antagonistas de la vitamina K conduce al agotamiento de la vitamina , limitando así la γ-carboxilación de las proteínas coagulantes dependientes de la vitamina K. El efecto de las cumarinas puede ser contrarrestado por la vitamina K1 (ya sea ingerida en los alimentos o administrada terapéuticamente) porque el segundo paso de la reductasa es relativamente insensible a los antagonistas de la vitamina K (Figura 1). Los pacientes tratados con una gran dosis de vitamina K1 también pueden volverse resistentes a la warfarina hasta por una semana porque la vitamina K1 se acumula en el hígado y está disponible para la reductasa insensible a la cumarina.

3.3. Las cumarinas para Actividad antibacteriana

La cumarina (1) en sí misma tiene una actividad antibacteriana muy baja, pero los compuestos que tienen sustituciones de hidrocarburos de cadena larga como el ammoresinol (5) y la ostrutina (6) muestran actividad contra un amplio espectro de bacterias Gram +ve como Bacillus megaterium, Micrococcus luteus, Micrococcus lysodeikticus y Staphylococcus aureus . Otro compuesto cumarínico antogenol (7) de frutos verdes de Aegle marmelos muestra actividad contra Enterococo. Imperatorina (2) , una furanocumarina aislada de Angélica dahurica y Angélica archangelica (Umbelíferas), muestra actividad contra Shigella dysenteriae . Grandivittin (8), agasilina (9), benzoato de aegelinol (10) y osthole (11) se han aislado de las raíces de Ferulago campestris (Apiaceae). También se aisló felamidina (12) de Ferulago campestris . El aegelinol y la agasilin mostraron una actividad antibacteriana significativa contra cepas bacterianas Gram positivas y Gram negativas aisladas clínicamente, como Staphylococcus aureus, Salmonella typhi, Enterobacter cloacae y Enterobacter aerogenes. También se encontró actividad antibacteriana contra Helicobacter pylori, donde se demostró una inhibición dependiente de la dosis entre 5 y 25 mg / ml. (Véase el esquema 4.)

Muchas de las cumarinas naturales de existencia han sido aislados a partir de plantas superiores; algunos de ellos han sido descubiertos en microorganismos. Los miembros importantes de cumarina que pertenecen a fuentes microbianas son novobiocina, cumermicina y chartreusina. Novobiocina (13) se aisló como metabolito fúngico de Streptomyces niveus y Streptomyces spheroides y ha mostrado actividad antibacteriana de amplio espectro contra organismos grampositivos como Corinebacterium difteria, Staphylococcus aureus, Streptomyces pneumoniae y Streptomyces pyogenes y organismos grampositivos como Haemophillus influenzae, Neisseria meningitides y Pasteurella, y ha mostrado actividad inhibidora de la ADN girasa . La cumermicina (14), es decir, estructuralmente similar a la novobiocina, es casi 50 veces más potente que la novobiocina, contra Escherichia coli y Staphylococcus aureus, pero produce una acción bacteriostática, y el organismo desarrolló resistencia gradualmente. Coumermycin también inhibe el superenrollamiento del ADN catalizada por Escherichia coli ADN gyrase . (Véase el esquema 5.)

La chartreusina (15) se aisló de la chartreusis de Streptomyces y tiene una estructura poco común y era predominantemente activa contra bacterias grampositivas , pero debido a su toxicidad, el compuesto no se ha probado para su aplicación terapéutica. (Véase el esquema 6.)

3.4. Las cumarinas para Actividad antimicótica

Osthole (11) es un derivado de cumarina bioactivo extraído de plantas medicinales como Angélica pubescens , Cnidium monnieri y Peucedanum ostruthium . Osthole exhibió un amplio espectro de actividad antifúngica contra importantes patógenos de plantas como Rhizoctonia solani, Phytophtora capsici, Botrytis cinerea, Sclerotinia sclerotiorum y Fusarium graminearum . Se han probado varias cumarinas para detectar actividad antimicótica, y las tres más efectivas son psoraleno (16) , imperatorina (2) y ostrutina (6). (Véase el esquema 7.)

3.5. Cumarinas para Actividad antiviral

Se ha descrito una gran variedad de productos naturales como agentes anti-VIH, y entre ellos se encuentran compuestos con núcleo cumarínico. Los inofilos y calanólidos representan nuevos derivados de la cumarina inhibidora del VIH. Inophyllum A (17), inophyllum B (18), inophyllum C (19), inophyllum E (20), inophyllum P (21), inophyllum G1 (22) e inophyllum G2 (23) fueron aislados del caracol africano gigante Achatina fulica. Los inofilos B y P (18 y 21) inhibieron la transcriptasa inversa (RT) del VIH con valores de CI50 de 38 y 130 nM, respectivamente, y ambos fueron activos frente al VIH-1 en cultivos celulares (CI50 de 1,4 y 1,6 µM) . (Véase el esquema 8.)

Dos isómeros, (+)-calanolide Un (24) y (−)-calanolide B (25), se han aislado de las hojas de Calophyllum lanigerum (Clusiaceae). Las calanólidas A y B protegieron completamente contra la replicación del VIH-1 . ( + )- La calanolida A es un inhibidor de la RT no nucleósido con potente actividad frente al VIH-1. (- )- Calanolida B y (- ) – dihidrocalanolida B (26) poseen propiedades antivirales similares a las de (+) – calanolida A. Tanto la (+)-calanolida A como la ( + ) – dihidrocalanolida A (27) son estables a pH neutro y actualmente están en desarrollo para el tratamiento de infecciones por VIH. Sin embargo, a un pH < 2,0 durante 1 h, el 73% de la (+)-calanólida A se convirtió en (+)-calanólida B, mientras que el 83% de la (+)-dihidrocalanólida A se convirtió en (+)-dihidrocalanólida B . Previamente se aislaron inophyllum A (17) y (−)-calanolida B (25) del aceite de semillas de Calophyllum inophyllum Linn y Calophyllum cerasiferum Vesque, respectivamente. Ambos pertenecen a la familia Clusiaceae y son conocidos por sus potentes inhibidores de la RT del VIH-1 . (Véase el esquema 9.)

Piranocumarinas como pseudocordatolida C (28) y calanolida F (29) se aislaron de extractos de Calophyllum lanigerum var. austrocoriaceum and Calophyllum teysmannii var. inophylloide (King) P. F. Stevens (Clusiaceae). Ambos compuestos exhibieron actividad anti-VIH . La imperatorina (2) también inhibe la infección por VIH-1 recombinante con envoltura gp160 o pseudotipada por el virus de la estomatitis vesicular en varias líneas de células T y en células HeLa . (Véase el esquema 10.)

3.6. Las cumarinas para la Actividad anticancerígena

Imperatorina (2) mostraron efectos anticancerígenos . Osthole (11) es eficaz para inhibir la migración y la invasión de células de cáncer de mama mediante la cicatrización de heridas y los ensayos transwell. Los ensayos de luciferasa y zimografía revelaron que osthole inhibe eficazmente el promotor de la metaloproteinasa-s de la matriz y la actividad enzimática, lo que podría ser una de las causas que conducen a la inhibición de la migración y la invasión por osthole . La esculetina (3) exhibió actividades antitumorales y rescata las neuronas primarias cultivadas de la toxicidad del N-metil-D-aspartato . Se examinaron los efectos protectores de fraxin (30) contra la citotoxicidad inducida por peróxido de hidrógeno en células endoteliales de venas umbilicales humanas . La mayoría de las cumarinas grandivittin (8), agasilin (9), benzoato de aegelinol (10) y osthole (11) de la planta de Ferulago campestris exhibieron actividad citotóxica marginal contra la línea celular de cáncer de pulmón A549 . La chartreusin (15) mostró propiedades antitumorales contra leucemias murinas L1210, P388 y melanoma B16 . 3 » – Demetilchartreusina (31) es un nuevo antibiótico antitumoral producido por Streptomyces chartreusis y era un análogo estructural de la chartreusina que contenía la misma aglicona de la chartreusina, pero diferentes fracciones de azúcar . (Véase el esquema 11.)

Cumarina (1), que es de forma aislada cassia aceite de hoja mostraron actividad citotóxica .

3.7. Cumarinas para Actividad Antihipertensiva

Dihidromammea C/OB (32) es una nueva cumarina que se ha aislado de semillas de la Mamea africana Sabina (Guttiferae), árbol de África Occidental . La estructura molecular ha sido dilucidada por el método de rayos X de un solo cristal . En los estudios se han utilizado efectos antihipertensivos de los extractos de metanol y diclorometano de corteza de tallo de Mammea africana en ratas Wistar albinas macho hipertensas inducidas por éster metílico de nitro-L-arginina con un peso de 250-300 g de ratas de 12-16 semanas de edad . Los extractos de diclorometano y metanol de corteza de tallo de Mammea africana mostraron una actividad antihiperglucémica significativa y mejoraron las alteraciones metabólicas en ratas diabéticas albinas Wistar macho inducidas por estreptozotocina (de 3 meses de edad, con un peso de 200 a 250 g) . También se reportan efectos vasodilatadores de la cumarina en células miocárdicas cultivadas . La escopoletina (33) se aisló de los frutos de Tetrapleura tetraptera TAUB (Mimosaceae) y produce hipotensión en animales de laboratorio in vitro e in vivo a través de su actividad relajante muscular lisa . La visnadina (34), un ingrediente activo extraído del fruto de Ammi visnaga, presentaba actividades vasodilatadoras periféricas y coronarias y se ha utilizado para el tratamiento de la angina de pecho . Khellactone (35) fue aislado de Phlojodicarpus sibiricus y exhibió acción vasodilatadora . (Véase el esquema 12.)

3.8. Las cumarinas para Actividad antitubercular

La umbeliferona (36) se encuentra en muchas plantas y se obtiene por destilación de resinas pertenecientes al orden natural de las Umbelíferas . Se aislaron umbeliferona (36), felodenol A (37), psoraleno (16) y escopoletina (33), bergapteno (38), (+)-(S)-marmesina (39), (+)-(S)-rutaretina (40) y xantiletina (41) de plantas enteras de Fatoua pilosa. Los compuestos escopoletina y umbeliferona son activos contra Mycobacterium tuberculosis H37Rv con valores de CMI de 42 y 58,3 µg/mL, respectivamente . Los compuestos phellodenol A, (+)- (S)-marmesina y xantiletina mostraron actividad a 60 µg/ml y los compuestos restantes mostraron actividad a más de 119 µg/ml. El phellodenol A también se aisló de las hojas de Phellodendron amurense var. wilsonii . (Véase el esquema 13.)

3.9. Las cumarinas para Actividad anticonvulsiva

Imperatorina (2) mostraron acción anticonvulsiva en ratones y los valores de ED50 oscilaron entre 167 y 290 mg/kg. Los efectos neurotóxicos agudos en la prueba de chimenea revelaron que los valores de TD50 para imperatorina oscilaron entre 329 y 443 mg/kg. Osthole (11) mostró acción anticonvulsiva en ratones y los valores de ED50 oscilaron entre 253 y 639 mg/kg y los efectos neurotóxicos agudos con los valores de TD50 oscilaron entre 531 y 648 mg/kg.

3.10. Las cumarinas para la esclerosis múltiple

Osthole (11) podrían ser un agente terapéutico potencial para el tratamiento de la esclerosis múltiple .

3.11. Se han aislado cumarinas para Actividad Antiadipogénica

Fraxidina (42), fraxetina (43), fraxina (30), esculetina (3), escululina (44) y escopoletina (33) de las cortezas del tallo de Fraxinus rhynchophylla DENCE (Oleaceae). Esculetina (3) mostró la actividad antiadipogénica más potente contra la línea celular preadipocitaria, 3T3-L1 por sistema de ensayo in vitro . (Véase el esquema 14.)

3.12. Las cumarinas para la actividad inhibidora del Citocromo P450

El metoxsaleno (8-metoxipsoraleno) (45) se encuentra en las semillas del Ammi majus (Umbelíferas) y mostró un potente inhibidor microsomal del P 450 basado en el mecanismo in vitro y efectos del metoxsaleno de dosis única sobre la actividad del citocromo P 450 2A6 humano . (Véase el esquema 15.)

3.13. Las cumarinas para Actividad antihiperglucémica

La fraxidina (42) inhibió la formación de óxido nítrico sintasa inducible y mostró actividad antihiperglucémica .

3.14. Las cumarinas para Actividad antioxidante

Fraxina (30) mostraron un efecto eliminador de radicales libres a alta concentración (0,5 mm) y un efecto protector celular contra el estrés oxidativo mediado por H2O2 . Esculetina (3) exhibió propiedades antioxidantes . La actividad antioxidante de las cumarinas grandivittin (8), agasilina (9), benzoato de aegelinol (10) y ostol (11) se evaluó por sus efectos en los leucocitos de sangre completa humana y en la quimioluminiscencia polimorfonucleada aislada . Fraxina (30) y esculina (44) se caracterizaron en tallos y frutos de Actinidia deliciosa (kiwi) y Actinidia chinensis . Fraxin (30) extraído de Weigela florida var. las hojas de glabra (Caprifoliaceae) protegen las células del estrés oxidativo.

3.15. Las cumarinas para Actividad neuroprotectora

La esculetina (3) también mostró efectos neuroprotectores sobre la lesión por isquemia/reperfusión cerebral en un modelo de oclusión de la arteria cerebral media en ratones a 20 µg/ml y se administró intracerebroventricular a los 30 minutos antes de la isquemia .

3.16. Las cumarinas como fitoalexinas

Las fitoalexinas son derivados oxigenados de las cumarinas y se producen en las plantas en respuesta a infecciones fúngicas, daños físicos, lesiones químicas o un proceso patógeno. La propiedad común de las fitoalexinas es inhibir o destruir los agentes invasores, como bacterias, insectos y virus. Ayapin (46) es uno de ellos y estructuralmente es 6,7-metilendioxicumarina. Inicialmente se aisló de Eupatorium ayapana (Asteraceae). Más tarde, ayapin (46) fue aislado de varias otras plantas como Helianthus annuus, Artemisia apiacea, Pterocaulon virgatum y Pterocaulon polystachyum . (Véase el esquema 16.)

4. Identificación de Cumarinas de Diferentes Fuentes y Su Elucidación estructural

Los compuestos de cumarina isodispar B (47), dispariol B, (48), mammea A/AB cyclo E (49), mammea A/AB dioxalanociclo F (50), disparinol D (51) y disparpropilinol B (52) se han aislado de los frutos y la corteza del tallo de Calophyllum dispar (Clusiaceae) . (Véase el esquema 17.)

aceite de Semillas y los aceites esenciales tales como la corteza de canela aceite de lavanda y aceite de raíces (Ferulago campestris) , contienen cierta cantidad de cumarina compuesto (1).

Los principales constituyentes cumarínicos que se encuentran en las hojas de Murraya paniculata son 7-metoxi-8-(3-metil-2-oxobutoxi)-2H-cromen-2-one (53) y murrayatina (54). Este último también se encontró en las hojas de Murraya exotica . (Véase el esquema 18).

Prenylcoumarins (+)-fatouain Una (55), (+)-fatouain Un (56), (+)-fatouain C (57), (−)-fatouain D (58), (+)-fatouain E (59) y (−)-fatouain F (60), junto con dos nuevos bis-prenylcoumarins, (+)-fatouain G (58) y (+)-fatouain H (59), han sido aislados de la totalidad de las plantas de Fatoua pilosa . (Véase el esquema 19.)

Marmin (63) se encuentra aislada de la corteza. Imperatorin (2) y aurapten (64) están aislados del fruto de Aegle marmelos (linn) Correa comúnmente conocido como Bael (o Bel) perteneciente a la familia Rutaceae . (Véase el esquema 20.)

5. Análisis de cumarinas por Diferentes Métodos

Varios métodos para el aislamiento y análisis de cumarinas son cromatografía (cromatografía de papel, cromatografía de capa fina, cromatografía de gases y cromatografía líquida de alto rendimiento), titrimétrica y espectrofotométrica (colorimétrica y polarográfica). Métodos para el análisis de derivados cumarínicos estipulados por las farmacopeas oficiales [Farmacopea estadounidense (23a Edición), Farmacopea Europea (3a Edición, Suplemento No. 2001), la Farmacopea Británica (16a Edición, 1998) y los métodos para la determinación de cumarina en trébol amarillo dulce han sido revisados .

6. Conclusión

Este artículo cubre los compuestos de plomo cumarina natural y sus amplias propiedades farmacológicas y sus métodos de identificación de acuerdo con sus farmacopeas oficiales. Las cumarinas naturales son de gran interés debido a sus propiedades farmacológicas generalizadas, y esto atrae a muchos químicos medicinales para una derivatización posterior de la columna vertebral y seleccionarlas como varios agentes terapéuticos novedosos.

Agradecimientos

Los autores agradecen a la Universidad Tecnológica de Durban por sus instalaciones y K. N. Venugopala agradece a NRF, Sudáfrica, su Beca Posdoctoral de Innovación DST/NRF.