Las condiciones genéticas que afectan a más de un rasgo físico, en el caso del síndrome blanco letal, tanto las células pigmentarias como las células nerviosas entéricas, se denominan pleiotrópicas. El caso inusual de pleiotropía en potros de SLV sugirió al principio que el síndrome estaba relacionado con una sección importante de tejido embrionario llamada cresta neural. Como su nombre indica, las células madre de la cresta neural son precursoras de las células nerviosas. Otro tipo de célula que desciende de las células de la cresta neural son los melanocitos, células productoras de pigmento que se encuentran en los folículos pilosos y la piel. La migración de precursores nerviosos y melanocitos desde la parte superior del embrión a sus destinos finales está cuidadosamente controlada por genes reguladores.
Tales genes reguladores incluyen el receptor de endotelina tipo B (EDNRB). Una mutación en el medio del gen EDNRB, Ile118Lys, causa el síndrome de white letal. En esta mutación, un «error tipográfico» en el ADN confunde la isoleucina con la lisina. La proteína EDNRB resultante es incapaz de cumplir su papel en el desarrollo del embrión, limitando la migración de los precursores de melanocitos y neuronas entéricas.
En el caso de LWS, una sola copia de la mutación EDNRB, el estado heterocigoto, produce un rasgo identificable, pero con un resultado muy diferente del estado homocigoto.
Para producir un potro con LWS, ambos padres deben ser heterocigotos o portadores del gen mutado. Sin pruebas genéticas, algunos portadores se identifican erróneamente con marcas blancas debido a otro gen, mientras que algunos incluso se clasifican como sólidos.
La presencia de este gen en una variedad de poblaciones de caballos en América del Norte sugiere que la mutación ocurrió en la historia temprana de los Estados Unidos, tal vez en un caballo de tipo español.
Heterocigoteseditar
Los caballos heterocigotos para la mutación Ile118Lys en el gen EDNRB equino, portadores del síndrome blanco letal, generalmente exhiben un patrón de manchas blancas llamado «marco» o «marco overo». El armazón se caracteriza por manchas blancas dentadas, claramente definidas y orientadas horizontalmente que corren a lo largo del cuello, los hombros, el flanco y los cuartos traseros del caballo. El patrón del marco por sí solo no produce marcas blancas que cruzan la espalda, o afectan las patas o la cola. Sin embargo, a menudo produce caras calvas y ojos azules. El término «marco» describe el efecto de ver un caballo con un patrón de marco desde un lado: las marcas blancas parecen estar «enmarcadas» por un borde de color oscuro. Hasta la fecha, los animales que son portadores heterocigotos no presentan problemas de salud asociados con el estado de solo portador.
No todos los caballos con la mutación heterocigótica se ajustan exactamente a la descripción visual estándar. Un caballo con la mutación Ile118Lys en EDNRB que no se identifica fácilmente como un modelo de marco se llama marco críptico. Además de los armazones crípticos, una proporción significativa de caballos con el fenotipo de armazones se identifican visualmente erróneamente, incluso en entornos clínicos. Un estudio encontró que a partir de un grupo de pinturas registradas inspeccionadas visualmente, el 18% de los sólidos de reproductores y el 35% de los caballos con cara calva eran en realidad armazones. Sin embargo, más de una cuarta parte de las Pinturas registradas en la categoría «overo» no eran marcos, y por el contrario, el 10% de los caballos registrados como tobiano también llevaban genética de marcos. La dificultad para identificar con precisión los bastidores ha contribuido a la cría accidental de potros LWS.
Los caballos mínimamente marcados heterocigotos para la mutación Ile118Lys no son infrecuentes: un pura sangre probado con ADN tiene marcas blancas limitadas a un ardor pesado en la parte inferior y dos calcetines por debajo de la rodilla. Una yegua de cuarto de caballo dio positivo para el gen después de que ella y un semental con pintura de montura produjeran un potro de LWS; las marcas de la yegua eran un fuego delgado con una mancha blanca desconectada en la fosa nasal derecha, sin otras marcas blancas. Un estudio importante identificó dos caballos en miniatura que estaban completamente sin marcar, pero que dieron positivo para el gen Ile118Lys.
Se dan múltiples teorías para esto. La variabilidad en el porcentaje de individuos con un genotipo específico que expresa un fenotipo asociado se denomina penetrancia, y esto puede ser simplemente evidencia de penetrancia variable. Varios grupos de investigación han sugerido que otros genes «supresores» pueden limitar la expresión de manchas blancas con patrones de marco.
En el otro extremo del espectro, algunos caballos de manchas blancas están tan marcados que el carácter del patrón del marco está enmascarado. En particular, el patrón tobiano, un gen dominante, es epistático a overo. Otros genes con manchas blancas incluyen el blanco salpicado o «splash», el sabino y el»calico». Cualquier combinación, o todos, de estos genes manchados de blanco pueden actuar juntos para producir caballos con tanto blanco que la presencia de armazón no se puede determinar sin una prueba de ADN.
La terminología ambigua también ha contribuido a la confusión que rodea a esta enfermedad. Actualmente, la American Paint Horse Association clasifica a los caballos como tobiano, solid,» overo » y tovero. La asociación divide «overo» en tres categorías: Frame, Splash y Sabino. En el pasado, » overo «se usaba aún más libremente, para referirse a animales manchados que eran»Pintura, pero no tobiano». Sin embargo, no menos de cuatro—y probablemente muchos más—patrones genéticamente distintos se incluyen bajo el término «overo». Para ser categorizado como «overo» por el APHA, un caballo debe ajustarse a una descripción escrita: las manchas blancas no cruzan la espalda, al menos una pata de color sólido, una cola sólida, marcas faciales y manchas blancas irregulares, dispersas o salpicadas. Para complicar aún más las cosas, varios patrones de Sabino también aparecen en algunas razas de caballos que no llevan genes para el marco o cualquier otro patrón de manchado.
Asimismo, la clasificación oficial de un caballo como sólido sin manchas no se basa en pruebas genéticas, sino en una descripción visual. Los caballos que llevan genes para armazón y otros patrones de manchas blancas pueden estar tan mínimamente marcados que carecen de los requisitos mínimos del registro para el blanco. Esto ayuda a explicar los caballos supuestamente sólidos que producen crías manchadas, llamadas cropouts.
La práctica de larga data de clasificar a los caballos de pintura de esta manera contribuyó a la incorporación de la palabra «overo» en algunos de los títulos utilizados para describir la enfermedad, como el síndrome del potro blanco letal overo. Sin embargo, «overo» se refiere a varios patrones de manchas blancas no relacionados genéticamente, y solo el patrón de marco es indicativo del síndrome. La confusión sobre la naturaleza de LWS se ve reforzada por declaraciones como» hay muchos overos que no llevan el alelo letal», lo cual es técnicamente correcto, pero solo porque el término» overo » también abarca patrones de salpicadura y sabino, así como marco.
Homocigoteseditar
Los homocigotos para la mutación Ile118Lys en el gen del receptor de endotelina tipo B equino tienen síndrome de white letal. En cualquier cruce de dos padres portadores, la probabilidad estadística de producir un potro vivo de color sólido es del 25%; existe una probabilidad del 50% para un potro vivo con patrones de marco; y existe un 25% de probabilidad de un potro de LWS.
Producir patrones de color de marco sin producir blancos letaleseditar
Los colores de capa manchada, incluido el marco, son populares y buscados por los criadores. Mientras que muchos potros letales de síndrome blanco se producen accidentalmente cuando los criadores cruzan dos marcos crípticos no probados, o un marco conocido y un marco críptico, algunos se producen por la cría intencional de dos marcos conocidos, ya sea por ignorancia o indiferencia. Producir un potro con LWS ahora es completamente evitable, porque la mayoría de los principales laboratorios de genética animal ahora ofrecen la prueba de ADN para ello. Ya sea que un caballo parezca visualmente tener el patrón de armazón o no, se recomienda probar caballos de linaje «overo» o de armazón.La probabilidad estadística de producir un potro vivo con patrón de marco al cruzar dos cuadros es del 50%, las mismas probabilidades de producir un potro vivo con patrón de marco de una cría de marco a no marco, que no conlleva riesgo de producir un potro con síndrome blanco letal. Por lo tanto, la cría de overos de dos marcos no aporta ningún beneficio a los criadores que esperan producir otro overo de marco.
Dominante o recesivo?Editar
El síndrome de blanco letal ha sido descrito por los investigadores como hereditario dominante y recesivo. El síndrome blanco letal se describe como recesivo porque los heterocigotos (escritos Oo o N/O) no se ven afectados por la agangliosis intestinal. Sin embargo, si se incluye el rasgo de patrón de marco, la herencia del rasgo sigue un patrón dominante incompleto. El concepto de «recesivo» y «dominante» es anterior a la biología molecular y técnicamente se aplica solo a los rasgos, no a los genes en sí. En condiciones pleiotrópicas, como LWS, la aplicación de «recesivo» o «dominante» puede ser ambigua.
Un problema aparte es la nomenclatura aplicada al patrón de marco en sí. Si bien sigue un patrón dominante de herencia, se producen desviaciones. La mayoría de los caballos con la mutación Ile118Lys exhiben el patrón de montura reconocible, pero un pequeño porcentaje está demasiado modestamente marcado para ser clasificado como «manchado» por los registros de razas. Estos caballos «sólidos», criados para un compañero sólido, pueden producir marcos con marcas clásicas. El fenómeno de «recorte» puede hacer que el marco parezca seguir un modo recesivo de herencia.