Aclaramiento de complejos inmunes
El sistema de fagocitos mononucleares desempeña un papel central en la eliminación de complejos inmunes de la circulación, con aclaramiento mediado por familias de receptores de Cf y complemento en fagocitos mononucleares, neutrófilos y otras células. La presencia de receptores C3 en eritrocitos de primates, pero no en eritrocitos de otras especies, sugiere un mecanismo de tráfico aplicable a seres humanos, pero no a animales experimentales no primates.19,20 Complejos inmunes que habían activado el complemento y unido a C3 en la circulación podrían unirse al receptor del complemento CR1 en el eritrocito y serían transportados al hígado y al bazo mientras se unían a los glóbulos rojos, y esos complejos inmunes serían fagocitados por células del sistema fagocitario mononuclear (principalmente a través de receptores Fc). En el hígado, las células Kuppfer cumplen esta función fagocítica. En los bazos de los seres humanos y algunas otras especies (pero no de ratones, ratas, cobayas o conejos), el filtrado esplénico y el atrapamiento del complejo inmunitario pueden llevarse a cabo al menos en parte en elipsoides esplénicos, que son estructuras que consisten en segmentos capilares especializados rodeados de macrófagos.21
Se han empleado diversas sondas para determinar experimentalmente la cinética y los lugares de eliminación del complejo inmunitario en seres humanos. Los investigadores usaron eritrocitos recubiertos con anticuerpos IgG, IgG agregada, complejos inmunitarios preformados y antígenos infundidos en sujetos preinmunizados. Davies y sus colegas han realizado estudios utilizando varios complejos inmunes solubles diferentes como sondas, incluyendo tétanos / antitetánicos, antígeno/anticuerpos de superficie de la hepatitis B e IgG murina/IgG anti-ratón humano.22 Los dos primeros tipos de complejos inmunes se formaron in vitro y luego se inyectaron en los sujetos. Cuando los complejos inmunes solubles de antígeno de superficie y anticuerpo de la hepatitis se hacen intencionalmente «pequeños» (como no fijar el complemento de manera eficiente y que, por lo tanto, no se unen a los receptores del complemento en los glóbulos rojos), el hígado elimina >90%.23 El descanso de aclaramiento no difirió entre individuos normales y sujetos con LES.
Aproximadamente del 2 al 6% de estos complejos inmunes no fijadores del complemento se eliminaron en el bazo, sin que se observara diferencia entre los pacientes con LES y los individuos normales. En contraste con la eliminación normal de complejos inmunes observada en pacientes con LES, se observó que el destino de los complejos inmunes en el hígado era anormal. Los complejos inmunes radiomarcados se eliminaron del hígado más rápidamente en los pacientes con LES que en los individuos normales, y en los pacientes con LES hubo significativamente más complejos inmunes que contenían IgG intactos en momentos posteriores (después de 1 y 4 horas), lo que indica la liberación de complejos inmunes del hígado. Estos datos sugieren que la retención y el catabolismo de complejos inmunes en el hígado se vieron afectados en el LES, lo que llevó a la recirculación de complejos inmunes intactos después de la liberación del hígado.
En otros estudios, el agotamiento del complemento condujo a una eliminación acelerada de complejos inmunes por el hígado y el bazo y podría haberse asociado con un aumento de la deposición tisular de complejos inmunes,24 lo que sugirió a los autores que la unión de glóbulos rojos de complejos inmunes podría tener un papel en «amortiguar» cargas excesivas de complejos inmunes hasta que los fagocitos mononucleares los eliminan. Otros han sugerido que la unión de complejos inmunes a los eritrocitos podría tener un papel en el procesamiento o degradación de complejos inmunes en los eritrocitos.25 Sin embargo, los ratones con deficiencia de C1q también demuestran un aclaramiento hepático acelerado inicial de los complejos inmunes y un aclaramiento esplénico reducido.26 Debido a que los ratones carecen de receptores del complemento eritrocitario, es probable que la absorción hepática acelerada en ratones con deficiencia de C1q no dependa de los eritrocitos, lo que indica que el complemento modula el aclaramiento del complejo inmunitario por otros mecanismos.
Davies y colleagues27 administraron IgG murina e IgG antimouse humana para estudiar complejos inmunitarios formados in vivo, un experimento que podría considerarse más representativo de la fisiología natural. A las pacientes con carcinoma de ovario se les administraron anticuerpos antitumorales monoclonales murinos 131I y, posteriormente, IgG antimouse humano 125I. Los complejos inmunes eran grandes pero de un tamaño que posiblemente se encontraría fisiológicamente. Los complejos inmunes solubles se formaron en 5 minutos, activaron el complemento y se eliminaron con una semivida de 11 minutos en el hígado y sin un aumento detectable de la radiactividad sobre el bazo. Entre el 8 y el 11% del total de complejos inmunes disponibles unidos a los eritrocitos, y en el momento del pico de unión a eritrocitos de eritrocitos, los complejos inmunes constituyeron aproximadamente el 20% del total de complejos circulantes. La mayoría de los complejos inmunes solubles se eliminaron por mecanismos en gran medida independientes de los glóbulos rojos, y el lugar de aclaramiento de estos complejos solubles en el hígado difiere sustancialmente del aclaramiento esplénico de los eritrocitos sensibilizados notificado previamente.28
En pacientes con LES, varios estudios han demostrado que el aclaramiento de los eritrocitos sensibilizados a anticuerpos es más lento que el aclaramiento en controles normales, y más lento en pacientes con enfermedad renal activa que en los que no la tienen.29,30 Investigadores de Leiden han administrado IgG humana agregada radioactiva (123I-AHG) a pacientes con LES para explorar el destino de los complejos inmunes solubles circulantes en pacientes con LES. Los investigadores describieron un aclaramiento rápido inicial y más tarde un aclaramiento más lento de los complejos inmunes de la circulación (ambos reportados en términos de tiempo hasta la eliminación del 50% del material máximo, T1/2). En su primer estudio, los autores informaron que la fase inicial T1/2 no fue significativamente diferente entre los pacientes con LES y los controles, mientras que la segunda fase T1/2 se prolongó en el grupo de pacientes.31
En el segundo estudio, se observó que los eritrocitos de los pacientes con LES presentaban una disminución del número de RC1, lo que se asoció con una menor unión de la GAI a los glóbulos rojos y con una tasa inicial de aclaramiento de la GAI más rápida (media del tiempo de descanso hasta la eliminación 5,2 ±0,2 minutos en los pacientes frente a 6,6 ±0,2 minutos en los controles, p = 0,01). La fase posterior del aclaramiento de AHG fue similar en pacientes y controles (T1/2 148 ±18 frente a 154 ±20 minutos). Tanto la captación hepática máxima como el tiempo necesario para alcanzar la captación hepática máxima fueron similares en pacientes con LES y controles. De interés, la característica más predictiva de la tasa de aclaramiento de AHG en pacientes con LES fue la concentración sérica de IgG, que se correlacionó inversamente (r = -0,66) con la tasa de aclaramiento. Los autores especularon que la concentración de IgG sérica en pacientes con LES era un determinante primario de la proporción de receptores Fc ocupados, y por lo tanto gobernaba la tasa de aclaramiento de AHG.32
La importancia de la eliminación rápida y muy temprana de los complejos inmunes de la circulación fue demostrada por Schifferli y sus colegas, que examinaron la eliminación de los complejos inmunes compuestos de toxina tetánica y antitetánica en 4 pacientes con LES, así como en otros 11 pacientes y 9 sujetos normales.33 Los autores informaron que la eliminación de estos grandes complejos de la circulación ocurrió en dos fases: una fase de «atrapamiento» muy rápida que ocurrió en el primer minuto y una fase posterior monoexponencial. En 1 de 9 individuos normales y 11 de 15 pacientes, más del 8% de los complejos inmunes inyectados se retiraron de la circulación («atrapados») en el primer minuto después de la administración, un punto de tiempo y una cantidad eliminados que no se podían atribuir al aclaramiento por el hígado y el bazo y, por lo tanto, el atrapamiento presumiblemente resultó en la deposición de complejos inmunes en tejidos periféricos. Este atrapamiento inicial se observó en pacientes con deficiencias del complemento sérico y se asoció con niveles más bajos de CR1 en los eritrocitos. La fase posterior de aclaramiento del complejo inmunitario fue exponencial a lo largo de los 60 minutos de medición, con una eliminación de entre 9,9 y 18,7% por minuto en los pacientes normales y de 8,6 a 32,2% por minuto en los pacientes. Cuando se inyectaron a los pacientes complejos inmunes opsonizados unidos in vitro a los eritrocitos a través de CR1, se liberó del 10 al 81% de los complejos inmunes de los eritrocitos en el minuto 1 de la inyección. La extensión de esta liberación se correlacionó inversamente con el número/celda de CR1.
En conjunto, estos estudios de aclaramiento de complejos inmunes solubles en pacientes con LES argumentan que el aclaramiento hepático de complejos inmunes (que rige la eliminación en fase tardía de complejos inmunes solubles) es probablemente normal en pacientes con LES. Los números bajos de CR1 en eritrocitos o la hipocomplementemia profunda pueden permitir la deposición de complejos inmunes dentro de los tejidos durante la fase temprana de eliminación de complejos inmunes. La reducción de los números de CR1 es una anomalía adquirida asociada con LES activo.34 No está claro el grado en que las anomalías en los mecanismos de eliminación de complejos inmunes observadas en estos experimentos contribuyen a la deposición de complejos inmunes en los sitios de lesión tisular.
Más recientemente, las investigaciones han explorado las implicaciones de los polimorfismos en varios receptores Fcy con respecto a su papel potencial en la eliminación de complejos inmunes de la circulación y la causa de una predisposición al LES. La falta del alelo H131 de la FcyRIIA, que es responsable de la eliminación eficiente de los complejos inmunes que contienen IgG2, se ha asociado con nefritis lúpica en negros estadounidenses.35 Un informe ha implicado un polimorfismo genético funcionalmente importante de FcyRIIIA como factor de riesgo de LES en un grupo de pacientes genéticamente diverso.36