EFECTOS SECUNDARIOS
Las siguientes reacciones adversas graves se describen a continuación y en otras partes de la etiqueta:
- Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva (LMP)
- Infecciones por herpes
- Hepatotoxicidad
- Hipersensibilidad/Formación de Anticuerpos
- Inmunosupresión/Infecciones
Experiencia en Ensayos Clínicos
Dado que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variadas, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas observadas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Las reacciones adversas más frecuentes (incidencia ≥ 10%)fueron cefalea y fatiga en los estudios de esclerosis múltiple (EM) y enfermedad de Crohn (EC). Otras reacciones adversas frecuentes (incidencia ≥ 10%) en la población con esclerosis múltiple fueron artralgia, infección del tracto urinario, infección por el tracto respiratorio inferior, gastroenteritis, vaginitis, depresión, dolor en las extremidades,malestar abdominal, diarrea NOS y erupción cutánea. Otras reacciones adversas frecuentes (incidencia ≥ 10%) en la población con EC fueron infecciones del tracto respiratorio superior y náuseas.
Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia que resultaron en la intervención clínica (es decir, la interrupción de TYSABRI) en los estudios de EM fueron urticaria (1%) y otras reacciones de hipersensibilidad (1%), y en los estudios de CD (Estudios CD1 y CD2) fueron la exacerbación de la enfermedad de Crohn (4,2%)y reacciones de hipersensibilidad agudas (1,5%) .
Un total de 1617 pacientes con esclerosis múltiple en estudios controlados recibieron TYSABRI, con una duración media de exposición de 28 meses. Un total de 1.563 pacientes recibieron TYSABRI en todos los estudios de EC durante una mediana de exposición de 5 meses; de estos pacientes, el 33% (n=518) recibió al menos un año de tratamiento y el 19% (n=297) recibió al menos dos años de tratamiento.
Ensayos Clínicos de Esclerosis Múltiple
Las reacciones adversas graves más frecuentes en el estudio MS1 con TYSABRI fueron infecciones (3,2% frente a 2,6% inplacebo, incluyendo infección del tracto urinario y neumonía), reacciones de hipersensibilidad aguda (1,1% frente a 0,3%,incluyendo anafilaxia/reacción anafilactoide ), depresión(1,0% frente a 1,0%, incluyendo ideación o intento de suicidio) y colelitiasis (1,0% frente al 0,3%). En el estudio MS2, las reacciones adversas graves de apendicitis también fueron más frecuentes en los pacientes que recibieron TYSABRI (0,8% frente al 0,2% en el placebo).
En la tabla 2 se enumeran las reacciones adversas y las anomalías de laboratorio seleccionadas que se produjeron en el estudio MS1 con una incidencia al menos 1 punto porcentual superior en los pacientes tratados con TYSABRI que en los pacientes tratados con placebo.
Cuadro 2: Reacciones adversas en el Estudio MS1 (MonotherapyStudy)
| las Reacciones Adversas (Término Preferido) | TYSABRI n=627 % |
Placebo n=312 % |
| General | ||
| dolor de Cabeza | 38 | 33 |
| la Fatiga | 27 | 21 |
| Artralgia | 19 | 14 |
| molestia en el Pecho | 5 | 3 |
| Otras reacciones de hipersensibilidad** | 5 | 2 |
| reacciones de hipersensibilidad Aguda** | 4 | <1 |
| alergia Estacional | 3 | 2 |
| Rigores | 3 | <1 |
| El aumento de peso | 2 | <1 |
| pérdida de Peso | 2 | <1 |
| la Infección | ||
| infección del tracto Urinario | 21 | 17 |
| infección del tracto respiratorio Inferior | 17 | 16 |
| Gastroenteritis | 11 | 9 |
| la Vaginitis* | 10 | 6 |
| las infecciones de los Dientes | 9 | 7 |
| el Herpes | 8 | 7 |
| La Amigdalitis | 7 | 5 |
| Psiquiátricos | ||
| La Depresión | 19 | 16 |
| Musculoesquelético/Trastornos Del Tejido Conectivo | ||
| Dolor en las extremidades | 16 | 14 |
| Músculo cramp | 5 | 3 |
| Joint swelling | 2 | 1 |
| Gastrointestinal | ||
| Abdominal discomfort | 11 | 10 |
| Diarrhea NOS | 10 | 9 |
| Abnormal liver function test | 5 | 4 |
| Skin | ||
| Rash | 12 | 9 |
| Dermatitis | 7 | 4 |
| Pruritus | 4 | 2 |
| sudores nocturnos | 1 | 0 |
| Trastornos Menstruales* | ||
| menstruación Irregular | 5 | 4 |
| la Dismenorrea | 3 | <1 |
| la Amenorrea | 2 | 1 |
| quiste de Ovario | 2 | <1 |
| Trastornos Neurológicos | ||
| Vértigo | 6 | 5 |
| Somnolencia | 2 | <1 |
| Trastornos Renales y Urinarios | ||
| urgencia Urinaria/frecuencia | 9 | 7 |
| la incontinencia Urinaria | 4 | 3 |
| Lesión | ||
| la Extremidad de la lesión NOS | 3 | 2 |
| laceración de la Piel | 2 | <1 |
| quemadura Térmica | 1 | <1 |
| *basada en el Porcentaje de pacientes de sexo femenino únicamente. * * Las reacciones agudas frente a otras reacciones de hipersensibilidad se definen como las que ocurren dentro de las 2 horas posteriores a la perfusión frente a las que ocurren más de 2 horas. |
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En el estudio MS2, el edem periférico fue más frecuente en pacientes que recibieron TYSABRI (5% frente a 1% en placebo).
Estudios Clínicos de Enfermedad de Crohn
Las siguientes reacciones adversas graves en los estudios de inducción CD1 y CD2 se notificaron con mayor frecuencia con TYSABRI que con placebo y se produjeron con una incidencia de al menos 0,3%: obstrucción intestinal o estenosis (2% frente a 1% enplacebo), reacciones agudas de hipersensibilidad (0.5% frente a 0%), adherencias abdominales(0,3% frente a 0%) y colelitiasis (0,3% frente a 0%). En el estudio de mantenimiento CD3 se observaron reacciones adversas graves similares. En la tabla 3 se enumeran las reacciones adversas ocurridas en los estudios CD1 y CD2 (exposición media de 2,8 meses).La tabla 4 enumera las reacciones adversas que se produjeron en el estudio CD3 (exposición media de 11,0 meses).
Cuadro 3: Reacciones adversas en los Estudios CD1 y CD2(Estudios de Inducción)
| Reacciones Adversas* | TYSABRI n=983 % |
Placebo n=431 % |
| General | ||
| dolor de Cabeza | 32 | 23 |
| la Fatiga | 10 | 8 |
| Artralgia | 8 | 6 |
| enfermedad similar a la Influenza | 5 | 4 |
| reacciones de hipersensibilidad Aguda | 2 | <1 |
| Temblor | 1 | <1 |
| la Infección | ||
| infección del tracto respiratorio Superior | 22 | 16 |
| las infecciones Vaginales** | 4 | 2 |
| la infección Viral | 3 | 2 |
| infección del tracto Urinario | 3 | 1 |
| Respiratorio | ||
| Pharyngolaryngeal dolor | 6 | 4 |
| Tos | 3 | <1 |
| Aparato Digestivo | ||
| Náuseas | 17 | 15 |
| La Dispepsia | 5 | 3 |
| El Estreñimiento | 4 | 2 |
| La flatulencia | 3 | 2 |
| la estomatitis aftosa | 2 | <1 |
| la Piel | ||
| Erupción | 6 | 4 |
| La piel seca | 1 | 0 |
| Trastorno Menstrual | ||
| Dismenorrea** | 2 | <1 |
| * Se produjo con una incidencia de al menos un 1% más alta en los pacientes tratados con inTYSABRI que en los pacientes tratados con placebo. * * Porcentaje basado únicamente en pacientes de sexo femenino. |
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Cuadro 4: Negativas Reactionsin Estudio CD3 (Mantenimiento Estudio)
| Reacciones Adversas* | TYSABRI n=214 % |
Placebo n=214 % |
| General | ||
| dolor de Cabeza | 37 | 31 |
| enfermedad similar a la Influenza | 11 | 6 |
| edema Periférico | 6 | 3 |
| el dolor de Muelas | 4 | <1 |
| la Infección | ||
| la Gripe | 12 | 5 |
| Sinusitis | 8 | 4 |
| las infecciones Vaginales** | 8 | <1 |
| la infección Viral | 7 | 3 |
| Respiratorio | ||
| Tos | 7 | 5 |
| aparato Digestivo | ||
| dolor abdominal bajo | 4 | 2 |
| trastornos Musculoesqueléticos y del Tejido Conectivo | ||
| el dolor de Espalda | 12 | 8 |
| Menstrual Trastorno | ||
| Dismenorrea** | 6 | 3 |
| * Se produjo con una incidencia de al menos un 2% superior en los pacientes tratados con TYSABRI que en los tratados con placebo. * * Porcentaje basado únicamente en pacientes de sexo femenino. |
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Se produjeron infecciones
Multifocaleucoencefalopatía progresiva (LMP) en tres pacientes que recibieron ensayos inclínicos de TYSABRI . Se observaron dos casos de LMP en los 1.869 pacientes con esclerosis múltiple que recibieron tratamiento durante una mediana de 120 semanas. Estos dos pacientes habían recibido TYSABRI además de interferón beta-1a . El tercer caso ocurrió después de ocho dosis en uno de los 1043 pacientes con enfermedad de Crohn que fueron evaluados para LMP. En el entorno postcomercialización, se han notificado casos adicionales de LMP en pacientes con esclerosis múltiple y enfermedad de Crohn tratados con TYSABRI que no reciben terapia inmunomoduladora concomitante.
En los ensayos MS1 y MS2 , la tasa de cualquier tipo de infección fue de aproximadamente 1,5 por paciente-año, tanto en pacientes tratados con TYSABRI como en pacientes tratados con placebo.Las infecciones fueron predominantemente infecciones del tracto respiratorio superior, gripe e infecciones del tracto urinario. En el estudio MS1, la incidencia de infección grave fue de aproximadamente el 3% en los pacientes tratados con TYSABRI y en los pacientes tratados con placebo. La mayoría de los pacientes no interrumpieron el tratamiento con TYSABRI durante lasinfecciones. La única infección oportunista en la clínica de esclerosis múltiple fue un caso de gastroenteritis criptosporidial con un curso prolongado.
En los estudios CD1 y CD2 , la tasa de cualquier tipo de infección fue de 1,7 por paciente-año en pacientes tratados con TYSABRI y 1.4 por paciente-año en pacientes tratados con placebo. En el estudio CD3, la incidencia de cualquier tipo de infección fue de 1,7 por paciente-año en pacientes tratados con TYSABRI y fue similar en pacientes tratados con placebo. Las infecciones más comunes fueron nasofaringitis, infección de las vías respiratorias superiores einfluenza. La mayoría de los pacientes no interrumpieron el tratamiento con TYSABRI durante lasinfecciones, y la recuperación se produjo con el tratamiento adecuado. El uso concomitante de Tysabri en ensayos clínicos de EC con esteroides y/o metotrexato crónicos, 6-MP y azatioprina no produjo un aumento de las infecciones globales en comparación con TYSABRI solo; sin embargo,el uso concomitante de tales agentes podría aumentar el riesgo de infecciones graves.
En los estudios CD1 y CD2, la incidencia de infección grave fue de aproximadamente el 2,1% tanto en pacientes tratados con TYSABRI como en pacientes tratados con placebo. En el estudio CD3, la incidencia de infecciones graves fue aproximadamente del 3,3% en los pacientes tratados con TYSABRI y de aproximadamente el 2,8% en los pacientes tratados con placebo.
En ensayos clínicos de EC, se han observado infecciones oportunistas(neumonía por pneumocystis carinii,micobacterias pulmonares intracelulares, aspergilosis broncopulmonar y burkholderia cepacia) en<1% de los pacientes tratados con TYSABRI; algunos de estos pacientes estaban recibiendo inmunosupresores concomitantes . Se produjeron dos meningitis no bacterianas graves en pacientes tratados con TYSABRI, en comparación con ninguna en pacientes tratados con placebo.
Reacciones relacionadas con la perfusión
En las pruebas clínicas se definió una reacción relacionada con la perfusión como cualquier acontecimiento adverso que se produjera en las dos horas siguientes al inicio de la perfusión. En los ensayos clínicos de EM, aproximadamente el 24% de los pacientes con multiplesclerosis tratados con TYSABRI experimentaron una reacción relacionada con la perfusión, en comparación con el 18% de los pacientes tratados con placebo. En los ensayos clínicos controlados de EC,se produjeron reacciones relacionadas con la perfusión en aproximadamente el 11% de los pacientes tratados con TYSABRI en comparación con el 7% de los pacientes tratados con placebo. Las reacciones más frecuentes en los pacientes con EM tratados con TYSABRI en comparación con los pacientes con EM tratados con placebo incluyeron cefalea, mareo, fatiga, urticaria, prurito y rigidez. Se observó acuteurticaria en aproximadamente el 2% de los pacientes. Se observaron otras reacciones de hipersensibilidad en el 1% de los pacientes que recibieron TYSABRI. Se produjeron reacciones graves de sensibilidad sistémica a la perfusión en 1% de los pacientes . Todos los pacientes se recuperaron con el tratamiento y/o la continuación de la perfusión.
Las reacciones relacionadas con la perfusión que fueron más frecuentes en pacientes con CDP que recibieron TYSABRI que en los que recibieron placebo incluyeron cefalea,náuseas, urticaria, prurito y rubor. Se producen reacciones graves a la perfusión en los ensayos clínicos CD1, CD2 y CD3 con una incidencia 1% en pacientes tratados con TYSABRI.
Los pacientes con EM y EC que resultaron persistentemente positivos para anticuerpos a TYSABRI tuvieron más probabilidades de tener una reacción relacionada con la perfusión que aquellos que fueron negativos para anticuerpos.
Inmunogenicidad
Al igual que con todas las proteínas terapéuticas, existe un potencial de inmunogenicidad. La detección de la formación de anticuerpos es altamente dependiente sobre la sensibilidad y especificidad del ensayo. Además, la incidencia observada de la positividad de anticuerpos (incluidos anticuerpos neutralizantes) en un ensayo puede estar influenciada por varios factores, como la metodología del ensayo, la manipulación de muestras, el momento de la recogida de muestras, los medicamentos concomitantes y la enfermedad subyacente. Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos tonatalizumab en los estudios descritos a continuación con la incidencia de anticuerpos en otros estudios o con otros productos puede inducir a error.
Los pacientes del estudio MS1 fueron sometidos a pruebas de anticuerpos frente al natalizumab cada 12 semanas. Los ensayos utilizados fueron inutilizables para detectar niveles bajos a moderados de anticuerpos contra el natalizumab.Aproximadamente el 9% de los pacientes que recibieron TYSABRI desarrollaron anticuerpos detectables al menos una vez durante el tratamiento. Aproximadamente el 6% de los pacientes presentaron anticuerpos positivos en más de una ocasión. Aproximadamente el 82% de los pacientes que resultaron ser persistentemente positivos para anticuerpos desarrollaron anticuerpos detectables a las 12 semanas.Los anticuerpos anti-natalizumab se neutralizaron in vitro.
La presencia de anticuerpos antinatalizumab se correlacionó con una reducción de los niveles séricos de natalizumab. En el ensayo MS1, la concentración sérica media de natalizumab antes de la perfusión en la semana 12 en pacientes con anticuerpos negativos fue de 15 mcg/ml en comparación con 1,3 mcg/ml en pacientes con anticuerpos positivos.La persistencia de anticuerpos positivos dio lugar a una disminución sustancial de la eficacia de TYSABRI. El riesgo de aumento de la discapacidad y la tasa anual de recaídas fueron similares en pacientes tratados con TYSABRI con anticuerpos persistentemente positivos y en pacientes que recibieron placebo. Un fenómeno similar también se observó en la MS2.
Las reacciones relacionadas con la perfusión que se asociaron con mayor frecuencia con anticuerpos positivos persistentes incluyeron urticaria, rigidez,náuseas, vómitos, cefalea, rubor, mareo, prurito, temblor, sensación de frío y pirexia. Las reacciones adversas adicionales más frecuentes en pacientes con anticuerpos positivos persistentes incluyeron mialgia, hipertensión, disnea, ansiedad y taquicardia.
Los pacientes de los estudios de EC se sometieron por primera vez a la prueba de anticuerpos en la semana 12, y en una proporción sustancial de pacientes, esta fue la única prueba realizada, dada la duración de 12 semanas de los estudios controlados con placebo. Aproximadamente el 10% de los pacientes presentaron anticuerpos antinatalizumab al menos en una ocasión. El cinco por ciento (5%) de los pacientes presentaron anticuerpos positivos en más de una ocasión. Los anticuerpos persistentes redujeron la eficacia y aumentaron las reacciones relacionadas con la perfusión con síntomas que incluyen urticaria, prurito, náuseas, rubor y disnea.
Se desconoce la inmunogenicidad a largo plazo de TYSABRI y los efectos de niveles bajos a moderados de anticuerpos frente al natalizumab .
Experiencia postcomercialización
Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso post-aprobación de TYSABRI. Dado que estas reacciones se notifican de forma voluntaria a partir de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a la droga.
Trastornos de la sangre: anemia hemolítica
Lea toda la información de prescripción de la FDA para Tysabri (Natalizumab)