FLT3 inibitori nella leucemia mieloide acuta

Leucemia mieloide acuta (AML) rimane una malattia altamente resistente alla chemioterapia convenzionale, con una sopravvivenza mediana di soli 4 mesi per la malattia recidivata e/o refrattaria . Il profiling molecolare mediante PCR e sequenziamento di nuova generazione ha rivelato una varietà di mutazioni genetiche ricorrenti . Nuovi agenti stanno rapidamente emergendo come terapia mirata per LMA ad alto rischio . Nel 1996, la tirosina chinasi 3 del tipo di FMS / duplicazione interna in tandem (FLT3 / ITD) in primo luogo è stata riconosciuta come gene frequentemente mutato in AML . Secondo la stratificazione del rischio ELN 2017, i pazienti con FLT3 / ITDhigh-positive AML sono classificati nella categoria di rischio avverso. Questa mutazione causa resistenza alla chemioterapia convenzionale. Sebbene i pazienti con AML possano essere curati con trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT), la maggior parte di questi pazienti è ad alto rischio di recidiva. Pertanto, il tasso di guarigione complessivo di AML è solo del 30-40%.

Il gene FLT3/ITD si trova in circa il 30% dei pazienti con LMA con citogenetica normale. FLT3 / ITD appartiene alla famiglia di tipo III dei recettori tirosin chinasi . Il gene FLT3 si trova sul cromosoma 13 .q12. Si esprime principalmente nei progenitori ematopoietici umani e nelle cellule dendritiche e svolge ruoli chiave nella proliferazione, differenziazione e sopravvivenza delle cellule leucemiche . L’attivazione costitutiva del gene FLT3/ITD innesca più cascate di segnalazione a valle, come le vie STAT5, RAS, MEK e PI3K/AKT , e in definitiva causa la soppressione dell’apoptosi e la differenziazione delle cellule leucemiche, inclusa la disregolazione della proliferazione delle cellule leucemiche .

Gli inibitori multipli di FLT3 sono in studi clinici per il trattamento di pazienti con AML mutata FLT3 / ITD. In questa recensione, abbiamo riassunto gli studi preclinici e clinici sui nuovi inibitori FLT3, inclusi sorafenib, lestaurtinib, sunitinib, tandutinib, quizartinib, midostaurin, gilteritinib, crenolanib, cabozantinib, Sel24-B489, G-749, AMG 925, TTT-3002 e FF-10101.

Inibitori FLT3 di prima generazione

Sorafenib

Sorafenib è un inibitore multichinasi orale di RAF-1, VEGF, c-KIT, PDGFR, ERK e FLT3. Attualmente, sorafenib è approvato per il trattamento del carcinoma epatocellulare e del carcinoma a cellule renali. Sorafenib ha anche un potente effetto anti-leucemico sulla LMA FLT3-mutata. Inibisce completamente l’attività FLT3/ITD con un IC50 di 69,3 ng / ml .

Meccanismi di sorafenib effetti sulla LMA

Esistono diversi meccanismi che spiegano l’efficacia di sorafenib per il trattamento della LMA. In primo luogo, sorafenib promuove la secrezione di IL-15 dalle cellule leucemiche FLT3/ITD-mutate e migliora il tempo di sopravvivenza dei pazienti con AML FLT3/ITD-positivo . In secondo luogo, in pazienti trattati con sorafenib sono state osservate percentuali di blast persistentemente basse, invasione cellulare CD3+ nell’epidermide, elevata percentuale di linfociti CD8+ nel midollo osseo e alti livelli di espressione di geni COL4A3, TLR9, FGF1 e IL-12 . Sorafenib ha anche dimostrato di bloccare la fosforilazione STAT3 mediata dalla chinasi Src e riduce l’espressione di proteine regolatrici di apoptosi come Mcl-1 e Bcl-2 . Infine, sorafenib diminuisce la necroptosi mimetica indotta da Smac nelle cellule leucemiche resistenti all’apoptosi .

Sorafenib più chemioterapia per il trattamento di AML

Sorafenib combinato con chemioterapia convenzionale è in fase di studio per la terapia AML. Sorafenib e decitabina sono stati utilizzati in studi preclinici e clinici per il trattamento della LMA mutata da FLT3 / ITD in vitro e in vivo . Entrambi i farmaci hanno mostrato effetti antitumorali sinergici in una linea cellulare AML mutata da FLT3/ITD umana. In uno studio clinico, 5 pazienti su 6 hanno mostrato risposte complessivamente favorevoli, inclusi 4 pazienti recidivati / refrattari che hanno raggiunto la remissione completa con recupero della conta incompleta (CRi). Il tempo mediano di sopravvivenza di questi pazienti era di 155 giorni e i farmaci erano ben tollerati. Ravandi et al. riportati gli effetti di sorafenib combinato con 5-azacitidina (AZA) in 43 pazienti con LMA, inclusi 40 pazienti con mutazione FLT3/ITD . A tutti i pazienti è stata somministrata per via endovenosa AZA 75 mg/m2 / d per 7 giorni e per via orale sorafenib 400 mg continuamente. Il tasso di risposta (RR) è stato del 46%, remissione completa con recupero della conta incompleta (CRi) del 27%, remissione completa (CR) del 16% e remissione parziale (PR) del 3%. Recentemente, Mahdi et al. ha usato le stesse dosi di azacitidina e sorafenib per trattare con successo una paziente incinta con AML mutata da FLT3 / ITD . Dopo 1 ciclo di trattamento con azacitidina e sorafenib, il numero di blasti nel midollo osseo è notevolmente diminuito e FLT3/ITD non è risultato rilevabile. Il paziente era anche indipendente dalla trasfusione e la sua conta dei neutrofili era quasi normale dopo 4 cicli di trattamento. Soprattutto, il neonato era sano. Sorafenib è stato anche valutato in uno studio multicentrico di fase II a braccio singolo in pazienti di età ≥ 60 anni con LMA mutata con FLT3 (Tabella 1). Sorafenib è stato aggiunto alle terapie di induzione, consolidamento e mantenimento. Cinquantaquattro pazienti sono stati arruolati nello studio, 39 dei quali erano FLT3/ITD-positivi. La sopravvivenza globale (OS) a 1 anno nei pazienti con FLT3/ITD è stata del 62% e la sopravvivenza libera da malattia (DFS) e la OS sono state rispettivamente di 12,2 e 15,0 mesi. In un altro studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo di fase 2, condotto in Germania, 267 pazienti con LMA sono stati trattati con sorafenib e chemioterapia standard . Il risultato di questo studio ha mostrato che sorafenib aveva una sopravvivenza prolungata senza eventi (EFS), ma anche la tossicità era aumentata.

Applicazione di sorafenib in HSCT

Sorafenib ha mostrato risultati incoraggianti in HSCT per i pazienti con FLT3 / ITD-positivi AML. In un’analisi retrospettiva, 17 pazienti con AML FLT3/ITD-positivo hanno ricevuto sorafenib in associazione con allo-HSCT . Tra i 17 pazienti, 10 pazienti hanno iniziato sorafenib solo dopo il trapianto. Quattordici dei 17 pazienti hanno raggiunto la CR, mentre 5 pazienti alla fine hanno progredito. Cinque pazienti hanno mostrato segni pronunciati di tossicità, ma sono rimasti in remissione molecolare completa quando lo schema posologico è stato alternato. Sorafenib combinato con allo-HSCT ha indotto un tasso di recidiva più basso e una più lunga sopravvivenza libera da leucemia (LFS) in pazienti con AML mutata FLT3/ITD. In un altro studio, 144 pazienti trattati con lo stesso regime sono stati divisi in 4 gruppi. Il tasso di recidiva a 3 anni dei quattro gruppi era 22.2%, 18.8%, 15.8% e 46.1%, mentre i tassi di OS e LFS erano 74.9%, 78.1%, 84.6% e 50.9% e 69.4%, 78,1%, 80,4% e 34,8%, rispettivamente . Brunner et al. esaminato l’effetto di sorafenib come farmaco di mantenimento per i pazienti con FLT3 / ITD-mutato AML nella prima remissione completa dopo HSCT . La OS e la PFS a 2 anni nei 26 pazienti trattati con sorafenib erano rispettivamente dell ‘81% e dell’ 82%. L’incidenza cumulativa di recidiva a 2 anni è stata dell ‘ 8,2%. Tuttavia, non vi è stata alcuna differenza nella mortalità a 2 anni senza recidiva o cGVHD a 1 anno tra i pazienti trattati con sorafenib e il controllo. In un altro studio su sorafenib come farmaco di mantenimento dopo HSCT, sono stati arruolati 27 pazienti pediatrici con AML FLT3 / ITD-positivo . Di questi, 25 pazienti hanno raggiunto la remissione molecolare completa. Il sistema operativo a 1 anno e il PFS erano rispettivamente del 92 ± 6% e del 92 ± 5%. Sorafenib è stato anche usato come terapia di salvataggio pre e post – trapianto per 16 pazienti con AML refrattaria/recidivante FLT3-ITD-positiva (Tabella 2) . Dei 16 pazienti, 13 hanno raggiunto la CR. Il sistema operativo a 2 anni e il DFS erano rispettivamente 75,0 ± 10,8% e 50,5 ± 13,7%. Sono stati osservati rash cutaneo e tossicità gastrointestinale e cardiaca. In una relazione di follow-up a lungo termine di 29 pazienti con LMA FLT3/ITD-positiva recidivata dopo il trattamento con allo-SCT e sorafenib , il follow-up mediano è stato di 7,5 anni. In questo rapporto, 6 pazienti sono sopravvissuti, con 5 pazienti che hanno raggiunto una remissione completa sostenuta e 4 pazienti in remissione senza trattamento per una mediana di 4,4 anni.

Sunitinib

Sunitinib (SU11248) è un inibitore FLT3 a piccola molecola con selettività per PDGFR, VEGFR1, VEGFR2, KIT e FLT3 . Ha sia proprietà antitumorali dirette che antiangiogeniche. L’uso di sunitinib è attualmente approvato per il trattamento del carcinoma a cellule renali, del tumore stromale gastrointestinale e della LMA.

Meccanismi di sunitinib su AML

Il meccanismo dell’effetto di sunitinib contro AML è simile a quello di sorafenib . Uno studio ha trovato che la fosforilazione di STAT5 in pazienti con FLT3/ITD egualmente è stata ridotta . Curiosamente, SU11248 mostra effetti sinergici con citarabina o daunorubicina nell’inibire la proliferazione e la sopravvivenza dei mieloblasti AML primari che esprimono mutante FLT3/ITD, FLT3/D835V o FLT3/WT . Inoltre, sunitinib induce l’arresto di fase G1, aumenta l’espressione della molecola pro-apoptotica e diminuisce l’espressione della molecola anti-apoptotica nelle cellule AML .

Sunitinib combinato con chemioterapia per AML

Negli ultimi anni sono stati condotti ulteriori studi clinici su sunitinib con chemioterapia. In uno studio clinico di fase I / II, sunitinib e chemioterapia intensiva sono stati scelti per 22 pazienti con AML mutata FLT3 / ITD di età superiore ai 60 anni . Tredici pazienti, inclusi 8 pazienti con mutazione FLT3/ITD, hanno raggiunto la CR/CRi. La sopravvivenza mediana complessiva, libera da recidive e libera da eventi dei 17 pazienti è stata rispettivamente di 1,6, 1,0 e 0,4 anni. In un altro studio di fase I, 15 pazienti con LMA refrattaria sono stati trattati con SU11248 . I pazienti con mutazioni FLT3 hanno mostrato risposte morfologiche o parziali. Non è stata osservata tossicità dose-limitante nei pazienti trattati con SU11248 a 50 mg. Le tossicità di grado 2 più comuni sono state edema, affaticamento e ulcerazioni orali.

Lestaurtinib

Lestaurtinib (CEP-701) è un composto alcaloide indolocarbazolo biodisponibile per via orale derivato dal prodotto di fermentazione batterica K-252a. Ha attività contro le chinasi del recettore della tropomiosina, i recettori della neurotrofina, FLT3 e JAK2 . Diverso da altre tirosin chinasi del recettore di classe III, lestaurtinib ha un basso IC50 contro la fosforilazione FLT3. È interessante notare che lestaurtinib è citotossico per le linee cellulari AML umane che esprimono sia FLT3 mutante che wild-type e prolunga la sopravvivenza della leucemia FLT3/ITD in un modello murino .

Lestaurtinib per AML

In uno studio di fase II, lestaurtinib è stato usato in monoterapia in pazienti anziani non trattati con AML . Lestaurtinib è stato somministrato per via orale a dosi di 60 mg e 80 mg due volte al giorno per 8 settimane. Le percentuali di blasti nel midollo osseo e nel sangue periferico in 3 pazienti su 5 con FLT3 mutato sono state ridotte transitoriamente e i periodi di indipendenza trasfusionale sono stati prolungati. In un altro studio clinico di fase I/II, 14 pazienti con LMA mutata FLT3/ITD recidivante, refrattaria o a basso rischio hanno ricevuto lestaurtinib come terapia di salvataggio con un solo agente a dosi di 60 mg due volte al giorno . Cinque pazienti hanno mostrato risposte cliniche transitorie. Tuttavia, Levis et al. ha dimostrato che il trattamento con lestaurtinib dopo chemioterapia nella prima ricaduta non ha migliorato i tassi di risposta né prolungato la sopravvivenza dei pazienti con LMA mutata con FLT3/ITD . Inoltre, Knapper et al. ha anche dimostrato che lestaurtinib e la chemioterapia come terapia di prima linea non hanno prolungato la sopravvivenza globale di 5 anni o senza recidiva dei pazienti più giovani con AML non trattata con FLT3 mutato dagli studi britannici AML15 e AML17 (Tabella 3) .

Tandutinib

Tandutinib (MLN518, CT53518) è un nuovo inibitore a base di chinazolina delle tirosin chinasi del recettore di tipo III, FLT3, PDGFR e KIT. Tandutinib, ad una concentrazione che non influenza la normale formazione di colonie, ha dimostrato di inibire la crescita blastica in pazienti con LMA FLT3/ITD-positiva . Tandutinib induce l’apoptosi e inibisce la fosforilazione FLT3 / ITD, la proliferazione cellulare e la segnalazione delle vie MAPK e PI3K .

L’effetto clinico di tandutinib in pazienti con LMA è stato esaminato in uno studio di fase I. Tandutinib ha mostrato attività anti-leucemica e ha ridotto il numero di blasti nel sangue periferico e nel midollo osseo in 40 pazienti con LMA o MDS ad alto rischio . Inoltre, l’associazione di tandutinib con regime chemioterapico standard esercita effetti antiproliferativi e pro-apoptotici su blasti FLT3 / ITD-positivi nella LMA . Gli effetti a lungo termine di tandutinib rimangono da determinare.

Midostaurin

Midostaurin (CGP41251, PKC412) è un inibitore della tirosina chinasi a piccola molecola (TKI) ed è stato approvato dalla FDA degli Stati Uniti nel 2017 per il trattamento dell’AML mutata FLT3 . È stato recentemente approvato per i pazienti di nuova diagnosi con AML FLT3-mutata e mastocitosi sistemica avanzata.

L’attività clinica della midostaurina è stata studiata in più studi clinici. In uno studio di fase I, midostaurin è stato somministrato con bortezomib da solo o in associazione con mitoxantrone, etoposide e citarabina a pazienti con LMA refrattaria o recidivante . Il tasso di risposta globale (ORR) e la CR erano rispettivamente dell ‘ 82,5 e del 56,5%. Ramsingh et al. usato varie dosi di midostaurina, acido retinoico all-trans e chemioterapia CLAG per trattare LMA recidivante / refrattaria . Tra tutti i pazienti, il 22% ha raggiunto la CR e l ‘ 11% ha raggiunto la CRi. Tuttavia, Stone et al. ha riferito che l’efficacia di midostaurin è migliorata significativamente quando somministrato in combinazione con una chemioterapia standard a pazienti di nuova diagnosi con AML (Tabella 4) . Il tasso di CR dei pazienti trattati con midostaurin a 50 mg due volte al giorno è stato dell ‘ 80% (FLT3-mutante 92%, FLT3/WT 74%). Tuttavia, la OS di 1 anno e 2 anni dei pazienti con AML mutata con FLT3 era simile a quella dei pazienti con FLT3-WT. Inoltre, Stone ha recentemente riferito che midostaurin in combinazione con una chemioterapia standard ha prolungato significativamente l’OS e l’EFS dei pazienti con AML mutata FLT3. L’incidenza di eventi avversi gravi non è stata aumentata dal trattamento combinato .

Inibitori FLT3 di seconda generazione

Quizartinib

Quizartinib (AC220) è un recettore selettivo e altamente potente di seconda generazione di classe III TKI . Quizartinib è un inibitore potente e selettivo di FLT3 per AML . Il dosaggio di quizartinib con la massima efficacia è di 1 mg / kg una volta al giorno.

Sono stati studiati i dosaggi ottimali e l’efficacia di quizartinib da solo e in combinazione con chemioterapia in pazienti con LMA. Uno studio di fase I, in aperto, sequenziale di gruppo dose-escalation, è stato il primo a valutare la sicurezza e la tollerabilità di quizartinib in associazione con chemioterapia in 19 pazienti di nuova diagnosi di LMA . Su 16 pazienti che hanno raggiunto una buona risposta, 14 hanno raggiunto la CR e 2 hanno raggiunto uno stato morfologico privo di leucemia. Non ci sono stati ulteriori segni apparenti di tossicità. Gli eventi avversi di grado 3 o 4 più comuni sono stati neutropenia febbrile, neutropenia, trombocitopenia e anemia. In un altro studio di incremento della dose, quizartinib è stato usato come terapia di mantenimento in 13 pazienti con AML mutata in FLT3/ITD dopo allo-HSCT . Due pazienti trattati con quizartinib a 40 e 60 mg / die hanno interrotto il trattamento a causa di emorragia gastrica di grado 3 e anemia. Un paziente ha avuto una ricaduta. Tuttavia, non vi era alcuna dose massima tollerata (MTD) e 60 mg al giorno era la dose più alta studiata. Quizartinib ha mostrato una forte attività nella LMA recidivata o refrattaria. Cortes et al. ha riportato per la prima volta i risultati di uno studio di fase I di quizartinib nella LMA recidivata o refrattaria . Su 76 pazienti, 23 hanno mostrato risposte, con 10 che hanno raggiunto la CR e 13 che hanno raggiunto la PRs. La durata mediana della risposta è stata di 13,3 settimane e il tempo mediano di sopravvivenza è stato di 14 settimane. Gli eventi avversi più comuni correlati al trattamento sono stati nausea, vomito e intervallo QT prolungato. La dose massima tollerata (MTD) era di 200 mg/die e la tossicità dose-limitante era il prolungamento del QT di grado 3. Cortes e Levis hanno riferito che il tasso di CR ha raggiunto il 44-54% nel loro studio di fase II sulla LMA recidivata e refrattaria . È importante sottolineare che 30 o 60 mg/die di quizartinib in monoterapia sono stati riportati in 76 pazienti con LMA recidivante/refrattaria FLT3/ITD-mutata. I tassi di remissione completa composita (CRc) di entrambi i gruppi erano simili a quelli che ricevevano dosi più elevate di quizartinib. Anche l’incidenza dell’intervallo QT corretto (QTc) al di sopra di 480 ms e 500 ms è stata meno comune . Quizartinib come chemioterapia di salvataggio è stato somministrato a bambini con leucemia acuta recidivata (Tabella 5) . Le risposte sono state valutate in 17 pazienti (2 CR, 1 CRp, 1 CRi, 10 SD e 3 PD), 7 dei quali positivi a FLT3/ITD (1 CR, 1 CRp, 1 CRi e 4 SD). La fosforilazione di FLT3 in tutti i pazienti è stata completamente inibita con quizartinib a 60 mg / m2 / die.

Crenolanib

Crenolanib è un inibitore potente e selettivo di FLT3 / WT, FLT3 / ITD, FLT3-TKD, PDGFRa/β, KIT e FLT3/D835 . Crenolanib è risultato meno distruttivo della crescita delle colonie eritroidi, il che può comportare una mielosoppressione relativamente minore rispetto a quella di quizartinib. I dati correlativi di uno studio clinico in corso hanno mostrato che livelli sufficienti di crenolanib potrebbero inibire sia i mutanti FLT3/ITD che i mutanti resistenti FLT3/D835 in pazienti con LMA . In uno studio di fase II, la tollerabilità e l’efficacia di crenolanib combinato con la chemioterapia standard di induzione sono state esaminate in pazienti con LMA mutante FLT3 di nuova diagnosi . C’erano 26 pazienti di cui 19 pazienti con FLT3/ITD e 3 pazienti con mutazioni FLT3 / D835. L’ottantotto percento dei pazienti ha raggiunto la CR e il tasso complessivo di CR/CRi è stato del 96%. Durante un follow-up mediano di 6 mesi, solo 3 pazienti hanno avuto una ricaduta. Nell’anno successivo, il risultato simile è stato osservato in crenolanib combinato con induzione 7+3 e consolidamento di citarabina ad alte dosi in 29 pazienti di età < 60 anni con LMA mutata con FLT3 . È stato pianificato un confronto testa a testa con midostaurin in combinazione con 7 + 3 per valutare ulteriormente l’efficacia di crenolanib. Inoltre, crenolanib è stato utilizzato anche nella LMA recidivata o refrattaria. Iyer et al. riportato il risultato di 8 pazienti con prima LMA recidivante o refrattaria primaria che hanno ricevuto il trattamento di alte dosi di ara-C / mitoxantrone (HAM) e crenolanib . Quattro pazienti hanno raggiunto CR / CRi dopo 1 ciclo. Solo 1 paziente ha mostrato un aumento transitorio della bilirubina totale. Maro et al. usato salvage idarubicin e alte dosi di ara-C e crenolanib per il trattamento di pazienti con LMA FLT3-positiva recidivata/refrattaria . L’ORR era del 36% e la OS mediana era di 259 giorni. Non sono state osservate tossicità dose-limitanti (DLT). Tossicità GI di grado I tra cui nausea, vomito, diarrea e dolore addominale sono stati i principali eventi avversi non ematologici. Crenolanib è stato somministrato a 200 mg / m2 / die 3 volte al giorno in un altro studio di fase II a centro singolo in 10 pazienti con LMA recidivante/refrattaria che hanno progredito dopo HSCT (Tabella 6) . L’ORR era del 47%. È interessante notare che crenolanib è stato recentemente dimostrato di avere attività sinergica antileukemia con cellule T CAR mirate a FLT3 .

Gilteritinib

Gilteritinib (ASP2215) è un nuovo inibitore doppio FLT3/AXL. Gilteritinib ha ridotto significativamente la capacità di formazione di colonie delle cellule leucemiche FLT3 / ITD-positive . Gilteritinib diminuisce i livelli di fosforilazione di FLT3 e dei suoi obiettivi a valle nelle colture cellulari e nei modelli animali. Non è stata osservata tossicità evidente . Gilteritinib è stato ben tollerato in 252 pazienti con LMA recidivante/refrattaria. L ‘ORR era del 40%, mentre l’ RR era del 52% nei pazienti con FLT3 mutato a dosi ≥ 80 mg/die. Più del 5% dei pazienti ha avuto eventi avversi gravi come febbre, progressione della malattia, neutropenia, sepsi, insufficienza renale acuta, polmonite, piressia, batteriemia e insufficienza respiratoria. La diarrea di grado 3 e l’aumento delle transaminasi sono stati limitati nei pazienti somministrati a una dose superiore a 300 mg / die . In un altro studio di fase 1 in aperto, gilteritinib si è dimostrato ben tollerato anche nei pazienti giapponesi con LMA recidivante/refrattaria. L ‘ORR nei pazienti con FLT3 mutato e FLT/WT è stato rispettivamente dell’ 80% e del 36,4%. Gli eventi avversi gravi più comuni correlati al farmaco sono stati trombocitopenia e aumento della creatinfosfochinasi. La dose raccomandata di fase II era di 120 mg / die e MTD di 200 mg / die (Tabella 7) . È attualmente in corso uno studio clinico di fase III che confronta guilteritinib con un regime chemioterapico di recupero in pazienti con LMA recidivante/refrattaria con FLT3 mutato.

Altri inibitori del FLT3

Cabozantinib

Cabozantinib è un inibitore orale delle tirosin chinasi del recettore multiplo VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, Kit, MET, AXL, KIT, FLT3 e RET . Esibisce l’attività antitumorale in parecchi cancri, quali AML ed il carcinoma renale delle cellule. Attualmente cabozantinib è stato approvato per il trattamento del carcinoma renale avanzato. Cabozantinib esercita citotossicità significativa alle linee cellulari di leucemia con FLT3 / ITD. Induce l’apoptosi nella cellula leucemica regolando le proteine anti-apoptotiche e pro-apoptotiche . Uno studio di fase I di cabozantinib è stato condotto su 18 pazienti affetti da LMA . Riduzioni dei blasti periferici sono state osservate in 4 pazienti, 1 ha mostrato una riduzione dei blasti midollari e 1 ha mostrato una malattia stabile. La MTD di cabozantinib era di 40 mg al giorno. Le tossicità di grado 2 o superiore più comuni osservate sono state affaticamento, nausea, transaminite e squilibrio elettrolitico.

SEL24-B489

Sel24-B489 è un romanzo doppio pan-PIM e FLT3 / ITD inibitore. SEL24-B489 sopprime la crescita delle linee cellulari AML. A differenza degli inibitori selettivi FLT3/ITD o PIM, SEL24-B489 presenta un’attività su bersaglio significativamente più ampia nelle linee cellulari AML, nelle esplosioni AML primarie e nelle cellule mutate FLT3-TKD .

G-749

G-749 è un nuovo inibitore FLT3 contro FLT3-ITD, D835Y, ITD/F691 L e ITD / N676D. G-749 ha dimostrato di avere un’inibizione sostenuta della fosforilazione FLT3 e degli effettori a valle nelle linee FLT3 / ITD-positive e FLT3 / WT-cell. Ha mostrato una potente attività anti-leucemica verso le esplosioni del midollo osseo da pazienti con AML, compresi quelli con piccole o solo minori risposte ad agenti come AC220 o PKC412 . G-749 è stato indicato per indurre l’eliminazione completa delle cellule di leucemia e la sopravvivenza prolungata in modelli animali. G-749 sembra essere un nuovo candidato drogabile per il trattamento di pazienti con LMA recidivata e refrattaria con vari mutanti FLT3-ITD/FLT3-TKD. G-749 può essere un inibitore FLT3 di prossima generazione con la capacità di superare la resistenza ai farmaci.

AMG 925

AMG 925 è un inibitore della chinasi doppia altamente biodisponibile della chinasi 4 ciclina-dipendente (CDK4) e FLT3 e attivo contro molti mutanti FLT3 segnalati fino ad oggi . AMG 925 sopprime la proliferazione delle linee cellulari tumorali ed esercita un’attività antitumorale inibendo la fosforilazione di STAT5 e RB. Inoltre, AMG 925 è stato anche trovato per inibire D835Y che sono resistenti agli inibitori FLT3 come sorafenib e AC220 (quizartinib). In un modello animale che sopporta lo xenotrapianto di AML, AMG 925 è stato indicato per inibire la crescita del tumore da 96 a 99%. AMG 925 prendendo di mira sia FLT3 e CDK4 può migliorare le risposte cliniche dei pazienti con FLT3 / ITD-mutato AML e superare la resistenza ai farmaci .

TTT-3002

TTT-3002 è un nuovo inibitore FLT3 con l’attività più potente contro un ampio spettro di mutazioni puntiformi attivanti FLT3, comprese le mutazioni gatekeeper D835 e F691 L. Rispetto a molti altri TKI attualmente in studi clinici, TTT-3002 è solo moderatamente legato alle proteine. TTT-3002 mantiene il suo effetto sulle cellule isolate da pazienti con AML recidivante resistenti a sorafenib e AC220. Il carico tumorale in un modello di topo trapiantato resistente al TKI FLT3 è stato significativamente ridotto mediante somministrazione orale di TTT-3002 . TTT-3002 è citotossico alle esplosioni leucemiche isolate dai pazienti di AML di FLT3/ITD-espressione mentre mostra la tossicità minima alle cellule ematopoietiche normali dello stelo/progenitore dai donatori sani del midollo osseo e del sangue . Pertanto, queste attività precliniche di TTT-3002 possono suggerire che ha il potenziale per diventare una promettente nuova generazione di FLT3 TKI per FLT3-mutato AML.

FF-10101

FF-10101 è un nuovo inibitore selettivo e irreversibile del FLT3 con attività contro FLT3/ITD, MOLM-13, MOLM-14, MV4-11, D835, Y842 e F691. FF-10101 lega covalentemente al residuo della cisteina a 695 della chinasi FLT3 ed è stato indicato per avere l’alta selettività e l’attività inibitoria contro le chinasi FLT3. Sopprime significativamente la crescita di cellule 32D con cellule che esprimono L FLT3/ITD/D835Y-o FLT3/ITD/F691 e cellule AML primarie con mutazioni FLT3-ITD o FLT3-D835 sia in vitro che in vivo . Queste evidenze hanno dimostrato che FF-10101 è un nuovo inibitore promettente di FLT3 con attività contro le mutazioni multiple di FLT3 compreso le mutazioni del ciclo di attivazione identificate clinicamente come mutazioni quizartinib-resistenti.

Superare la resistenza agli inibitori FLT3

Molti studi hanno dimostrato che gli inibitori FLT3 hanno attività cliniche favorevoli per i pazienti con LMA con FLT3/ITD, ma la durata della risposta rimane breve a causa del rapido sviluppo della resistenza. La resistenza agli inibitori della FLT3 è stata attribuita all’emergere di nuove mutazioni. La mutazione secondaria del dominio della tirosina chinasi FLT3 (TKD) è stata una delle nuove mutazioni nei pazienti che hanno mostrato resistenza agli inibitori della FLT3 . L’attivazione costitutiva dei residui critici di tirosina nei mutanti FLT3 e negli effettori di segnalazione a valle era il meccanismo di resistenza comune di FLT3 TKIS .

La combinazione di inibitori FLT3 con altri agenti è la principale unità negli studi clinici per superare la resistenza agli attuali TKI FLT3. Dayal ha utilizzato con successo un inibitore collaborativo del FLT3, HSD 1169, per agire contro le linee cellulari resistenti al FLT3/ITD e al sorafenib . In un recente rapporto, l’inibitore PI3K-delta ha avuto attività antitumorale sinergica con inibitori FLT3 . Inoltre, un inibitore dell’autofagia TAK-165 può indurre la morte delle cellule tumorali attraverso l’attivazione dell’autofagia mediata da chaperone per migliorare l’efficacia delle terapie antitumorali . Integrando questi nuovi inibitori in combinazione con gli inibitori FLT3, la loro efficacia potrebbe essere ulteriormente migliorata nel prossimo futuro. Anticorpi bispecifici, inibitori del checkpoint immunitario e cellule T chimeriche del recettore dell’antigene (CAR) sono le principali modalità di nuova immunoterapia del cancro . Crenolanib ha già dimostrato di avere attività sinergica con cellule CAR T mirate a FLT3 . È intrigante considerare l’integrazione degli inibitori FLT3 nell’immunoterapia del cancro per migliorare le attività e ridurre al minimo la resistenza.