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MISES EN GARDE

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PRÉCAUTIONS

Risque D’Ischémie Myocardique Et D’Infarctus Et Autres Événements Cardiaques Indésirables

Événements Cardiaques Et Décès Avec Agonistes 5-HT1

Des événements cardiaques indésirables graves, y compris un infarctus aigu du myocarde, ont été rapportés quelques heures après l’administration d’AXERTR® (malate d’almotriptan). Des troubles du rythme cardiaque potentiellement mortels et la mort ont été rapportés quelques heures après l’administration d’autres triptans. Compte tenu de l’étendue de l’utilisation de triptans chez les patients souffrant de migraine, l’incidence de ces événements est extrêmement faible.

AXERTR® peut provoquer un vasospasme coronarien; au moins un de ces événements s’est produit chez un patient sans antécédents cardiaques et avec une absence documentée de maladie coronarienne. En raison de la proximité des événements avec l’utilisation d’AXERTR®, une relation causale ne peut être exclue. Les patients présentant des signes ou des symptômes suggérant une angine de poitrine après l’administration doivent être évalués pour la présence d’une maladie coronarienne (CAD) ou une prédisposition à la variante de l’angine de Prinzmetal avant de recevoir des doses supplémentaires de médicament, et doivent être surveillés électrocardiographiquement si l’administration est reprise et que des symptômes similaires se reproduisent.

Expérience de précommercialisation avec AXERTR® chez les adultes

Parmi les 3865 sujets/patients ayant reçu AXERTR® dans les essais cliniques de précommercialisation, un patient a été hospitalisé pour observation après qu’un électrocardiogramme (ECG) programmé s’est révélé anormal (ondes T négatives sur les dérivations gauche) 48 heures après avoir pris une dose unique de 6,25 mg d’almotriptan. La patiente, une femme de 48 ans, avait déjà pris 3 autres doses pour des crises de migraine antérieures. Les enzymes myocardiques au moment de l’ECG anormal étaient normales. On a diagnostiqué chez la patiente une ischémie myocardique et des antécédents familiaux de maladie coronarienne. Un ECG effectué 2 jours plus tard était normal, tout comme une coronarographie de suivi. Le patient s’est rétabli sans incident.

Une expérience post-commercialisation d’AXERTR® chez des adultes

Des événements cardiovasculaires graves ont été rapportés en association avec l’utilisation d’AXERTR®. La nature incontrôlée de la surveillance post-commercialisation ne permet toutefois pas de déterminer de manière définitive la proportion des cas signalés qui ont été effectivement causés par l’almotriptan ou d’évaluer de manière fiable la causalité dans des cas individuels.

Patients présentant une coronaropathie documentée

En raison du potentiel de cette classe de composés (agonistes 5-HT1) pour provoquer un vasospasme coronarien, AXERTR® ne doit pas être administré aux patients présentant une coronaropathie ischémique ou vasospastique documentée.

Patients présentant des facteurs de risque de CAD

Il est fortement recommandé de ne pas administrer AXERTR® aux patients chez lesquels la CAD non reconnue est prédite par la présence de facteurs de risque (par exemple, hypertension, hypercholestérolémie, fumeur, obésité, diabète, antécédents familiaux de CAD, femme ménopausée chirurgicale ou physiologique ou homme de plus de 40 ans), à moins qu’une évaluation cardiovasculaire ne fournisse des preuves cliniques satisfaisantes que le patient est raisonnablement exempt de maladie coronarienne et myocardique ischémique ou autres maladies cardiovasculaires sous-jacentes importantes. La sensibilité des procédures de diagnostic cardiaque pour détecter les maladies cardiovasculaires ou la prédisposition au vasospasme de l’artère coronaire est modeste, au mieux. Si, au cours de l’évaluation cardiovasculaire, les antécédents médicaux du patient, les examens électrocardiographiques ou autres révèlent des résultats indicatifs ou compatibles avec un vasospasme coronarien ou une ischémie myocardique, AXERTR® ne doit pas être administré.

Pour les patients présentant des facteurs de risque prédictifs de la CAD, dont l’évaluation cardiovasculaire est jugée satisfaisante, il est fortement recommandé que l’administration de la première dose d’AXERTR® ait lieu dans le cabinet d’un médecin ou dans un établissement médical similaire doté d’un personnel médical et équipé, sauf si le patient a déjà reçu AXERTR®. Étant donné que l’ischémie cardiaque peut survenir en l’absence de symptômes cliniques, il convient d’envisager d’obtenir à la première utilisation un ECG pendant l’intervalle immédiatement après AXERTR®, chez ces patients présentant des facteurs de risque. Il est recommandé que les patients qui sont des utilisateurs intermittents à long terme d’AXERTR® et qui ont ou acquièrent des facteurs de risque prédictifs de la CAO, comme décrit ci-dessus, subissent une évaluation cardiovasculaire à intervalles périodiques pendant qu’ils continuent à utiliser AXERTR®.

L’approche systématique décrite ci-dessus vise à réduire la probabilité que les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire non reconnue soient exposés par inadvertance à AXERTR®. La capacité des procédures de diagnostic cardiaque à détecter toutes les maladies cardiovasculaires ou la prédisposition au vasospasme des artères coronaires est au mieux modeste. Des événements cardiovasculaires associés au traitement par triptan sont survenus chez des patients sans antécédents cardiaques et avec absence documentée de maladie coronarienne.

Sensations De Douleur, D’Oppression, De Pression Dans La Poitrine Et / Ou La Gorge, Le Cou Et la Mâchoire

Comme avec les autres agonistes 5-HT1, des sensations d’oppression, de douleur, de pression et de lourdeur dans le précordium, la gorge, le cou et la mâchoire ont été rapportées après le traitement par AXERTR®. Étant donné que les agonistes 5-HT1 peuvent provoquer un vasospasme coronarien, les patients présentant des signes ou des symptômes suggérant une angine après l’administration doivent être évalués pour la présence de CAD ou une prédisposition à la variante de l’angine de Prinzmetal avant de recevoir des doses supplémentaires de médicament, et doivent être surveillés électrocardiographiquement si l’administration est reprise et que des symptômes similaires apparaissent. Les patients présentant une CAO et ceux présentant une variante de l’angine de Prinzmetal ne doivent pas recevoir d’agonistes 5-HT1.

Événements cérébrovasculaires et décès

Des hémorragies cérébrales, des hémorragies sous-arachnoïdiennes, des accidents vasculaires cérébraux et d’autres événements cérébrovasculaires ont été rapportés chez des patients traités par d’autres triptans et certains événements ont entraîné des décès. Dans un certain nombre de cas, il est apparu possible que les événements cérébrovasculaires soient primaires, le triptan ayant été administré en croyant incorrectement que les symptômes ressentis étaient une conséquence de la migraine, alors qu’ils ne l’étaient pas. Comme pour les autres traitements de la migraine aiguë, avant de traiter les maux de tête chez les patients non diagnostiqués comme migraineurs et chez les migraineurs présentant des symptômes atypiques, il faut prendre soin d’exclure d’autres affections neurologiques potentiellement graves. Il convient de noter que les patients souffrant de migraine peuvent présenter un risque accru de certains événements cérébrovasculaires (par exemple, accident vasculaire cérébral, hémorragie et accident ischémique transitoire).

D’autres Événements Liés au Vasospasme, Y compris la VascularIschémie Périphérique Et l’ischémie colique

Les Triptans, y compris AXERTR®, peuvent provoquer des réactions vasospastiques autres que le vasospasme des artères coronaires, telles qu’une ischémie vasculaire périphérique et gastro-intestinale avec douleur abdominale et diarrhée sanglante. De très rares cas de cécité transitoire et permanente et de perte de vision partielle significative ont été rapportés avec l’utilisation de triptans. Les troubles visuels peuvent également faire partie d’une crise de migraine. Les patients qui présentent des symptômes ou des signes suggérant une diminution du flux artériel après l’utilisation de tout triptan, tels que le syndrome de l’intestin ischémique ou le syndrome de Raynaud, sont candidats à une évaluation plus approfondie.

Syndrome sérotoninergique

Le développement d’un syndrome sérotoninergique potentiellement mortel peut survenir avec triptans, y compris AXERTR®, en particulier lors d’une utilisation combinée avec des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN). En cas de traitement concomitant avec AXERTR® et un ISRS (p. ex., fluoxetine, paroxetine, sertraline, fluvoxamine, citalopram, escitalopram) or SNRI (e.g., venlafaxine, duloxetine) is clinically warranted, careful observation of the patient is advised, particularly during treatment initiation and dose increases. Serotonin syndrome symptoms may include mental status changes (e.g., agitation, hallucinations, coma), autonomic instability (e.g., tachycardia, labile blood pressure, hyperthermia), neuromuscular aberrations (e.g., hyperreflexia, incoordination) and/or gastrointestinal symptoms (e.g., nausea, vomiting, diarrhea) .

Céphalée de surutilisation de médicaments

La surutilisation de médicaments contre la migraine aiguë (par exemple, ergotamine, triptans, opioïdes ou combinaison de ces médicaments pendant 10 jours ou plus par mois) peut entraîner une exacerbation des céphalées (céphalées de surutilisation de médicaments). Les maux de tête liés à la surutilisation de médicaments peuvent se présenter sous la forme de maux de tête quotidiens semblables à la migraine ou d’une augmentation marquée de la fréquence des crises de migraine. La désintoxication des patients, y compris le retrait des médicaments surutilisés, et le traitement des symptômes de sevrage (qui comprend souvent une aggravation transitoire des maux de tête) peuvent être nécessaires.

Augmentation de la pression artérielle

Comme avec les autres triptans, des élévations significatives de la pression artérielle systémique ont été rapportées en de rares occasions avec l’utilisation d’AXERTR® chez des patients avec ou sans antécédents d’hypertension; très rarement, ces augmentations de la pression artérielle ont été associées à des événements cliniques significatifs. AXERTR® est contre-indiqué chez les patients souffrant d’hypertension non contrôlée. Chez les sujets sains normotensifs et les patients souffrant d’hypertension contrôlée par des médicaments, petites, mais cliniquement insignifiantes, les augmentations systoliques moyennes (0,21 et 4.87 mm Hg, respectivement) et une pression artérielle diastolique (1,35 et 0,26 mm Hg, respectivement) par rapport au placebo ont été observées au cours des 4 premières heures après l’administration orale de 12,5 mg d’almotriptan.

Une augmentation de 18 % de la pression artérielle pulmonaire moyenne a été observée après l’administration d’un autre triptan dans une étude évaluant des sujets subissant un cathétérisme cardiaque.

Hypersensibilité aux sulfamides

Des précautions doivent être prises lors de la prescription d’AXERTR® à des patients présentant une hypersensibilité connue aux sulfamides. La structure chimique de l’almotriptan contient un groupe sulfonyle, qui est structurellement différent d’un sulfonamide. L’ensitivité croisée à l’almotriptan chez les patients allergiques aux sulfamides n’a pas été systématiquement évaluée.

Insuffisance Hépatique ou rénale

AXERTR® doit être administré avec prudence aux patients atteints de maladies susceptibles d’altérer l’absorption, le métabolisme ou l’excrétion de médicaments, tels que ceux dont la fonction hépatique ou rénale est altérée.

Liaison aux tissus contenant de la mélanine

Lorsque des rats pigmentés ont reçu une dose orale unique de 5 mg / kg d’almotriptan radiomarqué, la demi-vie d’élimination de la radioactivité de l’œil était de 22 jours. Cette découverte suggère que l’almotriptan et / ou ses métabolites peuvent se lier à la mélanine dans l’œil. Étant donné que l’almotriptan pourrait s’accumuler dans les tissus riches en mélanine au fil du temps, il est possible qu’il puisse provoquer une toxicité dans ces tissus avec une utilisation prolongée. Cependant, aucun effet rétinien indésirable lié au traitement par almotriptan n’a été noté dans une étude de toxicité de 52 semaines chez des chiens ayant reçu jusqu’à 12,5 mg / kg / jour (ce qui a entraîné une exposition au médicament parent environ 20 fois supérieure à celle des humains recevant la dose maximale recommandée chez l’homme de 25 mg / jour). Bien qu’aucune surveillance systématique de la fonction ophtalmologique n’ait été entreprise dans les essais cliniques et qu’aucune recommandation spécifique de surveillance ophtalmologique ne soit proposée, les prescripteurs doivent être conscients de la possibilité d’effets ophtalmologiques à long terme.

Opacités cornéennes

Trois chiens mâles (sur un total de 14 traités) dans une étude de toxicité de 52 semaines de l’almotriptan oral ont développé de légères opacités cornéennes qui ont été notées après 51 semaines, mais pas après 25 semaines de traitement. Les doses auxquelles cela s’est produit étaient de 2, 5 et 12,5 mg / kg / jour. L’opacité s’est inversée après une période sans médicament de 4 semaines chez le chien affecté traité avec la dose la plus élevée. L’exposition systémique (ASC plasmatique) au médicament parent à la dose de 2 mg/kg/jour était environ 2,5 fois supérieure à l’exposition chez les humains recevant la dose quotidienne maximale recommandée chez l’homme de 25 mg. Aucune dose sans effet n’a été établie.

Informations sur le conseil du patient

Conseillez au patient de lire l’étiquetage du patient approuvé par la FDA (INFORMATIONS SUR le PATIENT).

Interactions médicamenteuses

Conseiller aux patients de parler à leur médecin ou à leur pharmacien avant de prendre tout nouveau médicament, y compris les médicaments et suppléments sur ordonnance et en vente libre.

Hypersensibilité

Informer les patients de prévenir leur médecin s’ils développent une éruption cutanée, des démangeaisons ou des difficultés respiratoires après avoir pris AXERTR®.

Risque D’Ischémie Myocardique Et / Ou D’Infarctus, D’Autres Événements Cardiaques Indésirables, D’Autres Événements Liés au Vasospasme Et D’événements cérébrovasculaires

Informez les patients qu’AXERTR® (malate d’almotriptan) peut provoquer des effets secondaires cardiovasculaires graves tels qu’un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral, pouvant entraîner une hospitalisation et même la mort. Bien que des événements cardiovasculaires graves puissent survenir sans symptômes précurseurs, les patients doivent être attentifs aux signes et symptômes de douleurs thoraciques, d’essoufflement, de faiblesse ou d’élocution, et doivent demander l’avis d’un médecin lorsqu’ils observent des signes ou symptômes indicatifs. Informer le patient de l’importance de ce suivi.

Syndrome sérotoninergique

Avertissez les patients du risque de syndrome sérotoninergique associé à l’utilisation d’AXERTR® ou d’autres triptans, en particulier lors d’une utilisation combinée avec des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN).

Céphalées de surutilisation de médicaments

Informez les patients que l’utilisation de médicaments contre la migraine aiguë pendant 10 jours ou plus par mois peut entraîner une exacerbation des céphalées et encouragez les patients à enregistrer la fréquence des céphalées et la consommation de drogues (par exemple, en tenant un journal des céphalées).

Grossesse

Conseiller aux patientes d’informer leur médecin si elles tombent enceintes pendant le traitement ou si elles ont l’intention de le devenir.

Les mères allaitantes

Conseillent aux patientes d’aviser leur médecin si elles allaitent ou envisagent d’allaiter.

Capacité à utiliser des machines ou des véhicules

Informez les patients qu’AXERTR® peut provoquer des étourdissements, une somnolence, des troubles visuels et d’autres symptômes du système nerveux central pouvant interférer avec la conduite ou l’utilisation de machines. En conséquence, conseillez au patient de ne pas conduire, utiliser des machines complexes ou se livrer à d’autres activités dangereuses jusqu’à ce qu’il ait acquis une expérience suffisante avec AXERTR® pour évaluer si cela affecte négativement ses performances mentales ou visuelles.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse, Mutagénèse, Altération de la fertilité

Carcinogenèse

L’Almotriptan a été administré à des souris et à des rats pendant une période allant jusqu’à 103-104 semaines à des doses orales allant jusqu’à 250 mg/ kg/ jour et 75 mg/ kg/jour, respectivement. Ces doses ont été associées à des expositions plasmatiques (ASC) au médicament parent qui étaient environ 40 et 80 fois, respectivement chez la souris et le rat, l’ASC plasmatique chez l’homme à la dose maximale recommandée chez l’homme (DMRH) de 25 mg/jour. En raison des taux de mortalité élevés dans les deux études, qui ont atteint une signification statistique chez les souris femelles à forte dose, tous les rats femelles, toutes les souris mâles et les souris femelles à forte dose ont été interrompus entre les semaines 96 et 98. Il n’y a pas eu d’augmentation des tumeurs liées à l’administration d’almotriptan.

Mutagenèse

L’Almotriptan n’a pas été mutagène dans deux essais de mutation génique in vitro, le test d’Ames et le test tk du lymphome de souris. L’almotriptan n’a pas été clastogène dans un essai de micronoyaux de souris in vivo.

Altération de la fertilité

Lorsque des rats mâles et femelles ont reçu de l’almotriptan (25, 100 ou 400 mg / kg / jour) par voie orale avant et pendant l’accouplement et la gestation, une prolongation du cycle œstral a été observée à la dose moyenne et plus élevée, et la fertilité a été altérée à la dose la plus élevée. L’accouplement ultérieur d’animaux traités avec des animaux non traités a indiqué que la diminution de la fertilité était due à un effet sur les femelles. La dose sans effet pour la toxicité sur la reproduction chez le rat (25 mg/kg/jour) est d’environ 10 fois la DMRH en mg/m2.

Utilisation Dans des Populations spécifiques

Grossesse

Grossesse Catégorie C

Dans les études animales, l’almotriptan a produit une toxicité pour le développement (augmentation de la létalité embryonnaire et des variations du squelette fœtal, et diminution du poids corporel de la progéniture) à des doses supérieures à celles utilisées en clinique. Il n’existe pas d’études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte; par conséquent, AXERTR® (malate d’almotriptan) ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Lorsque l’almotriptan (125, 250, 500 ou 1000 mg / kg / jour) a été administré par voie orale à des rats gravides tout au long de la période d’organogenèse, une incidence accrue des variations du squelette fœtal (diminution de l’ossification) a été notée à une dose de 250 mg / kg / jour ou plus et une augmentation de la létalité embryonnaire a été observée à la dose la plus élevée. La dose sans effet pour la toxicité embryo-fœtale sur le développement chez le rat (125 mg/kg/jour) est environ 100 fois la dose maximale recommandée pour l’homme (DMRH) de 25 mg/jour sur la surface corporelle (mg/m2). Des études similaires menées chez des lapines gravides avec de l’almotriptan (doses orales de 5, 20 ou 60 mg / kg / jour) ont montré une augmentation de la létalité embryonnaire à la dose la plus élevée. La dose sans effet pour la toxicité du développement embryo-fœtal chez le lapin (20 mg/kg/jour) est d’environ 15 fois la DMRH en mg/m2. Lorsque l’almotriptan (25, 100 ou 400 mg / kg / jour) a été administré par voie orale à des rats tout au long des périodes de gestation et de lactation, la durée de la gestation a été augmentée et la taille de la portée et le poids corporel de la progéniture ont été diminués à la dose la plus élevée. La diminution du poids du chiot a persisté tout au long de la lactation. La dose sans effet dans cette étude (100 mg/kg/jour) est 40 fois la DMRH en mg/m2.

Travail et accouchement

L’effet d’AXERTR® sur le travail et l’accouchement chez l’homme est inconnu.

Mères allaitantes

On ne sait pas si l’almotriptan est excrété dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, la prudence est de mise lorsque AXERTR® est administré à une femme qui allaite. Les taux d’almotriptan dans le lait de rat étaient jusqu’à 7 fois plus élevés que dans le plasma de rat.

Utilisation pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d’AXERTR® chez les patients pédiatriques de moins de 12 ans n’ont pas été établies. La pharmacocinétique, l’efficacité et l’innocuité d’AXERTR® ont été évaluées chez des patients adolescents âgés de 12 à 17 ans.

Dans une étude clinique, AXERTR® 6,25 mg et 12.5 mg se sont avérés efficaces pour le soulagement des maux de tête migraineux chez les patients adolescents âgés de 12 à 17 ans. L’efficacité sur les symptômes associés à la migraine (nausées, photophobie et phonophobie) n’a pas été établie. Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥1 %) associés au traitement par AXERTR® étaient des étourdissements, une somnolence, des maux de tête, des paresthésies, des nausées et des vomissements. Le profil d’innocuité et de tolérance du traitement par AXERTR® chez les adolescents est similaire à celui observé chez les adultes.

L’expérience post-commercialisation avec d’autres triptans comprend un nombre limité de rapports décrivant des patients pédiatriques ayant présenté des événements indésirables cliniquement graves de nature similaire à ceux rapportés rarement chez l’adulte.

Utilisation gériatrique

Les études cliniques d’AXERTR® n’ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s’ils répondent différemment des sujets plus jeunes. La clairance de l’almotriptan était plus faible chez les volontaires âgés que chez les sujets plus jeunes, mais aucune différence n’a été observée en ce qui concerne l’innocuité et la tolérabilité entre les deux populations. En général, la sélection de la dose chez un patient âgé doit être prudente, en commençant généralement à la faible dose, reflétant la plus grande fréquence de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque et de maladie concomitante ou d’un autre traitement médicamenteux. La dose recommandée d’AXERTR® pour les patients âgés ayant une fonction rénale normale pour leur âge est la même que celle recommandée pour les adultes plus jeunes.

Insuffisance hépatique

La dose initiale recommandée d’AXERTR® chez les patients présentant une insuffisance hépatique est de 6,25 mg. La dose quotidienne maximale ne doit pas dépasser 12,5 mg sur une période de 24 heures.

Insuffisance rénale

La dose initiale recommandée d’AXERTR® chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère est de 6,25 mg. La dose quotidienne maximale ne doit pas dépasser 12,5 mg sur une période de 24 heures.