Le président élu Garfield nomme James G. Blaine, son ancien rival pour la nomination présidentielle républicaine, à son cabinet en tant que secrétaire d’État. Blaine prit ses fonctions en 1881. En tant que secrétaire, Blaine poursuivit son intérêt de longue date pour l’Amérique latine, « premièrement, pour instaurer la paix et prévenir les guerres futiles en Amérique du Nord et du Sud; deuxièmement, pour cultiver des liens commerciaux amicaux avec tous les pays américains qui conduiraient à une forte augmentation du commerce d’exportation des États-Unis. »
Il a demandé le contrôle exclusif des États-Unis sur tout canal à construire dans l’isthme d’Amérique centrale, un objectif finalement réalisé dans le traité Hay-Pauncefote de 1901 avec la Grande-Bretagne. Il a cherché à garder Hawaï comme « une partie du système américain », bien qu’Hawaï ne soit annexée qu’en 1898. Il a essayé et échoué à résoudre la guerre du Pacifique de 1879-1883 entre le Chili, le Pérou et la Bolivie. L’assassinat du président Garfield en juillet 1881 éleva Chester Arthur à la présidence, et comme Arthur appartenait à une aile différente du parti républicain, les jours de Blaine au cabinet étaient comptés. Après qu’Arthur a annulé un Congrès panaméricain prévu, Blaine a démissionné de son poste de secrétaire d’État en décembre 1881.
Lorsque Benjamin Harrison est élu président en 1888, il invite Blaine à redevenir secrétaire d’État. En 1889, un Congrès panaméricain est finalement convoqué à Washington. Blaine a ensuite milité sans relâche pour des traités d’arbitrage avec les pays d’Amérique latine et pour que le Congrès ait le pouvoir de négocier des accords commerciaux sur la base de la réciprocité. La » politique étrangère énergique » de Blaine comprenait également le règlement d’un différend avec l’Allemagne et la Grande-Bretagne au sujet des îles Samoanes, de longues négociations avec la Grande-Bretagne au sujet du droit des navires canadiens de chasser le phoque dans la mer de Béring et le règlement de graves différends avec le Chili et l’Italie au sujet du meurtre de citoyens américains. La principale réalisation de Blaine dans son deuxième mandat de secrétaire fut la promotion de relations politiques et commerciales plus étroites entre les États-Unis et les nations d’Amérique latine. Mais même ici, ces bons sentiments ont commencé à se détériorer avec la montée du jingoïsme aux États-Unis, qui a suscité des soupçons latents d’Amérique latine sur le « Colosse du Nord ». »Que ce soit à cause de la détérioration des relations avec le président Harrison, de la détérioration de la santé ou de l’ambition d’obtenir à nouveau la nomination républicaine à la présidence, Blaine démissionne en juin 1892. Jacques D. Blaine, » l’homme du Maine « , est décédé en janvier 1893 à l’âge de 63 ans.