Diurétiques de l’Anse dans la Prévention, le traitement et la stratification des risques des lésions rénales aiguës

Résumé

Contexte: Les diurétiques de l’anse (LD) sont largement utilisés en médecine d’urgence et de soins intensifs. Résumé: Les substances augmentent la clairance des électrolytes et de l’eau; ainsi, elles nous permettent de contrôler l’hypervolémie et de prévenir les patients d’un œdème pulmonaire. Les LD sont également fréquemment appliqués aux patients présentant une diminution aiguë du taux de filtration glomérulaire, à savoir une lésion rénale aiguë (IRA). Néanmoins, l’épuisement du volume peut être associé à une perfusion rénale réduite et éventuellement à une restitution plus lente ou même à une aggravation de la dysfonction rénale. Plusieurs essais sur l’efficacité préventive ou thérapeutique du LD ont été publiés depuis le début des années 1970.Notre article de synthèse vise à résumer les références les plus importantes liées à ce sujet. En outre, nous discutons de la valeur diagnostique du test de stress appelé furosémide. Les données actuellement disponibles indiquent que la LD peut agir de manière bénéfique tant que l’euvolémie est maintenue (hydratation assortie). Massages clés: Les LD ne sont pas bénéfiques pour le traitement de l’IRA si les paramètres liés aux reins sont pris en compte. Dans certaines situations, la prévention de l’IRA avec LD peut être associée à des résultats favorables tant que l’euvolémie est maintenue. La LD peut aider à identifier les sujets atteints d’IRA présentant un risque plus élevé de progression de l’IRA, mais les conséquences cliniques exactes doivent être déterminées.

© 2019 Le(s) Auteur(s) Publié(s) par S. Karger AG, Bâle

Introduction

Les lésions rénales aiguës (ICA) affectent un nombre croissant de patients dans le monde. En Europe continentale, il a été estimé qu’environ 15% de tous les sujets traités dans les hôpitaux développent un déclin aigu de la fonction rénale au cours de leur maladie. Des taux d’incidence particulièrement élevés sont observés en soins intensifs et le pronostic reste médiocre. AKI a été identifié comme un facteur de risque indépendant de mortalité chez les patients subissant un traitement de soins intensifs. Le traitement AKI vise à éviter d’autres dommages aux organes, mais des mesures spécifiques manquent dans la plupart des situations.

Les diurétiques de l’anse (LD) – par exemple, le furosémide – sont utilisés de manière intensive en médecine d’urgence et de soins intensifs, car ils offrent la possibilité d’éliminer de grandes quantités d’électrolytes et d’eau tant que les reins sont capables de filtrer. Ainsi, l’hyperhydratation peut être contrôlée. Cependant, une filtration glomérulaire réduite caractérise l’AKI de diverses étiologies. Bien que les LD soient fréquemment utilisés si la rétention d’eau résulte d’une altération de la fonction rénale, il reste discutable de savoir si le pronostic rénal en soi peut être amélioré par les médicaments ou non. En théorie, LD augmente le flux tubulaire de filtrat et réduit ainsi l’obstruction tubulaire. De plus, en inhibant la recapture des électrolytes tubulaires, ils diminuent la consommation nette d’oxygène médullaire. Enfin, il a été rapporté que les médicaments modulent même la survie des cellules tubulaires de manière bénéfique. D’autre part, l’administration de LD entraîne une déplétion volumique et éventuellement une hypoperfusion rénale. La fonction rénale peut encore diminuer.

Dans le passé, plusieurs essais ont étudié l’utilisation de la LD pour la prévention et le traitement de l’IRA. Notre article de revue est destiné à discuter des enquêtes les plus importantes liées à ce sujet. Il est divisé en quatre sections. La première section traite des aspects pharmacodynamiques, les deuxième et troisième sections résument les données systématiques sur la LD dans la prévention et le traitement de l’IRA, et la dernière section est consacrée au test de stress appelé furosémide (FST). Avant de continuer, il convient de mentionner que les études sur la prévention de l’AKI ou la thérapie AKI utilisant la LD ne peuvent être comparées que de manière limitée. Notre compréhension de la physiopathologie et des résultats de l’IRA a considérablement changé au fil du temps; il en va de même pour la définition exacte du syndrome. Par exemple, depuis 2004, au moins quatre définitions de l’AKI ont été proposées : les critères du FUSIL et de l’AKIN, les critères de Waikar et de Bonventre et la définition de KDIGO publiée en 2012. Concepts antérieurs – par exemple, tels que publiés par Hou et al. en 1983 – utilisé deux paramètres: la valeur de créatinine de base et son augmentation relative au fil du temps. D’autres définitions ont également été élaborées. Ainsi, les enquêtes particulièrement anciennes, publiées avant le milieu des années 2000, devraient toujours être évaluées de manière critique.

Pharmacodynamique des LD

Les LD sont des médicaments à haut degré de liaison aux protéines plasmatiques, le partenaire de liaison le plus important étant l’albumine. Ainsi, les situations avec une disponibilité moindre d’albumine peuvent diminuer l’efficacité du traitement par LD. Après avoir été sécrétée dans le tubule alambiqué proximal, LD diminue l’activité du cotransporteur sodium-potassium-chlorure situé à l’intérieur des membranes apicales des cellules épithéliales tubulaires dans l’épaisse boucle ascendante de Henle. Si la filtration glomérulaire s’arrête, les LD sont complètement inefficaces, ce qui explique pourquoi les patients anuriques ne bénéficient pas du tout des substances. LD agit à partir du site luminal de manière réversible. La fonction de cotransporteur dépend de manière critique de la disponibilité d’un substrat source d’énergie, à savoir l’adénosine triphosphate. Ainsi, la consommation nette d’oxygène du rein diminue. Une réabsorption ionique réduite entraîne une augmentation du débit de filtrat tubulaire, suivie d’une clairance volumique accrue. En théorie, les deux effets, une utilisation réduite de l’adénosine triphosphate et une augmentation du débit tubulaire, sont bénéfiques dans des situations où la fonction ou même la structure du rein est compromise. Un autre effet de ces médicaments (par exemple, le furosémide) – potentiellement avantageux dans l’évolution de l’œdème pulmonaire – est la veinodilatation, suivie d’une réduction du flux sanguin vers le cœur.

En plus de leurs effets substantiels sur l’électrolyte rénal et la clairance de l’eau, il a été démontré que les LD modulent la survie cellulaire et influencent l’équilibre angiogénique. Dans une étude expérimentale, Aravindan et al. effets antiapoptotiques suggérés de la LD dans un modèle de lésion ischémique-reperfusion chez le rat. Auparavant, le même groupe avait montré une atténuation de la suppression des gènes liés à l’angiogenèse induite par une lésion d’ischémie-reperfusion par LD. Enfin, une étude réalisée sur des reins de rat isolés a mis en évidence des effets protecteurs de la LD sur le segment S3 (une certaine section tubulaire).

La justification de l’administration de LD dans une AKI évolutive ou établie est d’augmenter le débit tubulaire de filtrat et de réduire la consommation nette d’éléments nutritifs et donc d’oxygène. D’autre part, la déplétion volumique induite par la LD peut potentiellement induire ou aggraver une hypoperfusion rénale et perpétuer une ICA.

Prévention de l’AKI

Dans une méta-analyse publiée en 2010, Ho et Power ont passé en revue plusieurs essais qui ont étudié le rôle préventif ou thérapeutique de la LD dans l’AKI. Bien que les auteurs aient conclu que les médicaments n’améliorent probablement pas directement la fonction rénale (ou la mortalité), certains essais doivent être brièvement décrits. En général, nous nous sommes intéressés à des études qui comparaient le traitement par LD sans aucune intervention diurétique.

Solomon et al. sujets atteints d’insuffisance rénale chronique (IRC) évalués (concentration sérique moyenne ± SD de créatinine 186 ± 53 µmol / L) subissant une angiographie cardiaque. Les patients ont reçu une solution saline seule ou une solution saline associée à la LD ou au mannitol. La diminution la plus importante de la fonction rénale a été observée lorsque une solution saline et une LD ont été administrées en association. Dans un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, Hager et al. on a comparé la perfusion continue de furosémide sans administration de LD chez les patients postopératoires et n’a décelé aucune différence dans la réduction du taux de filtration glomérulaire entre les deux groupes. Cependant, l’hypokaliémie est survenue plus fréquemment dans le groupe de traitement.

En 2000, Lassnigg et al. résultats rapportés de sujets de chirurgie cardiaque élective recevant du chlorure de sodium isotonique ou de la dopamine (2 µg / kg / min) ou du furosémide (0,5 µg / kg / min). Les taux de créatinine postopératoires ont montré l’augmentation la plus élevée dans le groupe LD. Enfin, Mahesh et coll. a étudié les patients postopératoires présentant un risque d’ICA plus élevé (créatinine préopératoire < 130 µmol / L) qui ont reçu du furosémide (4 mg / kg) ou une solution saline (2 mL / h) jusqu’à l’heure 12 après la chirurgie. Même si la production d’urine était significativement plus élevée dans le groupe traité, l’incidence de la dysfonction rénale ne différait pas de manière significative. Selon ces études, l’administration de LD n’était en aucun cas associée à une réduction du risque d’ICA, c’est le moins que l’on puisse dire.

Quelques études plus récentes, qui ont également été mentionnées dans un article récent de Bove à al. , sera également abordé. Dussol et coll. évaluation de l’incidence de la néphropathie induite par le contraste (CIN) chez les sujets IRC (créatinine sérique moyenne 201 ± 81 µmol / L) subissant des soins préventifs avec une solution saline orale ou intraveineuse (± théophylline ou furosémide). La CIN s’est produite à des taux comparables dans les groupes respectifs, indiquant que les LD n’étaient pas en mesure d’améliorer le pronostic rénal après l’administration d’un produit de contraste. Un autre essai lié au CIN a comparé l’hydratation i.v. seule avec l’hydratation plus LD (injection à dose unique de 20 mg). Le traitement a été initié après angiographie coronarienne / angioplastie. Le groupe LD a montré une augmentation post-chirurgicale plus faible de la créatinine sérique, indiquant les effets protecteurs d’un traitement supplémentaire de la LD. L’essai MYTHOS a confirmé les effets bénéfiques de la LD chez les sujets recevant un produit de contraste. Les patients atteints d’IRC ont été perfusés avec une solution saline seule ou ont été traités avec une solution saline et du furosémide (0,5 mg / kg de furosémide en bolus avec une hydratation adaptée; groupe FMH); 4,6% dans le groupe FMH, contre 18% dans le groupe témoin, ont développé une CIN (p = 0,005). Enfin, l’objectif de l’essai AKIGUARD (Dispositif de protection des lésions rénales aiguës) était de comparer les taux d’incidence des CIN chez les sujets IRC traités avec du bicarbonate de sodium / solution saline isotonique / N-acétylcystéine / vitamine C (BS-NAC) en comparaison avec un bolus salin isotonique de 250 mL, suivi d’un bolus i.v. de furosémide de 0,5 mg / kg (groupe d’hydratation apparié). L’incidence du CIN était de 7 % (MHG) contre 25% (groupe BS-NAC) (p = 0,01).

En particulier, les deux dernières études indiquent un concept prometteur en CIN: l’hydratation adaptée. Récemment, Putzu et al. publié une méta-analyse dans laquelle quatre études ont été incluses. Deux d’entre eux ont été discutés ci-dessus. Les auteurs ont conclu que l’administration combinée de liquide et de LD pourrait potentiellement servir de stratégie pour la prévention des CIN à l’avenir. Dans un commentaire sur l’article de Putzu publié en 2017, Bartorelli et Marenzi ont souligné le fait que le volume doit être appliqué de manière très équilibrée ou assortie si LD doit agir de manière protectrice. Ceci peut être réalisé à l’aide de dispositifs tels que le système RenalGuard®, une machine automatisée d’injection de liquide qui évalue en permanence le débit urinaire et adapte le volume à perfuser en conséquence afin de maintenir l’euvolémie. Trois autres études ont confirmé l’efficacité du système RenalGuard®, et un essai contrôlé randomisé a été lancé.

Cette section peut être clôturée par la conclusion suivante. En termes de prévention de l’IRA, le LD peut agir de manière protectrice dans certaines situations (administration de produit de contraste) tant que les médicaments ne diminuent pas significativement le volume intravasculaire et donc la perfusion rénale. Une hydratation adaptée est très probablement associée à une augmentation du débit tubulaire de filtrat sans déplétion volumique du corps entier et sans malperfusion rénale. Cependant, des essais randomisés supplémentaires sont nécessaires avant que le concept de « diurèse tout en maintenant l’euvolémie » (hydratation assortie) puisse être recommandé en général.

Thérapie AKI

Cette section commence par la discussion de plusieurs études qui ont été partiellement mentionnées par Ho et Power en 2010. Un essai très précoce (à partir de 1973) a été réalisé sur 105 patients souffrant d’une ICA établie. Bien que quelque peu irritants par rapport aux doses habituelles appliquées aujourd’hui, les sujets ont reçu des injections quotidiennes de 2 g de furosémide. Ce traitement a amélioré la diurèse et ainsi raccourci la durée de l’oligurie. De plus, le nombre moyen de dialyses était plus faible dans le groupe de traitement. Les auteurs ont conclu que des doses élevées du médicament peuvent potentiellement agir de manière bénéfique. L’année suivante, Ganeval et ses collègues ont commenté l’étude et discuté de plusieurs limites, surtout le manque d’informations détaillées sur les groupes de contrôle et de traitement.

En 1976, Kleinknecht et al. rapport sur l’utilisation du furosémide chez 33 sujets présentant une ICA oligurique établie. Le médicament a été administré toutes les 4 h et la posologie variait de 1,5 à 6,0 mg / kg. Les auteurs n’ont trouvé aucune différence dans les paramètres de résultat rénal par rapport à un groupe témoin de taille égale. Dans une étude prospective contrôlée par placebo, Shilliday et al. évalué le protocole suivant chez 92 patients atteints d’ICA: dopamine + mannitol + furosémide ou torasémide ou placebo. Les diurétiques ont été appliqués à 3 mg/ kg. Bien que les sujets traités par LD aient montré un débit urinaire plus élevé et que les patients non-oliguriques aient eu un risque de mortalité plus faible, les résultats globaux ne différaient pas entre les sujets traités par LD et les sujets naïfs de LD. La mortalité la plus faible chez les sujets non oligo-acides résultait probablement de la morbidité globale plus faible dans ce groupe particulier. Un essai prospectif contrôlé par placebo publié en 2009 a comparé le furosémide (0,5 mg / kg / h) avec une perfusion continue de sérum physiologique chez des patients après l’achèvement de l’hémofiltration veineuse continue à l’USI. Les sujets du groupe de traitement ont montré des volumes d’urine plus élevés et une excrétion urinaire de sodium plus élevée, mais ils ne différaient pas en termes de paramètres de résultat rénal. Dernièrement, Bove et al. a examiné en profondeur les données sur l’administration préventive et thérapeutique de la DL, mais l’accent a été mis sur l’administration intermittente par rapport à l’administration continue de médicaments (tableau 1).

Pris ensemble, les données jusqu’à présent disponibles à partir d’essais contrôlés ne soutiennent pas l’idée de la LD en tant que thérapie AKI fiable.

Test de résistance au furosémide

Le FST a été conçu pour estimer le risque de progression de l’ICA. Comme l’ont souligné Chawla et coll. , la question « Quand la thérapie de remplacement rénal (RRT) doit-elle être initiée? »a été identifié comme l’une des questions les plus importantes liées à l’AKI en médecine clinique quotidienne. Dans un article publié en 2013, les auteurs ont fait état de deux cohortes, la première (n = 23) analysée de manière rétrospective et la seconde (n = 54) analysée de manière prospective. Tous les participants étaient gravement malades et souffraient d’une IRA précoce. Les sujets ont reçu du furosémide une fois (1 ou 1,5 mg / kg), et le critère d’évaluation principal était le développement d’une ICA du stade AKIN 3. Le seuil de prédiction du stade AKIN 3 était un débit urinaire < 100 mL/h au cours des 2 heures suivantes après l’administration de LD.

Dans un article de revue publié en 2016, il a été souligné que les sujets subissant le FST doivent être euvolémiques afin de garantir sa sécurité et sa validité. Chaque perte nette de volume doit être remplacée. Dans une analyse rétrospective publiée plus récemment, Matsuura et al. analyse de la valeur pronostique combinée d’un bolus de furosémide (à doses variables) et d’une lipocaline associée à la gélatinase des neutrophiles plasmatiques (NGAL). Seuls les sujets présentant une réactivité au furosémide et sans perfusion continue de LD ont été inclus. Les patients atteints d’AKI de stade AKIN 3 ont également été exclus. Seulement 1 sujet avec un taux plasmatique de NGAL < 142 ng/mL a progressé au stade AKIN 3. Chez les individus présentant des taux plasmatiques de NGAL > 142 ng/mL, la réactivité du furosémide a été associée à une ASC de 0,84 pour la progression de l’ICA. Il a été conclu que la valeur diagnostique du TSF pouvait être améliorée par une stratification simultanée de biomarqueurs.

Récemment, Lumlertgul et al. une comparaison prospective précoce (heures 0-6) avec l’initiation tardive de la TRR chez les patients sensibles à la TVF n’a pas montré de différences dans la mortalité à 28 jours, l’équilibre hydrique au jour 7 et la dépendance persistante à la TRR au jour 28. Dans une étude très récente, Udomkarnjananun et al. évalué la valeur diagnostique de la TVF chez les greffés rénaux. Le test a permis d’identifier des sujets présentant un risque accru de retard de la fonction du greffon (sensibilité de 87,5%, spécificité de 82,9% et précision de 82,5%) (tableau 1).

Pris ensemble, le TSF s’est avéré être un outil utile pour l’identification des sujets atteints d’IRA présentant un risque plus élevé de progression de la maladie. Il faut évaluer les conséquences thérapeutiques qui peuvent en résulter, en particulier pour les patients gravement malades en USI. La figure 1 résume l’approche des patients devant subir le TSF, y compris les recommandations posologiques. Il souligne le fait que la posologie dépend du fait qu’un patient ait ou non déjà été traité par LD.

Conclusions et recommandations

En ce qui concerne les données actuellement disponibles issues des essais cliniques, trois conclusions peuvent être tirées:

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Les auteurs ne déclarent aucun conflit d’intérêts.

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