Entrée OMIM – #144250 – HYPERLIPIDÉMIE, FAMILIALE COMBINÉE, 3; FCHL3

TEXTE

Un signe numérique (#) est utilisé avec cette entrée car la sensibilité à l’hyperlipidémie familiale combinée-3 (FCHL3) peut être conférée par une mutation du gène LPL (609708) sur le chromosome 8p21.

L’hyperlipidémie combinée familiale (LCHF) est caractérisée par des fluctuations des concentrations de lipides sériques et peut se présenter sous forme d’hyperlipidémie mixte, d’hypercholestérolémie isolée, d’hypertriglycéridémie ou de profil lipidique sérique normal en association avec des taux anormalement élevés d’apolipoprotéine B (APOB; 107730). Les patients atteints de LCHF présentent un risque accru de maladie cardiovasculaire et de mortalité et présentent une fréquence élevée de comorbidité avec d’autres conditions métaboliques telles que le diabète de type 2, la stéatose hépatique non alcoolique, la stéatohépatite et le syndrome métabolique (résumé par Bello-Chavolla et al., 2018).

Goldstein et coll. (1973) ont donné la désignation « hyperlipidémie combinée familiale » à la forme génétique la plus courante d’hyperlipidémie identifiée dans une étude sur des survivants d’infarctus du myocarde. Les personnes atteintes présentaient de manière caractéristique une élévation du cholestérol et des triglycérides dans le sang. Il a été démontré que le trouble combiné était distinct de l’hypercholestérolémie familiale (143890) et de l’hypertriglycéridémie familiale (145750) pour les raisons suivantes: (1) les distributions lipidiques chez les parents étaient uniques; (2) contrairement à l’hypercholestérolémie familiale, les enfants des personnes atteintes n’exprimaient pas d’hypercholestérolémie; et (3) les accouplements informatifs suggéraient que l’expression variable d’un seul gène plutôt que la ségrégation pour 2 gènes distincts était responsable. Ce trouble entraîne des taux élevés de VLDL, de LDL ou des deux dans le plasma. De temps en temps, le schéma peut changer chez une personne donnée. Contrairement à l’hypercholestérolémie familiale, l’hyperlipidémie n’apparaît que chez 10 à 20% des patients de l’enfance, généralement sous forme d’hypertriglycéridémie. Les xanthomes sont rares. L’augmentation de la production de VLDL peut être une caractéristique métabolique sous-jacente commune dans ce trouble, qui peut être hétérogène. Le trouble peut être 5 fois plus fréquent que l’hypercholestérolémie familiale, survenant chez 1% de la population américaine.

Hétérogénéité génétique de la susceptibilité à l’Hyperlipidémie combinée familiale

Voir également FCHL1 (602491), associée à une variation du gène USF1 (191523) sur le chromosome 1q23, et FCHL2 (604499), cartographié sur le chromosome 11.

La LCHF est un trouble lipidique primaire oligogène, qui peut survenir en raison de l’interaction de plusieurs variantes et mutations contributives avec des déclencheurs environnementaux (résumé par Bello-Chavolla et al., 2018).

La LCHF a été décrite à l’origine comme un trouble caractérisé par des taux élevés de cholestérol plasmatique ou de triglycérides (TG) ou les deux chez les membres de la même famille (Goldstein et al., 1973). En utilisant l’élévation du VLDL, du LDL ou des deux comme phénotype dans des études familiales, Goldstein et al. (1973) et Brunzell et coll. (1983) ont conclu que l’hyperlipidémie familiale combinée est un trait autosomique dominant avec une pénétrance élevée. Les homozygotes peuvent présenter une hypertriglycéridémie sévère (Chait et Brunzell, 1983). Brunzell et coll. (1976) ont estimé que 10 % des maladies coronariennes prématurées sont causées par la LCHF. Par la suite, des études (p. ex., Brunzell et coll., 1983) ont indiqué que les taux d’apolipoprotéine B (APOB; 107730) étaient également élevés chez ces individus. Bien qu’un mode d’héritage dominant ait été proposé à l’origine, des études ultérieures ont remis en question ce mode d’héritage simple. La base génétique de la FCHL est apparemment complexe, avec plus d’un facteur génétique pouvant conduire à ce phénotype.

Rauh et al. (1990) ont étudié les RFLP du gène de l’apolipoprotéine B (APOB; 107730) chez 33 personnes non apparentées atteintes d’hyperlipidémie combinée familiale et dans leurs familles. Aucune différence significative dans la fréquence des allèles n’a été trouvée entre les individus non apparentés et 107 témoins normolipidémiques. Dans les 33 familles, 3 haplotypes de RFLP n’ont montré aucune coségrégation avec le phénotype de l’hyperlipidémie combinée familiale. Ces données ont été interprétées comme incompatibles avec l’hypothèse selon laquelle l’hyperlipidémie combinée est causée par des mutations du gène APOB agissant de manière mendélienne simple.

Hayden et coll. (1987) ont trouvé une association entre une RFLP XmnI et une hyperlipidémie familiale combinée. Le RFLP était situé à environ 2,5 kb en amont du gène APOA1 (107680). Wojciechowski et coll. (1991) ont montré que l’association entre la FCHL et la RFLP XmnI était le résultat d’un déséquilibre de liaison entre la maladie et un allèle de 6,6 kb de la RFLP. Une analyse ultérieure dans 7 familles de FCHL, déterminée par un proband portant l’allèle XmnI de 6,6 kb, a démontré une liaison au cluster AI-CIII-AIV sur 11q23-q24 (voir 107680); score lod maximal = 6,86 sans recombinants. La question restait de savoir où réside le défaut de ce trouble dans le groupe de gènes. Wojciechowski et coll. (1991) ont estimé peu probable que la mutation se trouve dans le gène APOA1, car le principal effet rapporté des mutations dans ce gène avait été l’abaissement des taux de HDL.

Ito et coll. (1990) ont constaté que des souris transgéniques avec le gène APOC3 humain (107720) développaient une hypertriglycéridémie, et Tas (1989) a trouvé une forte association entre une substitution nucléotidique unique dans la région non traduite à 3 points du gène APOC3 avec une hypertriglycéridémie chez les Arabes. Xu et coll. (1994) ont rapporté des preuves contre le lien de la LCHF avec la région du gène AI-CIII-AIV.

Wijsman et al. (1998) ont effectué des études de couplage chez 3 grands pedigrees, préalablement déterminées pour l’étude de l’hypertriglycéridémie sévère (Chait et Brunzell, 1983), en utilisant les mêmes définitions et paramètres que ceux utilisés dans le rapport de Wojciechowski et al. (1991). Wijsman et coll. (1998) ont obtenu des preuves solides contre la liaison de la LCHF à la région de l’apolipoprotéine AI-CIII-AIV sur le chromosome 11, avec un score lod combiné de -7,87 à 0% de recombinaison. D’autres méthodes d’analyse excluaient également le couplage.

Les petites particules denses de LDL sont systématiquement associées à une hypertriglycéridémie, à une coronaropathie prématurée (CAD; voir 608320) et à une hyperlipidémie familiale combinée. Dans les familles « enrichies » pour la CAO, Nishina et al. (1992) et Rotter et coll. (1996) ont obtenu des preuves de la liaison de la présence de petites particules LDL denses avec 4 loci de gènes candidats distincts : le gène LDLR sur 19p (606945), le groupe de gènes apoAI-CIII-AIV sur 11q, la région CETP(118470)/LCAT (606967) de 16q et le locus SOD2 sur 6q (147460). Allayee et coll. (1998) ont fait état d’une étude visant à vérifier si ces mêmes locus contribuent soit à la taille des particules de LDL, soit à des phénotypes apparentés dans les familles de FCHL. Ils ont constaté que les locus SOD2, CETP/ LCAT et AI-CII-AIV présentent des preuves de liaison, alors que le locus LDLR n’a pas montré de preuves significatives de liaison. De plus, la présence de petites particules de LDL denses était 10 fois plus importante chez les probands de FCHL que chez les conjoints, renforçant l’association fréquemment observée entre la FCHL et le phénotype des lipoprotéines athérogènes (ALP; 108725).

Une prédominance de petites particules de LDL denses et de niveaux élevés d’apolipoprotéine B est couramment observée chez les membres des familles de FCHL. Bredie et coll. (1996) ont démontré un effet génétique majeur sur la taille des particules de LDL, et Bredie et al. (1997) ont démontré l’hérédité mendélienne codominante impliquée dans la détermination des niveaux d’apoB dans un échantillon de 40 familles néerlandaises bien définies de LCHF. Pour établir si un gène commun régule les deux traits, Juo et al. (1998) ont effectué une analyse génétique bivariée pour tester l’hypothèse d’un mécanisme génétique commun. Ils ont constaté que 66% de la corrélation phénotypique totale était due à des composants génétiques partagés. Une analyse plus poussée de la ségrégation bivariée a suggéré que les 2 caractères partagent un gène majeur commun et des composants polygéniques individuels. Ce gène majeur commun explique 37% de la variance de la taille des particules LDL ajustée et 23% de la variance des niveaux d’apoB ajustés. Ils ont suggéré qu’un gène majeur qui a des effets pléiotropes sur la taille des particules de LDL et les niveaux d’apoB pourrait être le gène sous-jacent à la FCHL dans les familles qu’ils ont étudiées.

En utilisant un sous-ensemble de 35 familles néerlandaises déterminées pour FCHL, Aouizerat et al. (1999) ont examiné le génome, avec un panel de 399 marqueurs génétiques, pour les régions chromosomiques liées à la LCHF. Les résultats ont été analysés par des méthodes de couplage paramétrique dans un plan d’étude en 2 étapes. Des preuves suggestives de lien avec la LCHF (scores lod de 1,3 à 2,6) ont été trouvées à 2p, 11p, 16q et 19q. Les marqueurs dans chacune de ces régions ont ensuite été examinés dans l’échantillon original et dans d’autres familles néerlandaises avec la LCHF. Le locus sur le chromosome 2 n’a pas montré de preuve de liaison, et les locus sur 16q et 19q n’ont donné que des preuves équivoques ou suggestives de liaison. Cependant, 1 locus, près du marqueur D11S1324 sur 11p (HYPLIP2), a continué de montrer des preuves de lien avec la LCHF au cours de la deuxième étape de l’étude.

Évaluer le contexte génétique de la maladie coronarienne en étudiant la dyslipidémie la plus fréquente qui y prédispose, l’hyperlipidémie combinée familiale, Pajukanta et al. (2003) ont combiné des données provenant de criblages à l’échelle du génome effectués dans différentes populations étudiées, les Finlandais et les Néerlandais. Pour effectuer une analyse combinée des données, ils ont unifié les critères de diagnostic de la LCHF et de ses caractéristiques constitutives. L’analyse des données regroupées a identifié 3 régions chromosomiques, sur 2p25.1, 9p23 et 16q24.1, dépassant le niveau de signification statistique d’un score lod supérieur à 2,0. La région 2p25.1 a été détectée pour le trait FCHL, et les régions 9p23 et 16q24.1 ont été détectées pour le trait lipoprotéine-cholestérol de faible densité (HDL-C) (voir 604091). L’analyse de la région 16q24.1 a abouti à un score lod statistiquement significatif de 3.6 lorsque les données des familles finlandaises à faible HDL-C ont été incluses dans l’analyse. Pajukanta et coll. (2003) ont étudié le gène FOXC2 (602402) du facteur de transcription de l’hélice ailée et de la tête fourchue en tant que gène candidat positionnel et fonctionnel.

Les individus hétérozygotes pour déficit en lipoprotéine lipase (238600) montrent également un phénotype FCHL. En effet, un défaut du gène LPL peut survenir dans jusqu’à un cinquième des familles de FCHL (Babirak et al., 1989). L’un des 20 patients atteints de LCHF étudiés par Yang et al. (1995) s’est avéré être un composé hétérozygote pour des mutations dans la région promotrice du gène de la lipoprotéine lipase (LPL; 609708.0032 et 609708.0038), et la plupart des parents hétérozygotes de patients homozygotes pour le trouble récessif déficit en LPL (238600) ont un phénotype lipidique ressemblant à celui de la FCHL légère. Cependant, ce trouble récessif, avec une fréquence porteuse estimée à 0,2%, est trop rare pour expliquer pleinement la prévalence estimée de la LCHF de 0,5 à 2%.

Associations En attente de confirmation

Geurts et al. (2000) ont effectué une analyse génomique dans 18 familles néerlandaises de LCHF et ont identifié plusieurs loci avec des preuves de liaison. Une analyse de régression linéaire utilisant 79 paires sib indépendantes a montré une liaison avec une fonction discriminante quantitative FCHL et le polymorphisme intron 4 (CA) n du récepteur du facteur de nécrose tumorale 1B (TNFRSF1B; 191191) (P = 0,032); une étude cas-témoins a également démontré une association (P = 0,029). L’analyse de mutation de l’exon 6 chez 73 membres de la famille de FCHL a permis de définir 2 allèles TNFRSF1B, dont 1 codant pour la méthionine (196M) et l’arginine (196R). Un déséquilibre de liaison complet entre CA267, CA271 et CA273 et ce polymorphisme a été détecté. Chez 85 sujets hyperlipidémiques de la LCHF, une association a été démontrée entre les concentrations plasmatiques solubles de TNFRSF1B et l’haplotype CA271-196M. Les auteurs ont conclu que le TNFRSF1B est associé à une sensibilité à la LCHF.

Allayee et coll. (2003) ont étudié 18 familles élargies d’origine caucasienne néerlandaise présentant une hyperlipidémie familiale combinée et ont constaté que, malgré des niveaux inférieurs de HDL-C, les sujets de la LCHF présentaient des niveaux d’apoA-II plus élevés que les parents non affectés (p inférieur à 0.00016). Les taux de triglycérides et de HDL-C étaient des prédicteurs significatifs des taux d’apoA-II, démontrant que la variation de l’apoA-II est associée à plusieurs traits liés à la FCHL. Après ajustement pour des covariables multiples, il y avait des preuves de l’héritabilité des niveaux d’apoA-II (h au carré = 0,15; p inférieur à 0,02) dans cet échantillon. Une analyse du génome pour les niveaux d’apoA-II a permis d’identifier des preuves significatives (lod = 3,1) de liaison à un locus sur le chromosome 1q41, coïncidant avec une liaison suggestive pour les triglycérides (lod = 1,4), suggérant que ce locus pourrait avoir des effets pléiotropes sur les traits d’apoA-II et de FCHL. Allayee et coll. (2003) ont conclu que l’apoA-II est biochimiquement et génétiquement associé à la LCHF et peut servir de marqueur utile pour comprendre le mécanisme par lequel la LCHF se développe.

Brahm et Hegele (2016) ont tabulé des gènes sélectionnés signalés comme étant liés et/ ou associés à une hyperlipidémie combinée, ainsi que la fonction de leurs protéines. Les auteurs ont conclu que la base génétique de la LCHF comprend une combinaison de variantes occasionnelles rares à effet important et une charge élevée de polymorphismes communs qui perturbent globalement une composante individuelle du phénotype combiné. L’expression du phénotype combiné est observée lorsque la prédisposition génétique aux deux composants phénotypiques est forte et que des facteurs secondaires sont présents. fonction de.

Études d’exclusion

Chez 10 patients néerlandais bien définis atteints de LCHF, van der Vleuten et al. (2004) n’ont trouvé aucun variant de séquence dans la région codante, UTR à 5 nombres premiers ou introns du gène TXNIP (606599).

Les individus atteints de LCHF ont de grandes quantités de VLDL et de LDL et développent une maladie coronarienne prématurée. Masucci-Magoulas et coll. (1997) ont créé un modèle de souris présentant certaines des caractéristiques de la FCHL en croisant des souris porteuses du transgène de l’apolipoprotéine C-III humaine (APOC3; 107720) avec des souris déficientes en récepteur LDL (LDLR; 606945). Une interaction synergique entre l’apolipoprotéine C-III et les défauts LDLR a entraîné de grandes quantités de VLDL et de LDL et a favorisé le développement de l’athérosclérose. Les auteurs ont fait remarquer que ce modèle de souris pourrait fournir des indices sur l’origine de la LCHF humaine.